心臓生理 Ⅰ Ⅱ 平成 25 年 5 月 15 日 8:40~10:10, 10:30~12:00 分子細胞情報学分野平野勝也 642 5550;khirano@molcar.med.kyushu u.ac.jp 講義資料の PDF 版は 教室 HP (http://www.molcar.med.kyushu u.ac.jp) からダウンロードできます Ⅰ. 循環系の基礎 Ⅱ. 心臓の電気的活動 Ⅲ. 興奮収縮連関 Ⅳ. 心臓の機械的活動 Ⅰ. 循環系の基礎 (1) 基本情報 循環器系 (Circulatory system)= 心臓血管系 (Cardiovascular system) は閉鎖回路 体循環 (Systemic circulation) と肺循環 (Pulmonary circulation) 左心系と右心系血液量 (Blood volume):4~5 L( 体重の約 8%) 血漿成分 55% 有形成分 45% 心拍出量 (cardiac output):1 分間に心臓が拍出する血液量 (~5 L/min) 1 回拍出量 (stroke volume):1 回の心拍で心臓が拍出する血液量 (~70 ml)
(2) 心臓の解剖 1. 心房 (atrium) と心室 (ventricle): 右心房 (RA) 右心室(RV) 左心房(LA) 左心室(LV) 2. 弁 : 房室弁 (atrioventricular valves) 三尖弁 (tricaspid valve) 僧帽弁 (mitral valve) 半月弁 (semilunar valve) 肺動脈弁 (pulmonary valve) 大動脈弁(aortic valve) 3. 冠 ( 状 ) 動脈 (coronary artery) 4. 心臓神経 : 心臓交感神経 (cardiac sympathetic nerves) 心臓迷走神経/ 副交感神経 (cardiac vagal/parasympathetic nerves:) 心臓の位置と外観右側面正面左側面 心尖部 : 鎖骨中線上 第 4 あるいは 5 肋間 心臓神経支配 左冠動脈 右室 左室 右冠動脈 4つの弁の位置関係 : 大動脈弁を中心として 僧帽弁が後側 三尖弁が右外側 肺動脈弁が左前側に位置する 冠状動脈 冠動脈 (coronary artery) 主要 3 枝右冠動脈 (RCA): 左冠動脈 前下行枝 (LAD): 左回旋枝 (LCX): 主な還流領域右房 右室 洞房結節 房室結節 心室中隔 ( 後 1/3) 左室下壁 * 左室前壁 心室中隔 ( 前 2/3) 左房 左室側壁 左室後壁 * 左室下壁をどの血管が灌流するかは個人差大 85% の人で 右冠動脈が灌流する ( 右優位 ) 左優位 8% バランス型 7% RCA RCA LCX LAD LCX LAD LAD LCX 2 / 10
Ⅱ. 心臓の電気的活動 (1) 刺激伝導系 固有心筋 (proper cardiac muscle) = 作業心筋 (working myocardium) 特殊心筋 (specialized cardiac muscle) = 刺激伝導系 Anterior internodal tract 刺激伝導系 (excitation conduction system) 1. 洞 ( 房 ) 結節 (sinoatrial/ sinus node) 2. 結節間心房内伝導系 (internodal atrial pathway) 3. 房室結節 = 田原結節 (atrioventricular node) 4. ヒス束 (bundle of His) 5. 左脚 ( 前枝 後枝 ) 右脚 (Bundle branches, left and right) Middle internodal tract Posterior internodal tract 6. プルキンエ線維 (Purkinje fibers) Purkinje fibers *1906 年田原淳 刺激伝導系 と命名 (2) 心筋の活動電位 活動電位の 5 相とイオンチャネル Grant AO. Cardiac Ion Channels. Circ Arrhythmia Electrophysiol 2009;2;185-194 各部位における活動電位 心筋興奮性の不応期と過常期 a, 絶対不応期 b, 相対不応期 c, 過常期 3 / 10
(3) 心電図 心筋活動電位と心電図 心筋興奮 ( 再分極 ) の伝播と心電図 心電図の波形 各波の成り立ち P 波 心房の興奮 PQ 時間 房室伝導時間 QRS 波 心室の興奮 ( 脱分極 ) QRS 時間 心室内伝導時間 ST 部分 心室筋全体が興奮している時間 T 波 心臓の再分極 U 波 T 波と P 波の間の成因不明の波 RR 間隔 1 心拍の時間 標準 12 誘導心電図標準肢誘導 (I~III 誘導 ) 単極胸部誘導 (V1~V6) 活動電位到達時間 刺激伝導は房室結節で遅延する 増大単極肢誘導 (avr, avl, avf 誘導 ) 4 / 10
Ⅲ. 興奮収縮連関 (EC coupling, Excitation Contraction coupling) (1) 心筋の微細構造 横紋筋 (striated muscle) 心筋細胞(cardiac myocytes) 筋原線維(myofibrils) 機能的合胞体 (functional syncytium) ギャップジャンクション (gap junction) コネキシン(connexin 43) 筋節 ( サルコメア sarcomere) T 細管 /T 管 (transverse tubules) 筋小胞体 (sarcoplasmic reticulum) Triad/diad structure( 三つ組み 二つ組構造 ) Gap junction Expression of isoforms of connexin in the heart Cx40 Cx43 Cx45 ( Fast Slow ) SA node + + AV node + Bundle of His + + Bundle branch + + Purkinje fibers + + + Ventricular m + Atrial m + + Note: species and developmental variations van Veen TAB et al., Cardiovasc Res 51, 217 229, 2001 5 / 10
(2) 心筋の興奮収縮連関 ( その1: 細胞膜の興奮から Ca 2+ シグナルの発生 ) 電位作動性 ( 依存性 )L 型 Ca 2+ チャネル (L type voltage operated (dependent) Ca 2+ channels) リアノジン受容体 (ryanodine receptors; RyR) Ca 2+ 誘発 Ca 2+ 放出 (Ca 2+ induced Ca 2+ release) Ca 2+ ポンプ : 細胞膜 Ca 2+ ポンプと筋小胞体 Ca 2+ ポンプ (Ca 2+ pump, Ca 2+ ATPase) ナトリウム カルシウム交換機構 (Na + /Ca 2+ exchanger; NCX) Ca 2+ シグナルの発生 : T 管 SR 接合部と Ca 2+ 動態 Katz AM. Physiology of the Heart, 5 th ed. 2011 Ryanodine receptor SERCA (Sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase) and phospholamban 6 / 10
(3) 心筋の興奮収縮連関 ( その2:Ca 2+ シグナルの発生からクロスブリッジサイクリング ) 収縮タンパク質と調節系タンパク質アクチン ミオシントロポミオシントロポニン複合体 ( トロポニン C T I) 生理学 ( 心臓生理 ) 2013 年 5 月 15 日 Cross bridge cycling と sliding theory( 滑り説 ) Hanson, J. & Huxley, H.E. The structural basis of the cross striation in muscle. Nature 172, 530 532, 1953. Huxley, A.F. & Niedergerke, R. Structural changes in muscle during contraction. Interference microscopy of living muscle. Nature 173, 971 973, 1954. 7 / 10
心筋型 EC coupling と骨格筋型 EC coupling 実験的に細胞外 Ca 2+ を除去すると 心筋収縮は消失するが 骨格筋収縮は影響を受けない 心筋型 EC coupling は細胞外 Ca 2+ 依存性である 骨格筋型 EC coupling は細胞外 Ca 2+ 非依存性である Ca(+) Ca(-) Tanabe et al., Nature 346, 567-569, 1990 Ⅳ. 心臓の機械的活動 (1) 心周期 心周期 : 収縮期と拡張期 (systole and diastole) 心筋 : 収縮と弛緩 (contraction and relaxation) 心房収縮期 (a) 心房拡張期 (b) 心室収縮期 等容性収縮期 (b) 駆出期 ( 拍出期 )(c+d) 急速駆出期 (rapid)(c) 減速駆出期 (slow)(d) 心室拡張期 等容性弛緩期 (e) 充満期急速充満期 (f) 減速充満期 (g) 心房収縮期 (a) : 30% の寄与 Ejection fraction (EF) = SV/EDV = 0.6 Stroke volume (SV) = EDV ESV = ~70 ml EDV: End diastolic volume (120~130 ml) ESV: End systolic volume (50~60 ml) * CO = SV (~70 ml) x Heart rate (60 bpm) = ~4.2 L/min 8 / 10
(2) 心拍出量 (cardiac output) の調節 : 内因性調節機構 vs. 外因性調節機構心拍出量 (ml/min) = 心拍数 (beats/min) 1 回拍出量 (ml/beat) 心拍係数 (ml/min/m 2 )= 心拍量 (ml/min) 体表面積 (m 2 ) 心拍出量の決定因子 (= 心筋酸素需要の決定因子 ): 1 心拍数, 2 収縮性, 3 前負荷 ( 心室拡張末期容量 ), 4 後負荷 ( 動脈圧 ) (3) 心拍出量の 内因性調節機構 : 心筋に内在的に備わっている基本的な性質 ( スターリングの心臓の法則 /Frank Starling の機構 ) Otto Frank (1895 年 ) : カエル摘出心筋を用いた実験収縮直前の心筋張力あるいは心筋長が大きければ 収縮期に発生する最大圧も大きくなることを見出した Ernest H. Starling (1914 年 ): イヌの心肺標本を用いた実験心臓への流入圧 ( 静脈圧 ) が増加するほど心拍出量が増大する 心室が収縮により発生するエネルギーは 心室拡張末期容量( または筋長 ) に依存して決まり 生理的範囲内では 心室拡張末期容量が増えるに従い 収縮エネルギーも増加する ( スターリングの心臓の法則 ) 心筋長 張力関係 筋節長と発生張力 筋節長と発生張力 ( ネコ乳頭筋 ) 筋節長と左室拡張期圧 ( イヌ ネコ左心室 ) 心拍出曲線と静脈還流曲線 * 静脈還流が 0 になる右房圧 mean circulatory filling pressure 9 / 10
(4) 心拍出量の 外因性調節機構 : 心臓神経 体液性など心臓以外の因子による調節機構 心臓の心拍数と収縮性の調節 心拍出曲線を変える 1 神経性調節 ( 心臓神経 ) Chronotropic action( 変時作用 ) (time) Dromotropic action( 変伝導作用 ) (race, running) Bathmotropic action( 変閾値作用 ) (step, threshold) Inotropic action( 変力作用 ) (fiber, sinew=muscle, force) Lusitropic action( 変弛緩作用 ) (relaxation) 心臓交感神経 心臓迷走神経 神経伝達物質 ノルアドレナリン アセチルコリン 受容体 1 アドレナリン受容体 ムスカリン受容体 (M 2 ) 心拍数増加低下 房室伝導促進 (PQ 時間短縮 ) 遅延 (PQ 時間延長 ) 興奮の閾値 ( 心筋興奮性 ) 心筋収縮性 心筋弛緩速度 心房筋 : 低下 ( 易興奮性 ) 心室筋 : 低下 ( 易興奮性 ) 心房筋 : 上昇心室筋 : 上昇心房筋 : 上昇心室筋 : 上昇 心房筋 : 上昇 ( 低興奮性 ) ( 心室筋 :Little effect) 心房筋 : 低下 ( 心室筋 : わずか低下 ) 心房筋 : 低下 ( 心室筋 : わずか低下 ) 2 液性調節 : 副腎髄質からのアドレナリン ノルアドレナリン 心臓 作用 静脈還流量 ( 前負荷 ) の調節 静脈環流曲線を変える 1 神経性調節 ( 血管運動神経 ) 2 液性調節 ( 副腎髄質アドレナリン ノルアドレナリン ) 静脈緊張の亢進 3 レニン アンジオテンシン アルドステロン系 腎臓における Na + 水排泄の低下 循環血液量の増加 静脈還流量 右房圧の変化 Frank Starling 機構 収縮力変化 心拍出量変化 (5) 心不全の循環動態 心不全 = ポンプ機能不全 ( 基礎疾患は様々 ) 代償期 1 速い代償機構 ( 時間の単位 ) 拡張末期容積の増大 フランク スターリング機構 心拍出量増大 循環反射による交感神経緊張の亢進 (1) 心拍数 心収縮性の増大 (2) 静脈トーヌス亢進 静脈環流の増大 2 遅い代償機構 ( 日や週の単位 ) 心筋細胞の構造的変化 : 心肥大 収縮タンパク質発現変化 Na + と水の貯留 ( レニン アンジオテンシン アルドステロン系の関与?) 循環血液量の増大 静脈環流増加 非代償期 ( 心不全状態が長期に及ぶと心収縮性が低下する ) 心拍出量の低下 循環血液量の増加 心拍出量の低下の悪循環を形成する 代償期 非代償期 10 / 10