2 はじめに 血栓症とは 140 2/3 4 DIC: disseminated intravascular coagulation 3 Virchow's triad : R. K. Virchow 表 1 各種静脈血栓症の発症要因 C S C Factor V Leiden*

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1 1 総 説 血栓症治療薬の進歩 - 新しい経口抗凝固薬を中心に - 鈴木 宏治 キーワード :Xa DIC 要旨 NVAF DVT PE 3 Virchow's triad K Xa NVAF DVT PE

2 2 はじめに 血栓症とは 140 2/3 4 DIC: disseminated intravascular coagulation 3 Virchow's triad : R. K. Virchow 表 1 各種静脈血栓症の発症要因 C S C Factor V Leiden* G20210A * * 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断, 治療, 予防に関するガイドライン (2009 年改訂版 )

3 3 1. 血液凝固機序 1 VIII V TF: tissue factor TF-VIIa X TF X TF XII XIIa XI XIa IXa X IXa X VIIIa 20 Xa Va 30 図 1 血液凝固機序

4 4 Xa Xa Va Xa (1) トロンビンの役割 1 XIII XIIIa VIII V 1 XI PAR-1 protease-activated receptor-1 TMTM VIII V C 2 C APC VIIIa Va TM TAFI thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor C/APC EPCR: endothelial protein C receptor APC PAR-1 図 2 プロテイン C 凝固制御系の抗凝固 抗炎症 細胞保護作用

5 5 C 1 図 3 抗凝固薬の開発の歴史 (2)Xa 因子の役割 Xa PS Va 1 Xa 30 2 Xa PAR-2 Xa Xa Xa Xa 1 Xa 2. 抗凝固薬開発の歴史 図 4 AT によるトロンビンと Xa 因子の阻害における未分画 ( 高分子 ) ヘパリン (A,B) と低分子ヘパリン (C,D) の作用の違い ) -D- -L- D- 1,4 AT AT XIIa XIa VIIa IXa Xa -AT Xa

6 6 AT Xa Xa AT 4 3) 3,000 35,000 12,000 AT AT DIC disseminated intravascular coagulation DIC AT AT HIT heparin-induced thrombocytopenia HIT 1941 K 1948 Warfarin Wisconsin Alumni Agriculture Research Foundation WARF coumarin K GlaGla VII IX X Gla Gla K AT AT Xa AT Xa 4 3 AT Xa 4,000 6,000 AT Xa

7 7 AT Xa Xa 1992 Xa 2000 AT 5 AT Xa Xa VTE: venous thromboembolism VTE Xa AT AT AT HIT Xymelagatran VTE Xymelagatran 2006 Dabigatran etexilate Xa 1987 Mexican leech haementeria officinalis antistasin TAP tick anticoagulant peptide Xa DX-9065a YM % 2, Xa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban , DIC rtm DIC rtm DIC DIC DIC 7) rtm rtm DIC SOS/VOD DIC

8 8 DIC HUS O DIC rtm 3. 新しい経口抗凝固薬 K Gla Gla Gla K Dabigatran etexilate Xa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 5 (1) 経口トロンビン阻害薬とその問題点 C 1 C 図 5 血液凝固カスケードと抗凝固薬の作用機序

9 9 図 6 新しい経口抗凝固薬の化学構造 : 活性基を輪中に示す % CYP P 30-50mL/min VTE DVT ACS in vitro 表 2 新規経口抗凝固薬の薬理的プロファイル Xa - Tmax % human % human P-gp CYP3A4 / P-gp 49 % human CYP3A / P-gp 50 % monkey CYP3A / P-gp 35 % % 87 % % % 66 % 25 % 40 % 2010 FDA NVAF NVAF

10 10 NVAF P P (2) 経口 Xa 因子阻害薬とその問題点 Xa Va PAR-2 1 Xa Xa Xa Xa Xa Xa Xa AT Xa Xa AT Xa Xa AT Xa AT Xa Xa Xa Xa Xa NH NH Xa Xa 6 2, 8 2 Xa 100 Xa NVAF VTE DVT ACS NVAF NVAF VTE VTE CYP3A4/P HIV CYP3A4 CYP3A4/P

11 11 CYP3A4/P CYP3A4 St. John's Wort 4. 新しい経口抗凝固薬の臨床的意義と課題 3 9 QOL Gla Xa 表 3 ワルファリンと比較した新しい経口抗凝固薬の特徴と臨床的意義 75 50mL/min 50kg おわりに 参考文献 1. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 5 (Suppl. 1): 60-64, 2007.

12 12 2. Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 10: 61-75, DIC Fujii Y, Takahashi M, Morita H, et al. Characteristics of gastrointestinal absorption of DX-9065a, a new synthetic anticoagulant. Drug Metab. Pharmacokinet. 22: 26-32, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 361: , Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 365: , : Eriksson BI, Quinlan DJ. Oral Anticoagulants in Development. Drugs 66: , Eikelboom JW, Weitz JI. Update on Antithrombotic Therapy-New Anticoagulants. Circulation. 121: , 2010.

13 13 Advances of antithrombotic agents -new oral anticoagulants- Koji SUZUKI Faculty of Pharmaceutical Sciences Suzuka University of Medical Science Key words: Thrombosis, New oral anticoagulants, Direct anti-thrombin drug, Direct anti-factor Xa drug, Anti-DIC drug Abstract New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) and postoperative deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary thromboembolism (PE) have been available. Among them, the reversible direct thrombin inhibitor (dabigatran etexilate) and the factor Xa antagonists (rivaroxaban, apixaban and edoxaban) become available in Japan. These drugs are considered by some as a superior alternative to vitamin K antagonist warfarin, and the lack of necessity for regular monitoring is advertised as a major advantage. A prodrug dabigatran etexilate is activated by esterase in the body fluid and inhibit thrombin-mediated fibrin formation and platelet PAR-1 activation which decrease thrombus formation. The in vitro studies suggest that dabigatran also inhibits thrombin-(par-1)-mediated endothelial inflammation, tumor growth progression/metastasis and lung fibrosis. On the other hand, anti-factor Xa drugs, rivaroxaban, apixaban and edoxaban, inhibit both free factor Xa and factor Xa bound in the prothrombinase complex. Inhibition of factor Xa interrupts the intrinsic and extrinsic pathway of the blood coagulation cascade, inhibiting thrombin formation and development of thrombi, but they have no effects on platelets. Several clinical studies of dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban against NVAF and/or postoperative DVT and PE demonstrated that they all have higher effects for prevention of NVAF and/or postoperative DVT and PE with lower side effects of bleeding, compared with the anti-thrombotic effects and bleeding side effects of warfarin and low molecular weight heparin.

14 14 略歴 鈴木宏治 Recognition Investigator Award Distinguished Career Award (1) (2) C PCI (3)TM DIC TM

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