第 5 回東海 北陸乳癌会議 乳癌初期治療の基本的考え 浜松オンコロジーセンター 腫瘍内科渡辺亨 twatanab@oncoloplan.com 基本的考え 局所療法 ( 術 放射線 ) と全 療法 ( 抗癌剤 ホルモン剤 分 標的薬剤 ) を適切に組み合わせ 再発を予防する 浸潤癌ならば局所療法だけでよい 浸潤癌ならば 微 遠隔転移 を伴う可能性 ( 確率 ) があるので全 治療の追加を考慮する 微 遠隔転移の存在する確率 (0.0 1.0) はあたかも降 確率のようなものである 局所療法に薬物療法を追加するか ホルモン療法だけではなく細胞毒性抗癌剤を追加するか を検討する際に 3 点セットを考慮しなくてはならない 1
全 治療を う際に検討すべき3 点セット ベースラインリスク局所治療だけ あるいは局所治療 + ホルモン療法を選択した場合の再発率 (10 年再発率 ) リスクリダクション細胞毒性抗癌剤を加えた場合に低減する再発率の きさ ハーム細胞毒性抗癌剤を加えた場合に患者に及ぶ不利益 ( 副作 経済的負担 さまざまな不便 ) 3 点セットを理解すること 3 点セットを患者に伝えること どちらもとても難しい 理解するためには エビデンスの徹底的吟味 定量的評価術を習得しなくてはならない hazard ratio, hazard rate, relative risk, 検定と推定の考え 真実 バイアス 偶然の考え など 患者に伝えるためには 原因と結果法則 ( ジェームスアレン著 ) とコミュニケーションスキル (SPIKES) を習得しなくてはならない 2
臨床試験の 3 段階 計画実施解析 design conduct analysis N SAS-BC (National Surgical Adjuvant Study of Breast Cancer) 1995 199 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 厚 省班研究市販後臨床試験財団運営 N SAS-BC 01 N SAS-BC 02 N SAS-BC 03 NSASBC 04, 05, 0, 07 SELECT BC 病理部会 QOL 評価検討委員会各種委員会 3
The Long and Winding Road N SAS-BC 01 - UFT vs. CMF - Designed in 1995 Published in 2009 NSAS-BC 01 試験デザイン C: シクロフォスファミド ( 内服 ) CMF M: メトトレキセートト ( 静注 ) 適格症例 F: フルオロウラシル ( 静注 ) R ( 世界の標準 ) UFT ウラシルとフトラフールの合剤 ( 内服 ) ( 本で汎 ) 4
Clinical Equipoise ( 臨床的平衡 ) その領域の専 家の間で 意 が 致していない問題 平衡状態にあるような問題 例 : それでは主治医の判断で決めてください 35 N SAS-BC 01 治療群別月別登録状況 00/3/8Data 総数 544 例 UFT 群 273 例 CMF 群 271 例 30 25 23 20 15 10 5 0 1 8 8 12 17 7 11 17 18 9 10 11 17 8 20 11 19 19 18 8 10 9 12 12 12 7 5 10 5 13 7 15 12 12 7 10 10 18 17 9 9 15 12 12 12 13 19 10 12 12 4 12 5 10 10 10 1 9 9 9 9 9 9 8 8 8 8 2 4 7 7 7 7 7 7 7 7 7 5 5 5 5 4 4 4 4 4 3 3 1 1 2 9/10 9/11 9/12 97/01 97/02 97/03 97/04 97/05 97/0 97/07 97/08 97/09 97/10 97/11 97/12 98/01 98/02 98/03 98/04 98/05 98/0 98/07 98/08 98/09 98/10 98/11 98/12 99/01 99/02 99/03 99/04 99/05 99/0 99/07 99/08 99/09 99/10 99/11 99/12 00/01 00/02 00/03 5 5 8 5 7 5 7 17 8 11 4 1 9 12 5 4 3 UFT 0 4 5 7 9 10 11 8 11 8 10 9 7 5 1 7 7 5 9 9 2 8 4 5 7 10 5 7 8 4 9 5 3 CMF 1 4 3 10 5 8 8 12 9 9 10 9 10 5 7 4 4 4 8 7 4 9 8 3 7 2 7 5 7 9 7 5 9 7 7 7 1 合計 1 8 8 12 17 11 17 18 23 17 20 18 19 19 12 12 10 12 5 13 10 15 12 10 12 18 17 5 15 12 12 12 13 19 12 12 17 11 1 12 4 5
朝日新聞 1997 年 12 月 日朝刊 朝 新聞 1997 年 12 朝刊
朝日新聞 1997 年 12 月 11 日朝刊 朝日新聞 1999 年 4 月 9 日夕刊 7
Another Long and Winding Road N SAS-BC 02 - taxol vs. taxotere -AC taxane vs. taxan - Designed in 2000 Presented in 2008 8
Phase III two by two factorial comparison of Doxorubicin and Cyclophosphamide followed by a taxane vs. a taxane alone, and Paclitaxel vs. Docetaxel in operable node positive breast cancer - Results of the first interim i analysis of N-SAS BC02 trial, Japan - Watanabe T 1, Kuranami M 2, Inoue K 3, Masuda N 4, Aogi K 5, Ohno S, Iwata H 7, Mukai H 8, Tanaka S 9, Yamaguchi T 10, and Ohashi Y 10 1. Hamamatsu Oncology Center, 2. Kitasato University Hospital, 3.Saitama Cancer Center, 4.Osaka Medical Center, 5.Shikoku Cancer Center,.Kyushu Cancer Center 7.Aichi Cancer Center Hospital, 8.National Cancer Center Hospital East, 9.Kyoto University, 10.University of Tokyo Comprehensive Support Project 腋窩リンパ節転移陽性乳がん症例を対象とした術後化学療法ランダム化 較試験 AC (Anthracycline-Cyclophosphamide) 4 サイクル後 Taxane 4 サイクル (AC T) と Taxane 8 サイクルの 較および Paclitaxel と Docetaxel の 較 9
Study Design ACP eligible patients randomization ACD PTX Doxorubicin 0mg/m 2 Cyclophosphamide 00mg/m 2 Paclitaxel 175mg/m 2 DTX Docetaxel 75mg/m 2 0 3 9 12 15 18 21 weeks CPA 00mg/m 2 BACKGROUND CALGB 9344 TRIAL (Cancer And Leukemia Group B) ADM 0mg/m 2 VS 75mg/m 2 VS 90mg/m 2 PTX 175mg/m 2 VS none 10
CALGB 9344 TRIAL No Paclitaxel 3170 patients with node positive Breast Cancer R No Paclitaxel No Paclitaxel Disease-Free Survival Adriamycin Dose 1 PROPO ORTION DISEASE FREE 0.8 0. 0.4 0.2 Adriamycin 0 mg/m 2 75 mg/m 2 90 mg/m 2 p=ns 0 0 1 2 3 4 YEARS 11
Disease-Free Survival Effect of Adding Paclitaxel PROPO ORTION DISEASE FREE 1 0.8 0. 0.4 0.2 AC AC Paclitaxel p=0.002 0 0 1 2 3 4 YEARS CALGB 9344 TRIAL No Paclitaxel 3170 patients with node positive Breast Cancer R No Paclitaxel No Paclitaxel 12
Standard Chemotherapy regimen for node positive breast cancer patients CPA 00mg/m 2 PTX 175mg/m 2 ADM 0mg/m 2 N SAS-BC02 trial の方向性 13
N SAS-BC 02 ( 案 1) 平成 11 月班会議で提案 CPA 500mg/m 2 Patients with node positive Breast Cancer R ADM 50mg/m 2 PTX 80mg/m 2 = 撤回 = DTX 75mg/m 2 撤回理由 1 AC 50/500 x 5 は standard ではない AC 0/00 x 4 が standard である Comment by Daniel Hayes 14
撤回理由 1 に対する反論 日本人には AC0/00 x 4 はきつい 撤回理由 1 の検証 国立がんセンター中央病院で 0/00 を数例検討中であるが特に問題はない 可能な限り海外での投与量と同じにしたい 各施設で AC 0/00 を検討 15
N SAS-BC 02 ( 案 1) 平成 11 月班会議で提案 Patients with node positive Breast Cancer R 2 = 撤回 = 撤回理由 2 Node positive に対しては もはや AC followed by taxolが標準であるのに ACをコントロールアームにするのは 問題がある Comment by Craig Henderson 1
撤回理由 2 に対する意見 AC followed by taxol を一般臨床で用いるかという点では いろいろな意見があるだろうが 少なくともtrialにおいては ACではなく AC followed by taxol をコントロールアームとするべきであろう Comment by Tadashi Ikeda N SAS-BC 02 ( 案 1) 平成 11 月班会議で提案 Patients with node positive Breast Cancer R 3 = 撤回 = 17
撤回理由 3 後半の taxane については米国 Intergroup Study として 4 アームによる比較試験が 昨年 10 月から開始されている INT 1199 Patients with node positive Breast Cancer R 18
N SAS-BC 02 ( 案 1) 平成 11 月班会議で提案 Patients with node positive Breast Cancer R 4 = 撤回 = 撤回理由 4 後半のtaxaneについて weekly taxol とtri-weekly taxotere の比較になっている これではscheduleを比較しているのか 薬剤を比較しているのか わからないではないか 振り出しにもどる Comment by Andy Sideman 19
これ を標準として考えてみた 薬剤なのか 期間なのか が に比べて 優れているのは 別の薬剤が追加されているためなのか それとも 8 サイクルが 4 サイクルに比べ 優れているだけなのか とか とか では だめなのか 20
そして 国立がんセンター中央病院で腋窩リンパ節転移 10 個以上の症例を対象に これ を検討してみた 腋窩リンパ節転移 10 個以上の症例における これ が終わり 患者さんは 口をそろえて に移った途端 に比べて は吐き気もないし 体がとても楽になる こんなことなら どうしてはじめから を やってくれなかったんですかと うらめしそう 21
腋窩リンパ節転移 10 個以上の症例における これ しかし は しびれ など とは 異なった副作用を伴う はたして QOL から見て と とは どちらが優れているのだろう Weekly or Tri-Weekly やを のような投与方法が行われている 我々も転移性乳癌症例を対象に ultra-short pre-medicationを用いてを検討している また については 3 月のJCOに論文が出ている 22
Weekly or Tri-Weekly 確かに は 副作用 も少なく 効果も良好である しかし 術後補助療法として用いる場合 単純に考えても外来患者のべ数が 3 倍になり 医師の QOL が低下する よって やは や のような投与方法で行うこととしたい Planning of N SAS-BC 02 TRIAL CPA ADM TAXOL Patients with node positive Breast Cancer R TAXOTERE Exellent!! This is what we wanted to do!! 23
Patient Disposition Patients randomly assigned (n=100) ACP 23 ACP 23 ACD 25 PTX 27 Patients eligible for this trial (n=100) ACD 25 PTX 27 DTX 25 DTX 25 Patients analyzed for safety and efficacy (n=1044) ACP ACD PTX DTX 20 22 23 259 Patients completed protocol therapy (n=902) Patients enrollment: December 2001 April 200 Number of participating institution: 84 Date of the first interim analysis: June 15 2007 Did not receive protocol therapy (n= 1) ACP 3 ACD 3 PTX 4 DTX Did not complete protocol therapy (n= 142) ACP 33 ACD 3 PTX 35 DTX 38 ACP 227 ACD 22 PTX 228 DTX 221 100 Disease-free Survival Percent probab bility 90 80 70 0 50 ~ :ACP :ACD :PTX :DTX 0 0 Time 1 from randomization(year) 2 3 4 ACP 258 239 19 13 ACD 255 243 19 142 75 PTX 21 240 180 117 5 DTX 257 237 193 129 Patients at risk 24
Disease-free Survival - 2 Summary of events (disease-free survival) ACP ACD PTX DTX No. of pts 258 255 21 257 Hypothesis 1: A taxane alone is not inferior to AC + a taxane Hazard ratio (AC + a taxane as standard) 1.2 99% CI 0.92-1.72 90% CI 1.03-1.53 p value 0.7 Hypothesis 2: Whether PTX or DTX is more effective Hazard ratio (PTX as standard) 0.81 99.5% CI 0.57-1.14 95% CI 0.4-1.03 p value 0.08 Disease-free Survival AC Taxane vs. Taxane all patients HER2 positive HER2 negative 25
Percent probability 100 90 80 70 0 50 ~ 0 0 at risk DTX PTX 512 519 Disease-free Survival - PTX vs.dtx - PTX vs. DTX Hazard ratio 0.81 99.5% CI 0.57-1.14 :ACD+DTX :ACP+PTX 95% CI 0.4-1.03 Hazard ratio (99.5%CI):0.81(0.57 081(057 1.14) 14) pvalue 008 0.08 1 2 3 Time from randomization(year) 480 479 389 37 271 253 4 141 122 INT 1199 試験 Sparano J et al. N Engl J Med 2008;358:13-171 2
INT 1199 試験の概要 A 0 mg/m 2 C 00 mg/m 2 Every 3 weeks P3 P1 mg/m 2 175 PTX 80 層別化因子 : ER/PR リンパ節転移個数腫瘍径 (< 5 vs. > 5 cm) 乳切 vs. 温存 PI: J. Sparano D3 D1 100 DTX 35 mg/m 2 Disease-free Survival 1/1.23 = 081 0.81 27
Discussion NSAS-BC02 PTX 175mg/m 2 VS DTX 75mg/m 2 1 0.81 INT 1199 ADM 0mg/m 2 CPA 00mg/m 2 PTX 175mg/m 2 1 VS ADM 0mg/m 2 CPA 00mg/m 2 DTX 100mg/m 2 0.81 Conclusion AC の効果は HER2 陽性乳癌でより顕著である HER2 陰性乳癌では AC を割愛してもよいかもしれない DTX は 3 週 1 回投与法においては PTX より再発抑制効果が優れている DTX 75mg/m 2 は DTX 100mg/m 2 と同程度の再発抑制効果を有するかもしれない DTXとPTXは同じタキサン系とはいえ 似て なる薬剤である 28
The long and winding road that leads to your door will never disappear I ve seen that road before It always leads me here Leads me to your door 浜松オンコロジーセンター腫瘍内科渡辺亨 twatanab@oncoloplan.com The wild and windy night that the rain washed away Has left a pool of tears crying for the day Why leave me standing here Let me know the way Many times I ve been alone and many times I ve cried Anyway you ll never know the many ways I ve tried 29