第21回肺塞栓症研究会ディベート1 静脈血栓塞栓症予防アスピリンは是か非かあくまでピンチヒッターでしかないアスピリン藤田悟いて実証された報告は Pulmonary Embolism Preven- はじめに 6) tion(pep)試験と The Warfarin and Aspir

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りさこやすこ
4 years ago
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1 第21回肺塞栓症研究会ディベート1 静脈血栓塞栓症予防は是か非かあくまでピンチヒッターでしかない藤田悟いて実証された報告は Pulmonary Embolism Preven- はじめに 6) tion(pep)試験と The Warfarin and Aspirin(WARFA- はシクロオキシゲナーゼ(cyclooxyge- SA)試験のみである 6) nase COX)-1 を阻害することで血小板の機能を抑制し PEP 試験は Antiplatelet Trialistsʼ Collaboration 抗血栓作用を発揮するしたがっては冠 (APCT)が行ったメタ解析(meta-analysis)において周動脈などを閉塞する血小板に富む動脈系血栓に対しては術期におけるの VTE 予防効果が認められた 1) 有効性が実証されているしかし深部静脈に発生す [深部静脈血栓症 (deep venous thrombosis DVT) でる凝固因子に富む静脈系血栓に対しては有効性が低いと肺血栓塞栓症(pulmonary embolism PE)で考えられており今まで静脈血栓塞栓症(venous throm のリスク減少効果が認められた ]ことから boembolism VTE)に対する予防は主に抗凝固薬が使用 APTC の結果を再確認するために行われた Randomized されてきた Controlled Trial(RCT)である対象は人工股関節全置 8) またには投与しても期待通りの効果が得換術(total hip arthroplasty THA)および人工膝関節全られない抵抗性の問題がある置換術(total knee arthroplasty TKA)4,088 例と股関節の作用機序は多因子的あるいは複合的であるためその骨折手術(hip fracture surgery HFS)13,356 例であり薬効には個人差が存在する最近日本人の 4 人に 1 人 160 mg あるいはを術後 35 日間投 2) が抵抗性の疑いがあるという報告がなさ与し症候性 VTE の発生が比較されたその結果アスれておりさらなる解明が必要であるピリンは HFS において有意に VTE を減少させたが(ア近年整形外科周術期における VTE 予防に関してスピリン群 1.6 vs 群 2.5 P ) 米国整形外科学会(American Academy of Orthopaedic THA および TKA においてはと差がなかった 3) Surgeons)ガイドラインおよび ACCP(American Col4) lege of Chest Physicians)ガイドライン第 9 版におい (群 1.1 vs 群 1.4 )(図 1) 一方致死性の発生は両群で差がなかった(群ては抗凝固薬と同等に VTE として 13 例 vs 群 15 例)が輸血を要するはアス推奨され注目を集めている一方日本整形外科学会静ピリン群が群と比べて 1,000 例当たり 6 例の増 5) 脈血栓塞栓症予防ガイドラインにおいては日本人の加を認めた(P 0.04) エビデンスがないことからは推奨されていな WARFASA 試験7)は特発性の VTE 患者 402 例に対いが日本国内においても VTE 予防に対するアスピリして 6 18 カ月のワルファリン治療後にンの是非が盛んに議論されるようになった 100 mg あるいはを 2 年間投与し VTE の再発本稿は第 21 回肺塞栓症研究会で企画されたディベーが比較されたその結果は有意に VTE のト静脈血栓塞栓症予防は是か非かにおい再発を減少させたが(群 6.6 vs 群て否定論者の立場から議論した内容を解説 11.2 P 0.02) 大出血は各群 1 例ずつ (どちらもする )で差がなかった(図 2) との比較の VTE 予防効果がとの比較にお宝塚第一病院整形外科 882 7) これらの報告はそれぞれ弱点も指摘されている PEP 試験ではの有効性は HFS において証明されたものの THA および TKA では失敗に終わって

2 症候性VTE発生率 P NS THAおよびTKA 股関節骨折手術 VTE 静脈血栓塞栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術図1 PEP 試験 (文献 6)より改変) P NS VTE再発大 VTE 静脈血栓塞栓症図2 WARFASA 試験いるまた対象の 18 の症例にヘパリン 26 の症例に低分子量ヘパリン(low molecular weight heparin LMWH)が併用されておりそれらの結果への影響が否 (文献 7)より改変) と抗凝固薬の比較整形外科周術期定できない WARFASA 試験では症例数が 402 例とと抗凝固薬を直接の比較した RCT はな少ないため結果の再現性が危惧される WARFASA 試く報告の多くはメタ解析である ACCP ガイドライン 9) 10) 験の 8 カ月後に発表された ASPIRE 試験では WAR- 第 6 版において THA および TKA に対するメタ解析 FASA 試験の約 2 倍の症例数(822 例)と追跡期間(平均が行われ無症候性と症候性を合わせた DVT 発生率で 37.2 カ月)で同様の試験が行われたがの有各予防法の有効性を比較するとは弾性ス効性は証明できなかった(群 4.8 vs プラセトッキングと同程度の有効性しかなく抗凝固薬や間欠ボ群 6.5 P 0.09) 的空気圧迫法と比べると有効性が低いことが報告された (表 1) 第 21 回肺塞栓症研究会 883

3 表1 人工関節置換術後の各予防法における DVT 予防効果 DVT( ) 発生率(95 CI) RRR( ) コントロール 54.2(50-58) 弾性ストッキング 41.7(36-48) (35-45) 26 低用量ヘパリン 30.1(27-33) 45 用量調節ワルファリン 22.1(20-24) 59 間欠的空気圧迫法 20.3(17-24) 63 低分子量ヘパリン 16.1(15-17) 70 用量調節ヘパリン 14.0(10-19) 74 コントロール 64.3(57-71) 弾性ストッキング 60.7(52-69) (51-61) 13 用量調節ワルファリン 46.8(44-49) 27 低用量ヘパリン 43.2(37-50) 33 静脈フットポンプ 40.7(33-48) 37 低分子量ヘパリン 30.6(29-33) 52 間欠的空気圧迫法 28.2(20-38) 56 THA TKA DVT 深部静脈血栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術 CI 信頼区間 RRR 相対リスク減少率 (文献 10)より改変) 表2 症候性 VTE に限定したメタ解析症候性 DVT PE 致死性 PE 非全症例数ワルファリン低分子量ヘパリンフォンダパリヌクス VTE 静脈血栓塞栓症 DVT 深部静脈血栓症 PE 肺血栓塞栓症 (文献 11)より改変) 884

4 表3 北米のデータベースによる大規模解析症例数 VTE 近位部 DVT もしくは PE 感染死亡率 4719(5 ) ワルファリン 51923(55 ) (40 ) 注射剤注射剤低分子量ヘパリンおよびフォンダパリヌクス VTE 静脈血栓塞栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術 (文献 12)より改変) 表4 VTE の 2 次予防群実薬群のに大およの VTE 再 VTE 再発対するリスび臨床的に率発率ク減少率重要な試験 WARFASA ASPIRE リバーロキサバンアピキサバン 5.0 mg アピキサバン 2.5 mg 7) 9) EINSTEIN 13) Extension AMPLFY 14) Extension 年年カ月年年カ月 ) ダビガトラン RE-SONATE 5.6 VTE 静脈血栓塞栓症 (文献 7) 9) 13-15)より改変) 12) 一方主要整形外科手術を対象に症候性 VTE に限定びフォンダパリヌクス)と差がなかった(表 3) またしたメタ解析を行うとはワルファリン低副作用に関してもはワルファリンおよび注射分子量ヘパリンおよびフォンダパリヌクスと比べ症剤と比べ感染および死亡率の点で差候性 DVT PE 致死性 PE の発生率で差がなく出がなかったすなわちは周術期の症候性 11) 血の発生率が低いことが報告された(表 2) ただし VTE に限定して評価すると抗凝固薬と変わらない有はと比べると非が多く発生効性のあることが示唆されるが周術期のリスクにしており(表 2 における非はとプおいても抗凝固薬とあまり差がないようであるラセボのみが比較可能) その 80 以上のイベントが輸血を要しない消化管であった北米のデータベースを利用した 9 万例を超える TKA と抗凝固薬の比較 VTE2 次予防この領域においてもと抗凝固薬を直接比較 7,9) の大規模解析が ICD-9-GM (International Classifica- した RCT はない tion of Disease Ninth Revision Clinical Modification)分固薬(novel oral anticoagulants NOAC)と呼ばれるリ類を用いて行われたその結果はワルファバーロキサバンアピキサバンおよびダビガトラリンと比べ VTE が有意に少なく注射剤(LMWH およ 13) あるいは新規経口抗凝 14) 15) ンのを対照とした臨床試験において実薬群第 21 回肺塞栓症研究会 885

5 の有効性(に対するリスク減少率)および合併症(大および臨床的に重要なの 1 年間あるいは試験期間における発生率)を表 4 にまとめたアスピリンの有効性はであるのに対して NOAC の有効性はであるすなわち NOAC では VTE の再発を 80 以上抑制できるのに比べではしか抑制できないアスピリンは NOAC と比べて合併症は少ないが(アスピリン vs NOAC ) 有効性は大きく劣っている考察今までの報告をすべて検討しても VTE 予防に対するの一貫した有効性安全性は証明されていないの薬理作用を考えると VTE 予防に対してある程度の効果があるのは間違いないが安定した有効性は期待できないやはり抵抗性の関与があるのかもしれない周術期の VTE 予防に関して症候性 VTE に限定すればは抗凝固薬と変わらない有効性があることが示唆されるがを周術期に使用すれば出血リスクにおいても抗凝固薬と差がなくなってしまう可能性がある有効性もリスクも同等ならば周術期にはエビデンスが豊富で安定した有効性が期待できる抗凝固薬が第一選択薬と考えられる VTE2 次予防に関しては NOAC と比べるとリスクは少ないが有効性は大きく劣っているしたがってリスクの高い患者を除けば VTE2 次予防における第一選択薬は NOAC と考えられる結語は VTE に対する安定した予防効果はなくリスクも決して少なくないは抗凝固薬が使用できない患者(腎不全や肝不全のある患者リスクの高い患者あるいは NOAC の適応のない患者など)に限り使用を検討すべきである文献 1) Antithrombotic Trialistʼ Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ ) Ikeda T, Taniguchi R, Watanabe S, et al Characterization of the antiplatelet effect of aspirin at enrollment and after 2 year follow-up in a real clinical setting in Japan. Circ J ) American Academy of Orthopaedic Surgeons Preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty. Evidence-based guideline and evidence report. http: www. aaos. org research guidelines VTE VTE_guideline.asp 4) Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al Prevention of VTE in orthopedic surgery patients. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, th 9 ed American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. CHEST (Suppl) e278s-e325s 5) 日本整形外科学会肺血栓塞栓症深部静脈血栓症(静脈血栓塞栓症)予防ガイドライン改訂委員会編日本整形外科学会静脈血栓塞栓症予防ガイドライン東京南江堂 2008 p. 20 6) Pulmonary Embolism Prevention(PEP)Trial Collaborative Group Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin pulmonary embolism prevention(pep)trial. Lancet ) Bacattini C, Agnelli G, Schenone A, et al Aspirin for preventing recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med ) Antiplatelet Trialistʼ Collaboration Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy-Ⅲ Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ ) Brighton TA, Eikelboon JW, Mann K, et al Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med ) Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al Prevention of venous thromboembolism. CHEST S175S 11) Brown GA Venous thromboembolism prophylaxis after major orthopaedic surgery a pooled analysis of randomized controlled trials. J Arthroplasty ) Bozic KJ, Vail TP, Pekow PS, et al Dose aspirin have a role in venous thromboembolism prophylaxis in total knee arthroplasty patients? J Arthroplasty ) Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med ) Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med ) Schulman S, Kearon C, Kakker AK, et al Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med

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$PDFfl[ŁiŠp_Œ{Ł¶…g…fi…{Łt‡«.pdf$ 特集 : 静脈血栓塞栓症の予防の現状と今後の課題 2018; 29 4 : 343-347 整形外科領域における新しい VTE 予防ガイドライン : 作成の経緯と概要 Outline of new venous thromboembolism prevention guidelines in patients undergoing orthopedic surgery: ircumstances and

第21回 肺塞栓症研究会 ディベート1 静脈血栓塞栓症予防 アスピリンは是か非か あくまでピンチヒッターでしかないアスピリン 藤田 悟 いて実証された報告は Pulmonary Embolism Preven- はじめに 6) tion(pep)試験 と The Warfarin and Aspir

第21回肺塞栓症研究会ディベート1 静脈血栓塞栓症予防アスピリンは是か非かあくまでピンチヒッターでしかないアスピリン藤田悟いて実証された報告は Pulmonary Embolism Preven- はじめに 6) tion(pep)試験と The Warfarin and Aspir