糖尿病境界型を放置できない理由は糖尿病への進展リスクが高いことおよび動脈硬化性病変が発症する例が多いことー食後のインスリン分泌が生来低いかつ遅延しているという特質を有している例具体的には両親のいずれかが2 型糖尿病を有している例では発症前にはむしろインスリンの働きが supernorm

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いとはごみぶち
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糖尿病をどう捉える河盛隆造 ( 順天堂大学大学院文科省事業スポートロジーセンターセンター長 ) はじめに糖尿病の治療は血糖値や血圧をコントロールすることではなく究極的に脳心血管イベントの発症進展を阻止することが改めて強調される昨今である順天堂大学付属病院に脳梗塞で入院してきた連続する患者のうち糖尿病の治療を受けていない 268 例を詳細に調査した脳梗塞

1 糖尿病をどう捉える河盛隆造 ( 順天堂大学大学院文科省事業スポートロジーセンターセンター長 ) はじめに糖尿病の治療は血糖値や血圧をコントロールすることではなく究極的に脳心血管イベントの発症進展を阻止することが改めて強調される昨今である順天堂大学付属病院に脳梗塞で入院してきた連続する患者のうち糖尿病の治療を受けていない 268 例を詳細に調査した脳梗塞をアテローム血栓性脳梗塞ラクナ梗塞心原性塞栓症と分けて分析した退院時に OGTT を行ったところ正常血糖応答を示した例は実に 10 20% にすぎなかった ( 図 1 1) ) 同様の検討を心筋梗塞で入院してきた患者群にて行ったところまったく同様の結果を得た 2) 2 型糖尿病と診断されている例のみならず prediabetes の状況においても脳梗塞や心筋梗塞の発症予防を目指すことが必須といえようこのような例では積極的に PWV ABI AI や B モードエコー法による頸動脈内膜中膜複合体肥厚度 (intimal plus medial complex thickness;imt) を測定し早期の動脈硬化性病変の進行度を把握し治療方針の参照治療効果の評価に応用すべきであろう糖尿病境界型とは耐糖能が低下し健常人に比べ少々血糖値が高い状況と捉えざるを得ない 2 型糖尿病や境界型の耐糖能障害の発症機序は一例一例でかつ各時点で異なるしたがって糖のながれの観点から病態生理を把握することがその是正のために必要であろう脳梗塞で入した糖尿病患者における OGTT の成績 () NT(n42) IF(n4) IT(n39) 糖尿病 (n28) 糖尿病 (n155) テロー血 (n161) ク (n73) 心 (n34) ( 文 1)

2 糖尿病境界型を放置できない理由は糖尿病への進展リスクが高いことおよび動脈硬化性病変が発症する例が多いことー食後のインスリン分泌が生来低いかつ遅延しているという特質を有している例具体的には両親のいずれかが2 型糖尿病を有している例では発症前にはむしろインスリンの働きが supernormal であるすなわち全身細胞特に肝のインスリンの感受性が亢進していて食後には少ないインスリン分泌で肝糖取り込み率が亢進し糖のながれを正常化させているやがて軽度な過食内臓脂肪蓄積脂肪肝運動不足などのため亢進していたインスリン感受性が健常人並みになるとインスリン分泌が少ないため直ちに糖の処理が不十分になるこれを血糖応答の面よりみると最初の異常として食前正常血糖値食後のみ短時間血糖値が健常人に比べ高くなるさらに高血糖の持続時間が徐々に長くなりやがて昼食前血糖値夕食前血糖値が高くなるさらに進むと 12 時間以上の絶食にもかかわらず朝食前空腹時血糖値が高くなるすなわち空腹時血糖値が 126mg/dL 以上となって糖尿病と診断された時にはすでに糖尿病罹病期間が長くなっている可能性があろうすなわち糖尿病境界型と診断された時期にその原因を把握し再び正常血糖応答の状況に戻すべく努力することが必須となろう一方肥満が糖尿病の引き金と捉えられがちだが食後高血糖に刺激されて遅延してむしろ過剰に分泌されたインスリンがブドウ糖を特に運動不足の人では肝のみならず脂肪細胞に取り込ませることとなり肥満を助長させるさらに脂質代謝異常を引き起こす食後の遅延しかしむしろ過剰なインスリンが例えばアンジオテンシンⅡ type 1 受容体を刺激して高血圧を起こすと捉えることもできようすなわち宿命的なインスリン分泌動態が bad companions を勢揃いさせ動脈硬化症を進展させると考察したい ( 図 2) 境界型で動脈硬化症が進展するか? 早期動脈硬化症の定量的指標としての B モードエコー法による IMT の成績からでは軽度耐糖能障害例で動脈硬化症の発症進展が必ず認められるであろうか? 筆者らは早期動脈硬化症の定量的指標として B モードエコー法で求めた IMT が有用であることを示してきた健常者では年齢とともに IMT は増加したが IMT が 1.1mm 以上になることはなかった糖尿病患者約 1,000 名では歳代まで各年代ごとの健常者に比べ有意に IMT が増加したことに歳代の糖尿病患者の IMT は健常者歳代と同等であり年早く動脈硬化が糖尿病患者において進展し

3 ている可能性を認めた 3) さらに IMT が MRI で調べたラクナ梗塞巣の有無と相関すること 4) 冠動脈造影で見た狭窄枝数と相関すること 5) など発表してきた IMT は今や心血管障害の予後予知因子として脚光を浴び多くの mega-study の surrogate endpoint として用いられるに至ったさらに筆者らは OGTT 境界型例においても糖尿病患者と差がない程度の IMT を呈していることを認めた 6) その後欧州での DECODE 研究 Funagata 研究などにより IGT(impaired glucose tolerance; 耐糖能異常 ) は心血管死が多いことが示され IGT は動脈硬化が進行するステージであると教科書に記載されるに至ったしかし 2 型糖尿病のみならず OGTT 境界型はインスリン分泌能インスリン抵抗性の面からみるときわめて不均一な集団である前述例を一例一例見直したところ 4) 驚いたことにその大多数は遅延インスリン分泌を呈していた図 3 の左側 2 段はインスリン分泌が遺伝的に規定され遅延かつ低値であるのに 75g ものブドウ糖を一気に飲用したにもかかわらず高血糖になっていないすなわちインスリンの働きが supernormal であると理解できるこれらの例では IMT は正常域であり肥満高血圧高 TG 血症もなかった一方右側 2 段はインスリン分泌が遅延しているものの 1 あるいは 2 時間値が 100μU/mL と過剰分泌を呈していたすなわちインスリンの働きが低下し代償的に高インスリン血症になっていたこれらの例では IMT は高値であり BMI 25 拡張期血圧 83 TG 215 と軽度の異常

4 を認めた以上の結果は血糖応答のみをみて IGT であるからといって食後血糖値が少々高いからといって動脈硬化が進行する訳ではないことを示唆する OGTT は負荷試験であることも理解すべきであろう図 3 左側の例では日常生活下では食後血糖値が 140mg/dL を超してはいないことがグリコアルブミン値などの測定から判明している一方図 3 右側の例では毎食後に血糖値が 170mg/dL 程度にまで上昇しその結果グリコアルブミン値が正常人の上限値 16% 内外にまで上昇している例が多いことを認めたこれらの結果から高インスリン血症が動脈硬化症の引き金と捉えられがちであるがインスリン分泌が過剰にならざるをえない全身のインスリン抵抗性状況が重なって動脈硬化症を発症させるものと考えたい 2 型糖尿病の遺伝表現型であるインスリン遅延分泌動態を有する例で軽度であれインスリン抵抗性が加味された場合に初めて動脈硬化症が発症進展しやすいと捉えたい今メタボリックシンドロームが注目されるがその構成要素がこの成績とも一致している遅延インスリン分泌を呈する方々ではメタボリックシンドロームになりやすいと捉えることもできよう軽度耐糖能障害への介入のありかたは IGT IFG( 空腹時血糖異常 ) と診断した際には NGT( 正常血糖応答 ) に戻すべく指導すべきであろう同時に動脈硬化症の発症進展リスクのある例においてはその阻止を図らねばならないインスリン分泌量分泌パターンに関係なくインスリンの働き特に肝筋の糖代謝作用を耐糖能障害発症前の状況に戻すことが第一義的手法となろう IGT IFG に介入する手法を考えてみたい 1. 生活習慣特に食事間食の内容や運動不足の改善生活習慣特に食事間食の内容や運動不足の改善などによりインスリンの働きを再び supernormal に戻す筆者らは 10 日間の糖尿病教育入院となった患者 14 名を食事療法単独または食事 + 運動療法により加療を行い入院前後に 1 H-MRS により肝細胞骨格筋細胞内脂質を定量しまた正常血糖クランプ法に OGTT を組み合わせてインスリンによる筋糖取り込み率肝糖取り込み率を測定したその結果食事療法単独では骨格筋細胞内脂質がほとんど変化しなかったが食事 + 運動療法群では骨格筋細胞内脂質が平均で 19% 減少したまたインスリンによる筋糖取り込み率は食事療法のみでは有意な改善を認めなかったが食事 + 運動療法群では 57% もの増加をみたまた肝細胞内脂質に関しては両群とも同様に平均 27% の減少が認められこれに並行して肝糖取り込み率が有意に改善した 7) さらに筆者らは同様の手法を用いて平均体重 100kg の男性肥満症患者 15 名を対象として食事療法を中心とした 3 ヵ月間の介入調査を行ったその結果 3 ヵ月間の食事療法により平均 6.2kg の減量が達成されそれに伴い糖代謝脂質代謝血圧といった動脈硬化のリスクファクターはいずれも有意な改善を認めた 75g OGTT により評価した耐糖能についても介入後では介入前に比較して有意に血中インスリン濃度血糖値が低下し減量によりインスリン抵抗性が改善された結果であると考えられた前述のように骨格筋肝臓における細胞内脂質とインスリンによる糖処理能をそれぞれ臓器別に評価したところ骨格筋細胞内脂質量そしてインスリンによる骨格筋への糖取り込み率には有意な変化を認めなかったが肝細胞内脂質量は 13.4 % から 8.4% と半減しこれに伴って肝糖取り込み率が実に約 2.4 倍と著増した 8) 2. 肝でのインスリン作用を高めるメトホルミンあるいはインスリン抵抗性改善薬チアゾリヂン (TZD) によるインスリンの働きの改善メトホルミンやピオグリタゾンによる糖尿病発症予防効果が近年次々と示されている 3. 食後に門脈へのブドウ糖の流入を穏緩徐にして肝へのブドウ糖の供給とインスリン分泌パターンの遅延を一致させることを目的としたα- グルコシダーゼ阻害薬による食後血糖値異常上昇の抑制筆者らはわが国で高血圧脂質異常症肥満 2 型糖尿病家族歴といった心血管イベントのリスクの高い例しかし OGTT は境界型という 2,000 例弱を対象に全例に食事運動療法を強化継続してもらった Randomized double-blind study で α - グルコシダーゼ阻害薬 (α -GI) ボグリボースかプラセボを投与したその結果ボグリボース群ではプラセボ群に比し 2 型糖尿病への移行は 40.5% 減少同時に正常型への移行も 53.9% 上昇を認めた 9) この研究は日本人を対象に薬物療法による 2 型糖尿病発症抑制効果を初めて検討した臨床試験であるインスリン分泌パターンが遅延しかつ決して過剰ではないという特質を有することが多いわが国の例に対して食後過

5 血糖を抑制するα -GI は適しておりこのようなエビデンスが示されたことは有益であると考える 4. 食後瞬時のインスリン分泌を促し肝へのインスリン供給を高めるインスリン分泌パターン改善薬グリニドによる食後血糖値異常上昇の抑制遅延するインスリン分泌パターンをナテグリニド投与が前にシフトさせ糖尿病型や IGT を NGT の状況にもたらすことを筆者らは証明している 10) さらに早期 2 型糖尿病患者を対象とした前向き研究でナテグリニド投与による毎食後血糖応答正常化群では非投与群に比しわずか 1 年後に IMT の有意な進展抑制効果が証明できた 11) 5. 高血圧の治療薬 RAS 系抑制薬による 2 型糖尿病発症予防 ACE 阻害薬やアンジオテンシンⅡ type 1 受容体拮抗薬の投与により新規の糖尿病発症率が高率に抑制されるとするメタ解析結果がでているアンジオテンシンⅡはインスリンシグナル伝達系に干渉しインスリンの働きを阻害すること膵線維化を促進し膵 β 細胞のアポトーシスを惹起しインスリン分泌を抑制するなど糖尿病発症に関与することが判明してきた 2 型糖尿病の親をもつような例ではいかなる降圧薬を選択すべきかも関心事となってきたまとめにかえて糖尿病境界型早期軽症糖尿病が発見された際に決して放置することなく的確な指導治療が必須であろうメタボリックシンドロームの診断基準の根底として内臓脂肪蓄積があげられる内臓脂肪が蓄積している例では脂肪肝を呈していることがきわめて多い提示したように内臓脂肪量の変動がわずかであっても肝臓の脂肪量は激変しているさらに糖脂質代謝における肝臓の重要性はいうまでもない肝に対するインスリンの種々の働きをより詳細に検討していくことも望まれよう文献 1) Urabe T, et al. Prevalence of abnormal glucose metabolism and insulin resistance among subtypes of ischemic stroke in Japanese patients. Stroke 2009; 40: ) Miyazaki T, et al. Insulin response to oral glucose load is associated with coronary artery disease in subjects with normal glucose tolerance. J Atheroscler Thromb 2008; 15: ) Kawamori R, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis in diabetic patients. Ultrasound highresolution B-mode imaging on carotid arteries. Diabetes Care 1992; 15: ) Kawamori R. Asymptomatic hyperglycaemia and early atherosclerotic changes. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40: S ) Mitsuhashi N, et al. Coronary artery disease and carotid artery intima-media thickness in Japanese type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002; 25: ) Yamasaki Y, et al. Asymptomatic hyperglycaemia is associated with increased intimal plus medial thickness of the carotid artery. Diabetologia 1995; 38: ) Tamura Y, et al. Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: ) Sato F, et al. Effects of diet-induced moderate weight reduction on intrahepatic and intramyocellular triglycerides and glucose metabolism in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: ) Kawamori R, et al. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet 2009; 373: )Uchino H, et al. Impairment of early insulin response after glucose load, rather than insulin resistance, is responsible for postprandial hyperglycemia seen in obese type 2 diabetes: assessment using nateglinide, a new insulin secretagogue. Endocr J 2000; 47: )Mita T, et al. Nateglinide reduces carotid intima-media thickening in type 2 diabetic patients under good glycemic control. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:

られる糖尿病を合併した高血圧の治療の薬物治療の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬とアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) であるこのクラスの薬剤は単なる降圧効果のみならず様々な臓器保護作用を有しているが ACE 阻害薬や ARB のプラセボ比較試験で糖尿病の新規

られる糖尿病を合併した高血圧の治療の薬物治療の第一選択薬はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬とアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) であるこのクラスの薬剤は単なる降圧効果のみならず様々な臓器保護作用を有しているが ACE 阻害薬や ARB のプラセボ比較試験で糖尿病の新規論文の内容の要旨論文題目アンジオテンシン受容体拮抗薬テルミサルタンのメタボリックシンドロームに対する効果の検討指導教員門脇孝教授東京大学大学院医学系研究科平成 19 年 4 月入学医学博士課程内科学専攻氏名廣瀬理沙要旨背景目的わが国の死因の第二位と第三位を占める心筋梗塞や脳梗塞などの心血管疾患を引き起こす基盤となる病態として過剰なエネルギー摂取と運動不足などの生活習慣により内臓脂肪が蓄積する内臓脂肪型肥満を中心に