血液内科とは

Size: px

Start display at page:

Download "血液内科とは"

はなみうら
5 years ago
Views:

1 血液疾患と無菌エリア高松赤十字病院血液内科脇房子本館 10 階からの眺め 2017 年 5 月 18 日モーニングセミナー

2 BCR(Bioclean room) ってどんなところ? 1 立方フィートの空気中に 0.5μm の塵やほこりが 100 個以下である状態通常の病室などはクリーン度が 30~50 万ほど Fed.Std.209D 0.1μm 0.2μm 0.3μm 0.5μm 5μm クラスクラスクラス100 3, クラス1,000 35,000 7,500 3,000 1,000 7 クラス10, , クラス100, , 半導体工場精密工場 BCR 自動車部品工場手術室ただし今は ISO 規格に移行されているクラス 100 = ISO 5 相当

3 0.5μm って? 0.5μm

4 当院の血液病棟 2016 年 11 月リニューアル OPEN BCR 16 床

産生低下による貧血鉄欠乏性貧血慢性疾患に伴う貧血サラセミア鉄芽球性貧血慢性腎不全再生不良性貧血

etc 多血症顆粒球系の異常急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病リンパ球の異常急性リンパ性白血病

再生不良性貧血白血病無効造血 (MDS,PNH) 薬剤性骨髄抑制肝硬変ウイルス消費亢進分布異常免疫性

7 産生低下による貧血鉄欠乏性貧血慢性疾患に伴う貧血サラセミア鉄芽球性貧血慢性腎不全再生不良性貧血骨髄異形成症候群消費亢進による貧血出血溶血性貧血 DIC, TTP 遺伝性球状赤血球症 PNH 脾機能亢進 etc 多血症顆粒球系の異常急性骨髄性白血病慢性骨髄性白血病リンパ球の異常急性リンパ性白血病慢性リンパ性白血病悪性リンパ腫多発性骨髄腫好酸球の異常アレルギー寄生虫悪性腫瘍 etc 血小板産生低下再生不良性貧血白血病無効造血 (MDS,PNH) 薬剤性骨髄抑制肝硬変ウイルス消費亢進分布異常免疫性 (ITP 膠原病 ) TTP, HUS DIC 体外循環血小板機能異常 Bernad-Soulier, etc 凝固異常血友病 DIC etc

8 BCR ではどんな治療がされている? 腫瘍抗がん剤分子標的治療薬闘い免疫造血幹細胞移植免疫抑制剤感染症抗菌剤抗真菌剤抗ウイルス剤

9 白血病の治療治療目標寛解導入療法地固め療法 ( 強化維持療法 ) 移植再発体内白血病細胞数完全寛解顕微鏡下検出限界 PCR 法検出限界血液学的完全寛解分子生物学的完全寛解治癒治療後の時間経過

10 ドナー検索開始症例 1) AML-M2 20 歳代 WBC (/μl) 寛解導入地固め1 地固め2 地固め3 前処置免疫抑制剤 FK506 髄注移植完全ドナー腫瘍免疫キメリズムCRP AML1/MTG8 (copy/μrna) (mg/dl) 88 万 1.6 万芽球 80% 19% 3% 3% 3% 3% 3% MEPM FN L-ampB Asp 肺炎 VRCZ MEPM 菌血症 FN MCFG VCM C M DRPM 下顎骨炎 MCFG VCM MEPM 感染症 FN VCM MCFG MEPM DRPM FN CD 腸炎 GCV CMV 腸炎精子保存 3 週間 2 週間 2 週間インフルエンザ 2 週間 3 週間 /160 9/23 9/30 1 月 10/7 10/1410/2110/28 2 月 3 月 11/4 4 月 11/1111/1811/25 5 月 6 月 12/2 12/9 7 月 12/16 0

11 発熱性好中球減少症診療ガイドラインより発熱性好中球減少症 (FN) の初期治療入院で静注抗菌薬治療

12 7 日目 14 日目 21 日目化学療法における感染対策抗癌剤発熱 β-d-glucan ウイルス抗原 CT など細菌培養生検など血球数予防投与 Empiric 治療 Presumptive 治療 Preemptive 治療 Targeted 治療

13 造血器悪性腫瘍患者における菌血症の内訳グラム陰性桿菌 n=20 (14%) 緑膿菌大腸菌真菌 n=3 (2%) 血液患者において CNS はコンタミではないことが多い! FN の 4 人に 1 人は菌血症グラム陽性桿菌 n=17 (12%) Bacillus Spp. 腸球菌 CNS n=74 (50%) レンサ球菌グラム陽性球菌 n=33 (22%) MRSA

14 クリーンルームは本当に無菌? アスペルギルス肺炎は有意に減少埃に乗っている細菌などは多少防げるが感染症の大半は口腔内や腸管の常在菌 0.5μm

15 無菌室と呼ばれている病室は特別な空調設備 ( 高性能フィルター ) を使用してきれいな空気を循環させている病室です特にカビの一種であるアスペルギルスを除去しアスペルギルス肺炎を予防する効果があります無菌室という名前のため誤解されやすいですが決して菌のいない部屋ではありません

5mg/kg 体温 ( 度 ) 40 39.5 39 38.5 38 37.5 37 36.5 36 35.

16 抗菌薬 60 歳代自家末梢血幹細胞移植抗真菌薬 FLCZ ME PM CFPM VRCZ MCF G VCM DRPM L-AMB 2.5mg/kg 節外性 NK/T 細胞リンパ腫 - 鼻型 SMILE 療法 4 コース後 PR 既往歴 )2 型糖尿病アルコール性肝硬変 L-AMB 5mg/kg 体温 ( 度 ) 前処置 : LEED 療法移植 day 喀血 WBC(/μl)

アルコール副鼻腔病変 etc 経過中 β-d グルカン Asp 抗原は陰性であった

17 培養検査を繰り返すことが大切! 便培養喀痰培養から Cunninghamella sp.( ムコールの一種 ) が同定された大脳脾臓にも病変を認める播種性ムコール症と診断ムコールの risk factor: リンパ腫 DM アルコール副鼻腔病変 etc 経過中 β-d グルカン Asp 抗原は陰性であった Hyphae in lung tissue, hematoxylin and eosin stain. Courtesy of Copyright 2007.

18 血液悪性腫瘍患者の感染症発熱性好中球減少症 (Febrile neutropenia;fn) 口腔粘膜や腸粘膜からの Bacterial translocation が多い ; MRCNS, 腸球菌, E.coli, etc. カテーテル関連菌血症 (CR-BSI) MRCNS が最多侵襲性肺アスペルギルス症ムコール症カンジダ肝膿瘍口の中はいつもきれいにしてくださいね! 監視培養で菌は想定可能

19 血液内科三種の神器マルク骨髄穿刺髄注 CVC 腰椎穿刺

20 骨髄穿刺 ( マルク ) 顕微鏡を自分で見て診断と治療効果判定ができる発症時治療後

21 腰椎穿刺 & 髄注髄腔内に投与できる抗がん剤メソトレキセート ;MTX シタラビン ;AraC

22 中心静脈カテーテル or ポート

23 血球の分化と骨髄系腫瘍骨髄系細胞急性骨髄性白血病 M1 M2 M3 造血幹細胞 M0 M4 M6 CFU-GM M5 骨髄芽球単芽球前骨髄球好中球単球骨髄系幹細胞 CFU-GEMM M7 BFU-E CFU-Meg 赤芽球網状赤血球巨核球赤血球血小板慢性骨髄性白血病骨髄異形成症候群

mature-t,t-helper 成熟 T リンパ球 mature-t,t-suppressor B

24 血球の分化とリンパ系腫瘍造血幹細胞 pre-pre-b pre-b immature B mature B 形質細胞成熟 B リンパ球リンハ系幹細胞リンパ系細胞 pre-t early-t common-t mature-t,t-helper 成熟 T リンパ球 mature-t,t-suppressor B リンパ芽球性白血病 / リンパ腫, NOS T リンパ芽球性白血病 / リンパ腫, NOS 悪性リンパ腫慢性リンパ性白血病バーキットリンパ腫多発性骨髄腫

25 急性骨髄性白血病遺伝子変異による予後の層別化 N Engl J Med 2008; 358:1909

26 AML 発症に関わる遺伝子遺伝子異常の発見と予後予測により分子標的療法や同種造血幹細胞移植などの個別化治療が今後有用となる可能性が高い M4 M3 CBF-AML でも KIT, FLT3 を併せもつ症例は予後不良 CN-AML で NPM1 変異は寛解導入に良好な因子 FLT3-ITD 変異は予後不良 CEBPA 変異 +NPM1 変異 +FLT3-ITD 変異陰性は予後良好 (NCCN ガイドライン ) IJH 2013; 97: 165

27 CR 到達患者での HLA 適合ドナーの有無による無再発生存率の違い Mutant NPM1 without FLT3-ITD 同種骨髄移植での治療成績向上が得られない Other Genotypes 同種骨髄移植により治療成績向上が得られる N Engl J Med 2008; 358:1909

28 AML の予後分類 (NCCN ガイドライン ) 予後良好群染色体核型 inv(16), t(8;21), t(15;17) ( 付加的染色体異常の有無を問わない ) 遺伝子異常 CN-AMLにおけるNPM1 変異 CN-AMLにおけるCEBPA 変異 ( いずれもFLT3-ITD 変異陰性 ) 中間群正常核型, +8, t(9;11), その他の予後良好にも不良にも属さない染色体異常 t(8;21), inv(16) 患者における c-kit 異常予後不良群複雑核型 (3 個以上の異常 ), -5, -7, 11q23 異常 (t(9;11) を除く ), inv(3), t(3;3), t(6;9), (9;22), 5q-, 7q- 正常核型における FLT3-ITD のみの異常

29 同種造血幹細胞移植の適応 AML では予後中間 ~ 不良患者で適応染色体異常遺伝子変異寛解の有無等総合的に判断ある一定の確率で治癒 or 長期生存が望める抗がん剤が全く効かない患者の一部で同種免疫効果によりミラクルが起こり得る! 移植医の醍醐味

3000 2000 1000 0 PSL 髄注 Hyper-CVAD 髄注 JALSG ALL97 clo clo TBI/AraC/CY

30 8/15 8/22 8/29 9/5 9/12 9/19 9/26 10/3 10/10 10/17 10/24 10/31 11/7 11/14 11/21 11/28 症例 2) 30 歳代急性リンパ性白血病 WBC (/μl) PSL 髄注 Hyper-CVAD 髄注 JALSG ALL97 clo clo TBI/AraC/CY 骨髄中芽球 (%) 95% 56% 56% 骨痛 DIC FN 菌血症腸炎 PSL 骨痛腫瘍熱 1M 2M 3M 4M 非寛解移植へ WBC blast

WBC (/μl) 40000 症例 2) 30 歳代血縁者間末梢血幹細胞移植 clo TBI AraC CY FK506 ATG 移植 mpsl 40mg 生着症候群 VOD CRP (mg/dl) 18 35000 30000 25000 20000 15000 10000 WBC CRP 下痢骨髄 CF RRT

31 WBC (/μl) 症例 2) 30 歳代血縁者間末梢血幹細胞移植 clo TBI AraC CY FK506 ATG 移植 mpsl 40mg 生着症候群 VOD CRP (mg/dl) WBC CRP 下痢骨髄 CF RRT CMV? TMA?GVHD? 下血腎障害傾眠 Bil 上昇体重増加菌血症肺炎? 高熱寛解退院 / / /5 0 12/ / / /2 28 1/9 35 1/ /23 49 day

32 症例 2) 骨髄像初発時初回化学療法後移植前移植後半年完全寛解を維持し外来通院中移植後 day30 完全ドナーキメラ!

1993 年骨髄バンクを介した移植の第 1 例 1997 年高松赤十字病院で最初の血縁者間移植 2002

33 骨髄移植の歴史 1968 年 HLAの発見によりThomasらが最初の骨髄移植 1974 年日本で最初の骨髄移植 1986 年世界の中心で愛をさけぶ主人公が白血病 1988 年四国で最初の骨髄移植 ( 香川医科大学 ) 1991 年日本骨髄バンク設立 1993 年骨髄バンクを介した移植の第 1 例 1997 年高松赤十字病院で最初の血縁者間移植 2002 年香川医科大学が骨髄バンク認定移植施設に 2010 年高松赤十字病院が臍帯血バンク認定移植施設に 2004 年上映 2011 年高松赤十字病院が骨髄バンク認定移植施設に

34 高松日赤の移植の歴史臍帯血血縁非血縁臍帯血バンク施設に骨髄バンク施設に四国 No.1 四国 No.1

35 造血幹細胞採取移植 HLA 適合ドナー検索骨髄移植患者ドナー末梢血幹細胞臍帯血

36 骨髄採取風景

37 臍帯血移植

38 同種幹細胞移植の目的 1. 強力な移植前処置による抗腫瘍効果 2. 生着したドナーリンパ球による同種免疫

39 GVHD(Graft-versus-Host disease) と GVL 効果 (Graft-versus-Leukemia effect) GVHD が強いほど再発が少ない GVL 効果が強い Horowitz, et al.

40 急性 GVHD 腸管 GVHD 皮膚 Stage 1 皮膚 Stage 4 Stage 4 ( 水泡 )

41 GVHD と GVL のバランスをとるのは難しい GVL GVHD ドナーの免疫反応による抗腫瘍効果ドナーリンパ球による組織障害 GVL 効果は単純で同一の現象がみられるわけではなく多くの場合は患者とドナーの遺伝的相違の数や種類移植片のソース構成ドナー造血細胞の処理方法患者の腫瘍タイプに依存する

42 チーム医療看護師研修医薬剤師臨床検査技師 MSW 口腔ケア臨床心理士リハビリ栄養士専門看護師 HCTC 医師臨床工学士

43 移植コーディネーター

44 臨床工学士

45 全身放射線照射 (TBI) も始まりました!

46 血液内科の魅力診断から治療まで一貫して行い腫瘍感染症免疫を網羅できチーム医療で日々楽しく臨床が研究につながりそして何よりもひとりの白血病患者さんを治す喜びは何者にも代え難い

47 新東館ができたら高松赤十字病院 HP より

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32

10,000 L 30,000 50,000 L 30,000 50,000 L 図 1 白血球増加の主な初期対応表 1 好中球増加 ( 好中球 >8,000/μL) の疾患 1 CML 2 / G CSF 太字は頻度の高い疾患 32 白血球増加の初期対応白血球増加が 30,000~50,000/μL 以上と著明であれば, 白血病の可能性が高いすぐに専門施設 ( ) に紹介しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, まず発熱など感染症を疑う症状所見に注目しよう ( 図 1) 白血球増加があれば, 白血球分画を必ずチェックしよう成熟好中球 ( 分葉核球や桿状核球 ) 主体の増加なら, 反応性好中球増加として対応しよう ( 図