2 2 2-5 脳腫瘍 7 16 10: 15 11: 45 座長 : 渡邉嘉之 ( 大阪大 ) グリオーマの画像診断ー専門医として知っておきたい知識とピットフォールー 金柿光憲 ( 兵庫県立尼崎総合医療センター ) グリオーマに対する外科治療から化学療法 :up to Date 荒川芳輝 ( 京都大脳神経外科 ) 悪性神経膠腫の放射線治療 前林勝也 ( 日本医大 )
グリオーマの画像診断 - 専門医として知っておきたい知識とピットフォール - 2016/7/17 JCR ミッドサマーセミナー 兵庫県立尼崎総合医療センター 放射線診断科 金柿光憲
本日のテーマ WHO 分類とgrading グリオーマの診断に必要な検査 撮像法 造影効果の意味 拡散強調画像の意義 Advanced imagingの位置づけ Glioma 術後の画像診断
2016 WHO classification of tumours of the central nervous system
脳腫瘍の組織学的悪性度 (WHO grade) 腫瘍の悪性度を核異型 細胞分裂能 腫瘍血管増生 壊死の有無や程度により分類 WHO grade Grade I Grade II Grade III Grade IV 組織学的良悪性度 良性 悪性 ( 低悪性 ) 悪性 ( 中等度悪性 ) 悪性 ( 高度悪性 )
Grading of WHO 2016 CNS tumours
WHO 2016 CNS tumours における主な変更点 分子診断が病理組織診断に取り入れられた Glioblastoma, IDH-wildtype Glioblastoma, IDH-mutant 新たな組織型の追加 変更 Diffuse midline glioma, H3 K27M mutant Embryonal tumour with multilayered rosettes, C19MC-altered など 削除された脳腫瘍 限定的な脳腫瘍 Gliomatosis cerebri PNET Oligoastrocytoma その他 Atypical meningioma の診断基準に脳浸潤が加わった solitary fibrous tumor と hemangiopericytoma が同一疾患に Louis DN et al. Acta Neuropathol. 2016
Genetic pathways in glioma progression Ricard D et al. Lancet. 2012 Oligodendroglioma Diffuse astrocytoma, IDH-mutant IDH-wildtype GBM (primary GBM) IDH-mutant GBM (Secondary GBM)
3 つの分子マーカー Mutations of isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 星細胞系腫瘍および乏突起膠腫系腫瘍を 唆する分 マーカー IDH 遺伝 変異がある glioma は予後がよい 1p/19q chromosomal codeletion 乏突起膠腫系腫瘍を 唆する分 マーカー 1p/19q の 失がみられる乏突起膠腫は予後がよい O(6)-MGMT promoter methylation MGMT メチレーションがないとテモゾロマイドの有効性が低い
1p/19q chromosomal codeletion 1p/19q deletion のある anaplastic oligodendroglioma で は平均予後 8 年に対し deletion のないものでは平均予後 2 年 van den Bent MJ et al. J Clin Oncol 2006 T1WI, T2WI, 不均一さ 境界 DWI では有意差がみられなか った 画像から 1p/19q 欠失の有無を判断するのは困難 Sherman JH. Acta Neurochir 2010 拡散強調画像や還流画像 MRS は 1p/19q 欠失の有無評価に は有用ではなかった Fellah S et a. AJNR. 2013
Algorithm for Classification of the Diffuse Gliomas Louis DN et al. Acta Neuropathol. 2016
REPORT OF BRAIN TUMOR REGISTRY OF JAPAN (1984-2000) 900 800 700 Glioblastoma 600 500 400 300 200 100 0 Astrocytoma OLIGODENDROGLIOMAS EPENDYMOMAS Anaplastic astrocytoma
膠芽腫 Glioblastoma 70 歳代女性 WHO 分類 grade IV 多くは GBM IDH-wildtype 大脳半球に好発 50-70 代の高齢者に好発 2 年平均生存率 10% 前後 不均一な信号 リング状造影効果 著明な浮腫とmass effect 出血 壊死や播種
び漫性星細胞腫 Diffuse astrocytoma 20 歳代女性 てんかん発作 WHO 分類 grade II 20-40 代に好発 5 年生存率 65% 前後 浸潤性発育 造影効果 (-) 血液脳関門 (BBB) が保たれる 浮腫や mass effect に乏しい
退形成性星細胞腫 Anaplastic astrocytoma 20 歳代女性 てんかん発作 WHO 分類 grade III 40-50 歳代に好発 平均生存期間は 2-3 年 病理学的にも画像的にも diffuse astrocytoma と glioblastoma との中間 境界不明瞭で 内部も不均一 造影剤増強効果 ( ± )
退形成性星細胞腫 Anaplastic astrocytoma 20 歳代女性 てんかん発作 follow up 3 年後 神経膠芽腫 (secondary) glioblastoma IDH-mutant s/o
Glioblastoma (IDH-wildtype vs IDH-mutant )
乏突起膠腫 Oligodendroglioma 40 歳代男性頭痛 乏突起膠細胞から発生 神経膠腫全体の約 5% 30-40 代に好発 WHO 分類 grade II 退形成性乏突起膠腫 anaplastic oligodendroglioma は grade III 1p/19q 染色体の欠失が特徴 (grade II の 60~80% grade III の 40~60%) 画像所見 皮質や皮質下白質の脳表近くに局在 石灰化の頻度が高い ( 約 90%) 出血や嚢胞形成 : 約 20% 随伴する浮腫は比較的弱い 約半数に造影効果
毛様細胞性星細胞腫 Pilocytic astrocytoma 10 歳代男性 意識消失発作 WHO 分類 grade I 全摘が可能であった場合の 5 年生存率はほぼ 100% 小児に好発 小脳半球 視神経 視交叉に好発 視神経 視交叉では充実性 大きな嚢胞に一部よく造影される結節
血管芽腫 Hemangioblastoma 60 歳代男性 ふらつき 嘔吐 WHO grade I ほとんどは小脳発生 中年成人 (35 歳から 65 歳 ) に好発 充実性結節を持つ小脳半球嚢胞性病変 約 40% は完全に充実性 血管造影で濃染 von Hippel Lindau 病では多発する
原発性脳腫瘍の診断に必要な MR 撮像法 Routine MR imaging T2WI FLAIR T1WI CE-T1WI 推奨グレードA 行うことを強く推奨 DWI 推奨グレードB 行うことを推奨 Advanced imaging PWI MRS (DTI 拡散テンソル ) (fmri) 推奨グレードC1 行うことを考慮してもよい 推奨グレードC1 行うことを考慮してもよい 画像診断ガイドライン 2013
造影効果 造影効果 = 悪性 ではない 限局性星細胞腫は悪性度が低くてもしばしば強い造影効果を伴う Pilocytic astrocytoma, PXA (Hemangioblastoma) (Gangliocytoma / ganglioglioma) (Choroid plexus papilloma etc.) Hemangioblastoma (Grade I) 浸潤性星細胞腫は悪性度が高くなると造影を示すようになる (BBB の破綻 ) Grade II Diffuse astrocytoma Grade III Anaplastic astrocytoma Grade IV Glioblastoma Malignant transformation
拡散強調画像 ADC 値による組織型の鑑別 細胞密度を反映 ADC 高値 Malignant lymphoma, germinoma, medulloblastoma ADC 低値 Pilocytic astrocytoma, hemangioblastoma Glioma における悪性度の推定 浸潤性神経膠腫では悪性度が高いほど ADC 値が低値を示す Sugahara T et al. JMRI 1999 特殊な脳占拠性病変の鑑別 脳膿瘍と壊死を伴う腫瘍性病変との鑑別 Desprechins B et al. AJNR 1999 Epidermoid cyst vs Arachnoid cyst
新しい検査と既存検査の検査適応の関係 a Bossuyt PM et al. BMJ. 2006 画像診断ガイドライン 2013
rcbv が高い場合には 低悪性度 (grade 2) 高悪性度 (grade 3,4) にかかわらず 再発率が高い Law M et al. Radiology 2008;247:490 98
上衣腫 ependymoma 脳室壁を構成する上衣細胞に由来 乳幼児から若年成人の第四脳室に好発 Magendie 孔から大槽へ Luschk a 孔から小脳橋角部に連続性に発育 30% 前後は成人発生側脳室や大脳半球に好発 天幕上の上衣腫は悪性度が高く予後不良 T2 強調像では不均一な高信号 石灰化の頻度は 50% 程度 嚢胞変性や出血をしばしば伴う 造影効果は不均一で 強くないことが多い 拡散強調画像では高信号にはならない ( 髄芽種との違い )
脳幹膠腫 Brain stem glioma (Diffuse intrinsic pontine glioma) 9 歳女児 頭痛 複視 小児に好発 ( 平均 7 歳 ) 橋発生が大部分 Grade 2 の astrocytoma が多いが び漫性に浸潤し予後不良 Histone H3 遺伝子などに変異 WHO 2016 では Diffuse midline glioma, H3 K27M- mutant と分類 造影効果に乏しい 画像診断のみで治療方針が決定
大脳膠腫症 Gliomatosis cerebri 50 歳代女性 右不全麻痺 左同名半盲 病理組織学的には WHO grade II- III 相当だが 臨床像は grade IV WHO2016 では病理組織診断からなくなった 20 代から 40 代に好発 腫瘤を形成せず 白質に沿って複数の脳葉に浸潤 Mass effect に乏しい 造影効果に乏しい 非腫瘍性の白質を侵す病変との鑑別
中枢神経原発悪性リンパ腫 CNS malignant lymphoma 60 歳代男性頭痛 原発例のほぼ全例が実質病変 Secondary では 1/3 が実質病変 2/3 は髄膜病変 画像から生検を行い治療法を決定 典型的所見 均一な造影効果 ADC 低値 (DWI 高信号 ) 単純 CT 高吸収 T2WI 皮質に比べ低信号 多発病変 (20-40%) mass effect の弱い浮腫
Tumefactive MS 30 歳代男性視野障害 腫瘍 (glioblastoma) の様に見える脱髄病変 Glioblastoma より mass effect に乏しい リング状造影効果が途切れていることがある (open-ring sign) 灌流画像が腫瘍との鑑別に有用 単純 CT で高吸収域を呈さない 拡散強調画像で ADC 上昇 T1WI T2WI
脳実質内占拠性病変の鑑別 腫瘍性病変か 腫瘍性病変か? 腫瘍性病変 腫瘍性病変 Glioma, metastasis or lymphoma? Infection (abscess) Demyelination (MS) Vascular lesion (infarction, AVF) Glioma Non-Glioma 浸潤性 Glioma か 浸潤性 Glioma か? Metastasis Lymphoma 児では Germ cell tumor 浸潤性 Glioma 浸潤性 Glioma Glioblastoma Anaplastic astrocytoma Diffuse astrocytoma Oligodendroglioma etc. Pilocytic astrocytoma, PXA (Ganglioglioma / gangliocytoma) (Hemangioblastoma) (DNT etc.)
本日のテーマ WHO 分類とgrading グリオーマの診断に必要な検査 撮像法 造影効果の意味 拡散強調画像の意義 Advanced imagingの位置づけ Glioma 術後の画像診断
Pseudoprogression by Temozolomide (TMZ) Glioblastoma 術後外来でテモダール (TMZ) 施行中 手術で necrosis 主体の組織 術前術後 2 ヶ月術後 4 ヶ月
Pseudoprogression by Temozolomide (TMZ) TMZ 使用例の 20% 前後 MGMT がメチル化している glioblastoma では 90% 半数以上は治療後 3 か月以内 ( 数週間から 6 か月 ) 放射線壊死は通常治療後 18-24 か月後 臨床症状が乏しい 腫瘍に対する活動性炎症性反応を反映腫瘍内部で VEGF 産生 組織浮腫と血管透過性の亢進 Conventional MR での鑑別は困難 上衣下進展が見られた場合は腫瘍再発の可能性 Young RJ et al. Neurology. 2011 rcbv 値が鑑別に有用である可能性 Pseudoprogression では術前術後で rcbv が 41% 低下 tumor progression では 12% の増加 Mangla R et al. Radiology 2010
Pseudoprogression by Temozolomide (TMZ) 鑑別の唯一の方法は follow up 治療後 6 か月以内の放射線照射野内に現れた造影病変は pseudoprogression の可能性を考慮 Pseudoprogression が疑われる場合には 慎重に TMZ 治療を継続する Brandsma D et al. Lancet Oncol. 2008 臨床症状の悪化が見られた場合には 治療の中止や手術の適応を検討する Pseudoprogression が見られる方が予後がよい BBB が破綻している方が薬が腫瘍に到達しやすいから?
Time course of pseudoprogression and change in the reference or baseline MR imaging Essig M et al. AJNR 2012
Pseudoresponse by Bevacizumab Glioma recurrence Chemo + BEV ( ベバシズマブ )
Pseudoresponse by Bevacizumab 商品名アバスチン Avastine 2013 年 6 月に保険診療承認 初発 再発の悪性神経膠腫 (grade 3, 4) に使用 VEGF(vascular endothelial growth factor) の働きを抑える単クローン抗体 腫瘍の増大速度を遅くする 腫瘍細胞自体を殺す作用はない 手術後に radiation, TMZ と併用される 臨床第 3 相試験では全生存期間中央値の延長は見られないが 無増悪生存期間は延長
Pseudoresponse by Bevacizumab Bevacizumab 治療開始後 2 週間ほどで造影効果の縮小が見られる 治療後数時間で BBB 破綻が改善 Pope WB et al. Neurology. 2006 効果持続期間も数日から数週間と短い 治療後の rebound で造影効果や浮腫の増強が見られる場合がある 血管新生を抑制することで 血管新生によらない腫瘍増殖が活性化する (vessel co-option) Pseudoresponse が見られるほうが予後が良い
本日のまとめ Glioma の基本を理解する 疾患頻度 好発年齢 好発部位 画像所見 治療と予後 画像所見から病理所見を推測する造影パターン 拡散強調画像による鑑別 Glioma 以外の疾患との鑑別が大切脱髄性疾患などの非腫瘍性病変との鑑別 転移 悪性リンパ腫との鑑別 術後の画像診断の役割が変化 新しい治療にあわせた画像診断が必要 Glioma の follow up MRI は治療経過の確認が必須
謝辞 ( 敬称略 ) 兵庫県立尼崎総合医療センター放射線診断科木村弘之 松原菜穂子 大西康之 尾谷知亮 福本元気 京都大学放射線医学講座 ( 画像診断学 核医学 ) 岡田知久 山本憲 伏見育崇 岡田務 富樫かおり 他
Louis, Acta Neuropathol, 2016
Louis, Acta Neuropathol, 2016
90% 100%
l l l
ICG 5-ALA florescein u 術中血管観察モジュール ICG u 術中腫瘍観察モジュール 5-ALA u 術中血流腫瘍接眼観察モジュール florescein u 術中画像解析機能 Zeiss 2013
Panasonic Healthcare より
悪性神経膠腫の放射線治療 本医科 学付属病院放射線治療科 前林勝也
神経膠腫 ( glioma ) の分類 Grade1 様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma ( PA ) Grade2 星細胞腫 diffuse astrocytoma ( DA ) 乏突起膠腫 oligodendroglioma ( OD ) 乏突起星細胞腫 oligoastrocytoma ( OA / MOA ) Grade3 退形成性星細胞腫 anaplastic astrocytoma ( AA ) 退形成性乏突起膠腫 anaplastic OD ( AO ) 退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA ) Grade4 膠芽腫 glioblastoma ( GBM ) 分類的には上 腫系なども含まれますが 今回のセミナーでは省略させていただきます
神経膠腫 ( glioma ) の分類 神経膠腫での改訂点の要約 -WHO 脳腫瘍病理分類 2016 分 診断の追加星細胞腫 膠芽腫 -IDH の変異の有無乏突起膠腫 -IDH の変異の有無 1p/19q LOH co-deletion の有無 乏突起星細胞腫の存在を疑問視 Grade1 様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma ( PA ) Grade2 星細胞腫 diffuse astrocytoma ( DA ) 乏突起膠腫 oligodendroglioma ( OD ) Grade3 退形成性星細胞腫 anaplastic astrocytoma ( AA ) 退形成性乏突起膠腫 anaplastic OD ( AO ) Grade4 膠芽腫 glioblastoma ( GBM )
神経膠腫 ( glioma ) の分類 Grade1 様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma ( PA ) Grade2 星細胞腫 diffuse astrocytoma ( DA ) 乏突起膠腫 oligodendroglioma ( OD ) 乏突起星細胞腫 oligoastrocytoma ( OA / MOA ) Grade3 退形成性星細胞腫 anaplastic astrocytoma ( AA ) 退形成性乏突起膠腫 anaplastic OD ( AO ) 退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA ) Grade4 膠芽腫 glioblastoma ( GBM ) 分類的には上 腫系なども含まれますが 今回のセミナーでは省略させていただきます
神経膠腫 ( glioma ) の予後 PA OD OA DA AO/AOA AA GBM 全国脳腫瘍統計 患者数 5 年 存率 PA grade 1 300 92.1% DA grade 2 600 75.0% OD/OA grade 2 300 90.0% AA grade 3 800 41.1% AO/AOA grade 3 300 68.2% GBM 2,200 10.1% OS in JAPAN (diagnosed in 1998-2002) 脳腫瘍全国統計 2009 から改変
神経膠腫 ( glioma ) の分類 Grade1 良性神経膠腫 - 様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma ( PA ) 本 の講義は悪性神経膠腫となります!! Grade2 低悪性度神経膠腫 - 星細胞腫 diffuse astrocytoma ( DA ) - 乏突起膠腫 oligodendroglioma ( OD ) - 乏突起星細胞腫 oligoastrocytoma ( OA / MOA ) Grade3/4 悪性神経膠腫 - 退形成性星細胞腫 anaplastic astrocytoma ( AA ) - 退形成性乏突起膠腫 anaplastic OD ( AO ) - 退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA ) - 膠芽腫 glioblastoma ( GBM )
悪性神経膠腫の成績の変遷 OD/OA DA AO/AOA AA GBM 脳腫瘍全国統計 2009 から改変
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) 特徴 : Grade 間で異なる特徴 Grade 間で似ている特徴
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade 間で異なる特徴 : 好発年齢腫瘍の進展パターン ( 画像所 も含む ) 予後予後に関連する molecular markers 治療 針 放射線治療 ( 照射範囲, 投与線量 ) 化学療法 ( 施 の有無, 薬剤の種類 ) など
脳腫瘍の種類と年齢別頻度 種類 全年齢 (%) 成 (%) 児 (%) 齢者 (%) 神経膠腫 28.3 25.1 58.8 28.0 ( 星細胞腫ー膠芽腫系腫瘍 ) 髄膜腫 26.3 26.4 2.2 44.4 神経鞘腫 10.8 12.3 1.5 6.9 下垂体腺腫 17.4 20.2 1.4 9.0 胚細胞腫瘍 2.1 1.6 9.8 0.0 頭蓋咽頭腫 3.4 3.2 8.9 1.5 様嚢腫 1.7 1.8 1.3 0.6 奇形腫 0.4 0.5 0.2 0.3 脊索腫 0.4 0.5 0.2 0.3 管芽腫 1.8 2.0 0.4 1.0 腫 0.2 0.2 0.5 0.1 悪性リンパ腫 2.7 2.5 0.4 6.0 ほか 4.5 4.1 13.3 2.1
脳腫瘍の種類と年齢別頻度 星細胞腫ー膠芽腫系腫瘍 種類 全年齢 (%) 児 成 齢者 星細胞腫 28.1 32.9 29.0 14.9 (Grade1/2) 退形成性星細胞腫 17.6 9.1 19.2 20.9 (Grade3) 膠芽腫 31.9 6.3 34.1 58.1 (Grade4)
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade1 様細胞性星細胞腫 Grade2 星細胞腫 乏突起膠腫 乏突起星細胞腫 Grade3 退形成性星細胞腫 退形成性乏突起膠腫 退形成性乏突起星細胞腫 浸潤度 悪性度アップ 予後不良 Grade4 膠芽腫
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) 予後に関連する Molecular Markers Grade 2 Grade 3 Grade 4 1p/19q co-deletion? + Rare MGMT promoter methylation? + + IDH1/2 mutations + + + 予後に関連する Molecular Markers は Grade で異なる可能性あり
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) 1p/19q co-deletion p p 短腕 失 腕 失 q q 第 1 染 体第 19 染 体 第 1 染 体第 19 染 体
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) MGMT(O6-methyguanine-DNA-methyltransferas) CHR10q26 に位置する遺伝 DNA 修復酵素の つ アルキル化剤に対する抵抗性に関係している MGMT 遺伝 通称 MGMT メチル化のある GBM 発現せず損傷した DNA を修復できず プロモーター領域 きなダメージ 通称 MGMT メチル化のない GBM 損傷した DNA を修復する
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) IDH1/2 ( isocitrate dehydrogenase ) IDH1/2 の変異が起点 αkg の活性化 2-HG の増加 αkg 依存性酵素などへの影響 John RP, et al. Nature Medicine 17, 291 293, 2011
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade 間で異なる特徴 : 治療 針 放射線治療 ( 照射範囲, 投与線量 ) 化学療法 ( 施 の有無, 薬剤の種類 ) 各論で後述します
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade 間で似ている特徴 : 予後因 年齢 PS 摘出率治療 針 solid tumor をきるだけ摘出
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade4 Grade3 1980-90 年代 2000 年代 - 悪性度神経膠 GB GB 腫 AA AO AA AOA AO GB AA 今後 AO Grade2 Grade1 低悪性度神経膠腫 A O A MOA O PA PA PA A O 同じ Grade 間でも 齢者の予後が悪い Grade が不明瞭になりつつあること 齢者になるほど い Grade になること などが原因かもしれない
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) 低悪性度神経膠腫 Grade2( Shaw EG et al. J Neurosurg 109: 835-841, 2008 ) 脳外科医が全摘と判断した111 例術後 MRでの残存が1cm 1-2cm 2cmの順に成績低下 悪性度神経膠腫 Grade3/4 Glioblastoma 416 例 ( Lacroix et al. J Neurosurg 95: 190-198, 2001 ) 100 100 85% 摘出で成績に低下傾向 Malignant Glioma 6395 例 ( Japan tumor registry, 1990-1995 ) 眼的全摘 95% 摘出 他 ( 症例数 40% 22% 38%) Survival Rate (%) 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Year なし 0% 1-49% 50-74% 75-94% 95-99% 100%
術中 MRI による腫瘍摘出 東京 医科 学 村垣教授のご厚意によるスライド
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) 各論で後述します 悪性神経膠腫 Grade 別 : 治療 針 放射線治療 化学療法予後因 など
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? 術 ( 出来るだけの腫瘍摘出 ) 放射線治療は必要か否か 必要なら照射法は? 化学療法は必要か否か 必要なら 法は?
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults(eortc 22845) LGG 467 例 R A N D O M IZ 局所照射単独 54Gy/30fx Follow up E 腫瘍再発時まで経過観察 治療 ( 含. 照射 ) 再発例の 65% が照射施 van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults(eortc 22845) van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults(eortc 22845) 術後照射を施 すると PFS は向上するが OS の変化はない てんかんの発症は減少 全 状態やてんかん以外の神経症状は変化なし van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) study 22844 Karim ABMF, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: 549-56, 1996. 45 Gy / 25 fr. vs. 59.4 Gy / 33 fr. for Grade2 DA / OD/ MOA 有意差なし Prospective randomized trial of lowversus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/ Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. 50.4 Gy / 28 fr. vs. 64.8 Gy / 36 fr. for Grade2 DA / OD/ MOA Shaw E, et al. J Clin Oncol 20: 2267-76, 2002. 有意差なし
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? Phase III study of radiation therapy with or without procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG, and SWOG. 40 歳未満 4cm 以下の腫瘍 眼全摘例は経過観察 125 例 存期間中央値 5.9 年 LGG 251 例 R A N D O M I Z E 126 例 局所照射単独 54Gy/30fx 局所照射 54Gy/30fx 化学療法 (PCV 6 コース ) Follow up 存期間中央値 10.8 年 Buckner J, et al: ASCO Annual Meeting, 2014(suppl)
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? 予後因 は? EORTC (Pignatti F. et al. JCO 15: 2076-2084, 2002) l 年令 ( 40 才以上で 1 点 ) l 最 径 ( 6cm 以上で 1 点 ) l 正中進展 ( ありで 1 点 ) l 組織分類 ( 星細胞腫で 1 点 ) l 神経脱落症状 ( ありで 1 点 ) OS 0-2 点 Low Risk 3-5 点 High Risk PFS UCSF (ChangEF, et al. J Neurosurg 109:817-824, 2008) l 年令 (50 才以上で 1 点 ) l KPS(80 以下で 1 点 ) l Eloquent 局在 ( ありで 1 点 ) l 最 径 (4cm 以上で 1 点 ) 若年 さな腫瘍 全 状態良好 乏突起膠腫系腫瘍 神経症状なしなど
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? 標準的治療法のまとめ : 術 : T2WI, FLAIR 信号を可及的摘出するのが 標放射線治療 : 術後照射 : 症例に応じて必要. 実施時期は不明投与線量 : 59.4Gy/33 回や 64.8Gy/36 回は AE が多く不適 45-54 Gy / 25-30 fr. が無難 ( 欧 の臨床試験は 54 Gy / 30 fr.) 照射範囲 ( あまりはっきりした根拠なし ): CTV= 腫瘤塊 + 1cm 浮腫があれば浮腫 + 0.5cm の双 化学療法 : 同時併 化学療法の根拠なし術後照射の後に PCV( procarbazine, CCNU, vincristine )6 コース? 注意 : 良い予後因 を多数有する例には 術後照射および化学療法を施 しないとする 針もありうるが 慎重な検討が必要である
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? 標準的治療法のまとめ : 術 : T2WI, FLAIR 信号を可及的摘出するのが 標放射線治療 : 術後照射 : 症例に応じて必要. 実施時期は不明投与線量 : 59.4Gy/33 回や 64.8Gy/36 回は AE が多く不適 45-54 Gy / 25-30 fr. が無難 ( 欧 の臨床試験は 54 Gy / 30 fr.) 照射範囲 ( あまりはっきりした根拠なし ): CTV= 腫瘤塊 + 1cm 浮腫があれば浮腫 + 0.5cmの双 化学療法予後良好因 : : 若年者 さな腫瘍 全 状態良好 神経症状なし 同時併 化学療法の根拠なし 眼的全摘例 乏突起膠腫系 術後照射の後にPCV( procarbazine, molecular CCNU, maker vincristine など )6コース? 注意 : 良い予後因 を多数有する例には 術後照射および化学療法を施 しなただし 乏突起膠腫系 molecular markerは 放射線治いとする 針もありうるが 慎重な検討が必要である療や化学療法の反応性因 の場合もあるので要注意
神経膠腫 (Grade2) の標準的治療は? 標準的治療法のまとめ : 照射法 : 6 10 MV X 線 4 以上の多 照射や原体照射 放射線治療計画ガイドライン 2012
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? 拡 局所照射単独 60Gy/30fx Glioblastoma 573 例 無作為化 拡 局所照射 (60Gy) 化学療法 (TMZ 同時 + 維持 ) Overall Survival Rate 標準治療可及的腫瘍摘出後 TMZ 併 化学放射線治療 months Stupp R et al. N Engl J Med 352:987-96, 2005
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? Stupp R, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med: 352; 987-996, 2005 放射線治療 : 照射範囲 CTV = Gd-enhanced lesion / tumor cavity + 2 2.5cm PTV = CTV + 1 0.5 cm OAR の線量が問題になる場合は照射野縮 を許容 本で良く われている shrinking field technique は施 せず投与線量 60 Gy / 30 fr. / 6 週 PDQ - National Cancer Institute : Typically 2 to 3cm margins on the MRI-based volumes ( T1-weighted and FLAIR ) to create the planning target volume are used. 本邦 : 40 50 Gy / 20 25 fr. ( CTV : FLAIR High Intensity + 1.5 2 cm, PTV = CTV + 0.5 cm ) 60 Gy / 30 fr. ( CTV : Gd- enhanced / cavity ) + 1.5 2 cm, PTV = CTV + 0.5 cm )
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? Short Delay in Initiation of Radiotherapy May Not Affect Outcome of Patients With Glioblastoma: A Secondary Analysis From the Radiation Therapy Oncology Group Database 対象 : 1974-2003 年 16 の RTOG 研究テント上 GBM 2855 例検討 : 術 - 照射開始期間と予後 有意差あり 4 週以上群が 2 週以下群より良い よく読むと KPS 不良 検 有神経症状 精神状態など予後不良例が 短期間での照射開始群で多い印象 Blumethal DT, et al. JCO 27(5); 733-739, 2009
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? 標準的治療法のまとめ : 術 : Gd 造影 (MET-PET 集積部 ) を可及的摘出するのが 標放射線治療 : 術後照射 : 原則として全例. 実施時期は術後早期投与線量 : 60Gy/30 回 /6 週照射範囲 ( 明確な根拠はない. 全脳照射や定位照射はだめ ) 0 40 Gy / 50 Gy CTV = 浮腫 ( T2WI / FLAIR High 等 ) に 1.5 2 cm 60 Gy CTV = 腫瘍 ( 造影領域 / 摘出腔 ) に 1.5 2cm PTV は機器や症例に応じて 3 5 mm 化学療法 : TMZ による同時併 化学療法 + TMZ 維持化学療法 注意 : 良い予後因 を多数有する例には 術後照射および化学療法を施 しないとする 針もありうるが 慎重な検討が必要である
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? 照射法 : IMRT のメリット 3D-CRT 正常組織の線量制約 腫瘍への線量投与 のバランスが良い IMRT メリットの乏しい場合 : 視神経 / 視交叉 脳幹 頸髄 眼球から離れている腫瘍
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? Limited Margins Using Modern Radiotherapy Techniques Does Not Increase Marginal Failure Rate of Glioblastoma. 対象 : GBM 161 例 ( 2001 2010 年 ) 照射法 : CTV 1 ( 46 Gy / 23 fr ) : 浮腫 + 20 mm CTV 2 ( 14 Gy / 7 fr ) : 腫瘤塊 + マージン ( サイズは医師判断 ) 5mm 29 例 10mm 78 例 >10mm 28 例 Chemotherapy : TMZ ( Stupp regimen ) 80% 縮 照射時の CTV マージン : 何らかの理由で放射線治療医が加減しても きな影響はないかもしれない? Paulsson AK, et al. Am J Clin Oncol: 37; 177-181, 2014
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? 適応疾患に悪性神経膠腫の保険収載されているアバスチン ( bevacizumab ) はどうなっているのか? きな無作為化試験に RTOG 0825 と AVAglio がある 拡 局所照射 ( 60 Gy / 30 fr. ) 化学療法 TMZ 同時 + 維持 初発 Glioblastoma 無作為化 拡 局所照射 ( 60 Gy / 30 fr. ) 化学療法 TMZ 同時 + 維持 bevacizumab 同時 + 維持
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? RTOG 0825 AVAglio
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? RTOG 0825 AVAglio の両試験ともに OS は有意 準に達せず AVAglio 試験では ステロイド減量 / 中 の率が かった KPS 70 以上を維持する期間が長かった 保険適応になったが 標準治療にはならず 予後不良因 が多い GBM には 有 なのかもしれない?
神経膠腫 (Grade4) の予後因 は? 悪い予後因 とは? 年齢 ( 齢者 ) 治療前 KPS( 不良 ) 神経脱落症状や精神症状 ( あり 重篤なほど悪い ) 摘出率 ( 低い ) 治療反応性 ( 放射線治療や化学療法の反応性が悪い ) IDH1/2( 変異なし ) MGMT( プロモーターのメチル化なし )
神経膠腫 (Grade4) の予後因 は? 悪い予後因 とは? 年齢 ( 齢者 ) 治療前 KPS( 不良 ) 神経脱落症状や精神症状 ( あり 重篤なほど悪い ) 摘出率 ( 低い ) 治療反応性 ( 放射線治療や化学療法の反応性が悪い ) IDH1/2( 変異なし ) MGMT( プロモーターのメチル化なし ) アバスチンの併 を検討しても良さそう
神経膠腫 (Grade4) の予後因 は? 悪い予後因 とは? 年齢 ( 齢者 ) 治療前 KPS( 不良 ) 神経脱落症状や精神症状 ( あり 重篤なほど悪い ) 摘出率 ( 低い ) 治療反応性 ( 放射線治療や化学療法の反応性が悪い ) IDH1/2( 変異なし ) MGMT( プロモーターのメチル化なし ) 現段階では標準的治療を実施する がよさそう
神経膠腫 (Grade4) の予後因 は? ただし 齢者の場合には Radiotherapy for Glioblastoma in the Elderly ( RCT ) Probability of Survival 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Supportive care alone Radiotherapy plus supportive care 0 20 40 60 80 100 Weeks 対象 : 70 歳以上の 齢者 GBM 80 例 ( 2001 2005 年 ) 検討 : Supportive Care ( 42 例 ) v.s. Radiation alone ( 39 例 ) 放射線治療はすべき Keime-Guibert F., et al. NEJM: 356; 1527-35, 2007
神経膠腫 (Grade4) の予後因 は? Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial 対象 : 60 歳以上の 齢者 GBM 291 例 ( 2000 2009 年 ) 検討 : TMZ alone ( 93 例 ) 34Gy/10fr. ( 98 例 ) 60 Gy / 30 fr. ( 100 例 ) 齢者に有効なのは TMZ 単独 短期照射かもしれない Malmstrom A., et al. Lancet Oncol 13(9); 916-26, 2012
神経膠腫 (Grade4) の標準治療は? 予後不良な GBM の標準的放射線治療法のまとめ : 神経症状で全 状態不良な場合 : 初期治療に bevacizumab( アバスチン ) を併 も検討した がよい 齢者の場合 : TMZ 単独治療 34 Gy / 10 fr. や 40.05 Gy / 15 fr. などの短期照射を検討した がよい さらに TMZ 効果の予測因 である MGMT promotor のメチル化を確認し メチル化を有する場合には TMZ 単独治療で良さそうである
神経膠腫 (Grade3) の標準治療は? 以前は Grade3/4 をまとめて High Grade Glioma ( HGG ) として治療いたため 現状でも Grade4 の標準治療を Grade3 にも実施している施設が多い 組織分類により予後が明らかに違う Anaplastic Astrocytoma (AA) Anaplastic Oligoastrocytoma (AOA) Anaplastic Oligodendroglioma (AO) AO/AOA は AA よりも Grade2 に近い OS in JAPAN (diagnosed in 1998-2002) PA OD OA DA AO/AOA AA GBM G2 現段階では AA は GBM の標準治療を外挿してもよさそう
神経膠腫 (AOA / AO) の標準治療は? Phase III Trial of Chemotherapy Plus Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone for AO/AOA (RTOG 9402) Adjuvant PCV Improves PFS but Not OS in Newly Diagnosed AO/AOA (EORTC) 放射線治療 : 59.4 Gy / 33 fr. 化学療法 : P: procarbazine C: lomustine ( 本での類似薬は ACNU) V: vincristine 化学療法の併 の有 性を確認する試験 注意 :GBM と異なり同時併 ではない Cairncross G et al. JCO 24: 2707-14, 2006 van den Bent MJ et al. JCO 24: 2715-22, 2006
神経膠腫 (AOA / AO) の標準治療は? Phase III Trial of Chemotherapy Plus Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone for AO/AOA (RTOG 9240) Adjuvant PCV Improves PFS but Not OS in Newly Diagnosed AO/AOA (EORTC) RTOG 9240 EORTC 結論 : RT 前後の化学療法 PFS は改善する OS は延 しない
神経膠腫 (AOA/AO) の標準治療は? 照射 + 化学療法でも照射単独でも 予後因 1p/19q LOH で群分けすると OS に変化なし 放射線治療への PCV の上乗せ効果はなさそう Cairncross G et al. JCO 24: 2707-14, 2006 van den Bent MJ et al. JCO 24: 2715-22, 2006
神経膠腫 (Grade3) の標準治療は? Randomized Phase III Trial of Sequentia Radiochemotherapy of G3 Glioma With PCV or Temozolomide (NOA-04) TMZ 併 なら照射単独に勝てる? という試験 Wick W et al. JCO 27(35): 5874-80, 2009
神経膠腫 (Grade3) の標準治療は? Randomized Phase III Trial of Sequentia Radiochemotherapy of G3 Glioma With PCV or Temozolomide (NOA-04) 組織分類により予後が明らかに違う 初期治療は 放射線治療単独でも 化学療法単独でも良さそう Wick W et al. JCO 27(35): 5874-80, 2009
神経膠腫 (Grade3) の標準治療は? Randomized Phase III Trial of Sequentia Radiochemotherapy of G3 Glioma With PCV or Temozolomide (NOA-04) Wick W et al. JCO 27(35): 5874-80, 2009 Grade3 にも 初期治療で放射線治療が必要なのか? Grade3 Grade2 Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults(eortc 22845) van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
悪性神経膠腫 ( 星細胞腫 - 膠芽腫系 ) Grade4 Grade3 1980-90 年代 2000 年代 - 悪性度神経膠 GB GB 腫 AA AO AA AOA AO GB AA 今後 AO Grade2 Grade1 低悪性度神経膠腫 A O A MOA O PA PA PA A O 病理診断と分 診断が統合してきた Grade の違いが不明瞭になる気がする
神経膠腫 (Grade3) の標準治療は? 現在の 本では Grade4 に準じた治療が標準的治療なのだろう 本来は Grade4 に準じた治療法ではない今後は 病理診断と同様 1p/19q LOH IDH-1 の変異 など molecural marker に応じて治療法が変わる? ( 場合によっては Grade2/3 の診断よりも )
悪性神経膠腫の放射線治療 ご清聴いただき 本当にありがとうございました 私などでよろしければ ご質問 ご意 など お声かけいただくか ご連絡いただければ 全 でお答えいたします 最後に このような発表の機会を与えていただいた 理事 井 正博先 世話 島仁史先 藏礼 先 晶先 本当にありがとうございました