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ひろとふじがわ
5 years ago
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1 症例 2 82 歳女性主訴 : 膝関節疼痛現病歴 : 2008 年 4 月当院にて関節リウマチと診断される (4/11 PT,APTT,Fib 正常 ) 2008 年 12 月頃鼻出血が生じるようになった 2009 年 12 月 15 日左膝の疼痛で近医受診両膝関節穿刺で血腫確認 2009 年 12 月 16 日血腫拡大と疼痛で歩行困難となり近医入院疼痛は軽快したが鼻出血耳出血四肢の紫斑を繰り返した 2009 年 12 月 25 日当院を紹介され入院となった既往歴 : 関節リウマチ子宮筋腫手術気管支喘息高脂血症高血圧家族歴 : 血友病 (-) 入院時所見 : 口腔歯肉鼻出血 (-) 右上腕右下腿に広汎な紫斑(+) 両膝関節内血腫 (+)

2 入院時検査結果 1 項目 WBC RBC Hb 結果 /μl /μl 9.6 g/dl Ht 30.7 % PLT /μl Seg 80.0 % Ly 13.0 % Mo 4.5 % Eo 1.5 % Ba 1.0 % 項目結果 PT-sec 11.9 (12.3) sec PT% % APTT-sec (34.8) sec APTT% 20.3 % FIB 551 mg/dl FDP 2.3 μg/ml DD 0.82 μg/ml AT-Ⅲ %

3 入院時検査結果 2 項目結果項目結果 TP 6.7 g/dl AMY 47 IU/L ALB 4.2 g/dl CK 79 IU/L UN 17.0 mg/dl Na 140 meq/l Cre 0.78 mg/dl K 3.7 meq/l T-Bil 1.5 mg/dl CL 104 meq/l AST 20 IU/L Ca 9.5 mg/dl ALT 10 IU/L CRP 4.42 mg/dl LD 346 IU/L

4 質問 1) 臨床症状と検査結果から疑われる疾患名を挙げて下さい 2) 追加する検査を挙げて下さい

5 1) 推定できる疾患高齢の女性で膝関節内出血があり凝固検査は PT 正常 APTT 延長している

6 疾患により出血症状に特徴がある

7 PT と APTT の結果から欠乏している凝固因子を推定できる APTT PT 欠乏が疑われる凝固因子正常延長 Ⅶ 延長正常 Ⅷ Ⅸ ⅩⅠ ⅩⅡ 延長延長 Ⅰ Ⅱ Ⅴ Ⅹ( 複合異常 ) 正常正常 ⅩⅢ PT,APTT の延長凝固因子の不足の他に阻害因子の存在もある

8 1) 推定できる疾患高齢の女性で膝関節内出血があり凝固検査は PT 正常 APTT 延長している 1) 血友病 A( 第 Ⅷ 因子欠乏症 ) 血友病 B( 第 Ⅸ 因子欠乏症 ) ⅩⅠ 因子欠乏症 ⅩⅡ 因子欠乏症 2) フォンヴィレブランド病 (VWD) 3) 抗リン脂質抗体症候群 (APS) 4) 抗凝固因子抗体 ( インヒビター ) 5) ヘパリン投与

9 追加検査 APTT が延長する疾患を鑑別するのに必要な検査検査名混合試験凝固因子活性測定凝固因子インヒビター測定 VWF 活性測定ループスアンチコアグラント測定目的 APTT 延長の原因確認凝固因子欠乏とインヒビターの鑑別凝固第 Ⅷ 因子第 Ⅸ 因子の活性確認血友病 A と血友病 B の鑑別抗凝固因子抗体の力価を測定 VWF 活性の確認血友病と VWD の鑑別 APS の診断除外

10 追加検査の結果と診断検査名混合試験凝固因子活性測定凝固因子インヒビター測定本症例の結果インヒビター型第 Ⅷ 因子 0.7% 第 Ⅸ 因子 93.1% 第 Ⅷ 因子インヒビター 5BU/mL< VWF 活性測定 172% ループスアンチコアグラント測定陰性診断第 Ⅷ 因子活性の著減と第 Ⅷ 因子インヒビターが認められ血友病の家族歴がなく高齢で発症していることより後天性血友病 A と診断された

11 血友病とは第 Ⅷ 因子 ( 血友病 A) 第 Ⅸ 因子 ( 血友病 B) の活性が先天的に低下し出血傾向をきたす遺伝性疾患である (A:B=5:1) 遺伝形式は伴性劣性遺伝であるが 1/3 は孤発例であり家族歴を認めない頻度男性 10 万人に当たり血友病 A が 6.7 人血友病 B は 1.5 人である幼児期から深部組織 ( 関節筋肉 ) に出血が起こる血小板正常出血時間正常 APTT 延長 PT 正常のとき血友病を考える診断は家族歴臨床症状および止血凝血学的検査により行われる治療は補充療法が中心である

12 血友病の遺伝

13 日本国内の血液凝固異常症総数遺伝的には保因者が多い病名男性女性計 (%) 血友病 A (65.3 ) 血友病 B (14.4 ) VonWillebrand 病 (13.7 ) 類縁疾患 (6.6 ) 計 (100) 後天性血友病 A 後天性血友病 B 後天性 VonWillebrand 病血液凝固異常症全国調査の平成 19 年度 (2007) 報告書から引用

14 女性血友病 1) 真性女性血友病 Homozygote 血友病保因者と血友病男性の結婚によりその女児が Homozygote になる可能性ある頻度は極めて低い ( 計算上 10 億人に 3 人 ) 2) 保因者 Heterozygote X 染色体のライアン現象により第 Ⅷ 第 Ⅸ 因子がしばしば低レベル (30~50%) になり自然に出血することはないが大手術の後で出血することがある

15 重症度血友病の重症度と診断血友病の出血症状の程度は血中第 Ⅷ 因子活性濃度とよく相関している重症度血中第 Ⅷ 因子活性濃度割合診断重症 1% 未満約 60% 中等症 1% 以上 ~5% 未満約 20% 軽症 5% 以上約 20% 診断は家族歴臨床症状および止血凝血学的検査により行われる第 Ⅷ 因子活性 ( 第 Ⅸ 因子活性 ) が40% 未満の場合に血友病と診断される (White Thromb Haemost 85: )

16 血友病の出血症状三間屋純一 : 血友病の基礎と臨床改変

17 血友病 A の鑑別診断 ( 吉岡章 1990) 鑑別点血友病 A 血友病 A 保因者 vonwillebrand 病先天性 Ⅴ Ⅷ 因子合併欠乏症遺伝形式伴性劣性男性伴性劣性女性常染色体優性 ( 劣性 ) 男性女性常染色体劣性男性女性出血症状重篤関節筋肉無し軽 ~ 中等度皮膚粘膜血友病型中 ~ 軽症 Ⅷ 因子著明低下低下低下低下 vwf 正常正常著明低下正常 Ⅴ 因子正常正常正常低下出血時間正常正常著明延長 ~ 延長正常 PT 正常正常正常延長 APTT 著明延長延長延長延長 Ⅷ 因子輸注効果期待値まで上昇期待値以上または長時間の上昇期待値まで上昇

18 後天性血友病とは血液凝固第 Ⅷ 因子に対する抗体 ( 自己抗体 ) が発生し第 Ⅷ 因子活性の低下により血液が固まらなくなり広範な出血が生じる疾患である乳幼児から発症する先天性血友病 A とは異なり高齢者や女性にも認められる先天性血友病 A の治療で補充療法を行うと第 Ⅷ 因子に対する同種抗体が出現することがあるがこの場合は後天性血友病とは言わない

19 後天性血友病の疫学 1. 発症率は年間 1.5 人 /100 万人 ( 英国 ) 2. 発症率には男女差はない 3. 発生年齢は 20~30 歳と 60~70 歳に 2 大ピークがある 4. 死亡率は 7.9~25% と高い 5. 出血は皮下筋肉内消化管に多い

20 後天性血友病 A 患者の年齢性別分布発生年齢は 20~30 歳と 60~70 歳に 2 大ピークがある

21 後天性血友病 A 患者の基礎疾患

22 先天性血友病患者では関節内出血が特徴的であるが後天性血友病では関節内出血は少なく皮膚下筋肉内消化管の出血が認められる初発症状の出血部位

23 第 Ⅷ 因子活性測定の前に混合試験を行うインヒビターの確認と力価を推定できる後天性血友病 A の診断

24 混合試験 ( クロスミキシングテスト ) 患者血漿と正常血漿を下記の割合で混和し APTT を測定する被検血漿中の正常血漿の割合 (%) 正常血漿患者血漿グラフの形下に凸の曲線直線上に凸の曲線 APTT 延長の原因凝固因子欠乏低力価インヒビター高力価インヒビター

25 第 Ⅷ 因子インヒビターが疑われる場合の混合試験抗第 Ⅷ 因子抗体は時間と温度依存性にその活性を阻害するため混和直後よりも 37 で 2 時間加温することよりはっきりしたインヒビターのパターンを示すようになる

26 血友病のまとめ女性にも血友病はある先天性血友病の他に後天性血友病がある血友病は筋肉内関節内出血が特徴である軽症および中等症血友病では APTT が正常値を示す場合がある混合試験は凝固因子欠乏とインヒビターを鑑別できる第 Ⅷ 因子インヒビターの反応は時間依存性である後天性血友病は死亡率が高い

27 第 Ⅷ 因子インヒビターの分類 1) タイプⅠインヒビター反応時間の経過とともに直線的に第 Ⅷ 因子活性が不活化される先天性血友病で補充療法をうけた患者に発生する同種抗体インヒビターを中和する以上の第 Ⅷ 因子を加えれば余分な第 Ⅷ 因子は活性を保持しうる 2) タイプ Ⅱ インヒビター反応初期は直線的に第 Ⅷ 因子の不活化がみられるがその後反応時間を十分とっても完全には第 Ⅷ 因子が不活化されない後天性血友病の自己抗体血漿中に第 Ⅷ 因子活性が認められるのに第 Ⅷ 因子を加えるとまた抑制がかかるいったん結合した複合体が解離するためか複合体そのものが若干の活性を有すると考えられている

28 APTT 試薬と第 Ⅷ 因子活性 APTT 試薬により第 8 因子測定値にばらつきが見られる特に軽症血友病 A の場合にばらつきが大きくなるので注意が必要である天野景裕 : 臨床病理 2009;57(10):

29 凝固インヒビター測定インヒビターの測定はベセスダ法ベセスダ法で行いベセスダ単位 (BU/ml) で表す 1 BU/mlは等量混和した患者血漿が正常血漿中の凝固因子を50% 阻害することを意味している Bethesda 法検体 (X) 対照 (Y) 等量混合液患者血漿 + 正常血漿緩衝液 + 正常血漿加温 37 2 時間第 Ⅷ 因子活性測定 15% 47% 残存因子活性 (Z) =X/Y 100 抗体価 15/47 100=32% グラフからベセスダ単位を求めるまたは logz=-log2xbu+2 (BU: ベセスダ単位 ) 1.7 BU/ML 抗体価の予測がつかないときは患者血漿を原液倍の希釈列を作り測定する残存活性

30 タイプ Ⅱ インヒビター測定上の注意点血友病 A( タイプ Ⅰ) 後天性血友病 A( タイプ Ⅱ) 天野景裕 : 臨床病理 2009;57(10): タイプ Ⅱ インヒビターでは希釈倍率を高くするほどインヒビター力価が高くなる残存活性比率が 25~75% の間に 2~3 ポイント入るように希釈を行うのが望ましく残存活性比率が 50% に最も近くはじめて 50% を超えたポイントの希釈で算出する ( 天野景裕 )

31 出血傾向をきたす主な疾患

32 血友病 A と vonwillebrand 病の比較血友病 A vonwillebrand 病原因第 Ⅷ 因子の量的質的異常 vwf の量的質的異常血小板数正常正常出血時間正常延長第 Ⅷ 因子活性低下低下 vwf 正常低下 APTT 延長延長 PT 正常正常遺伝形式伴性劣性遺伝常染色体優性遺伝出血の特徴深部出血を繰り返す皮下出血 ( 紫斑 ) や粘膜出血 ( 鼻出血 ) を繰り返す注意 : PT 正常 APTT 延長で第 Ⅷ 因子活性が低下していれば血友病 A ではない必ず vwf が正常であることを確認すること

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