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ひでかとどろき
5 years ago
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1 第 70 回日本産科婦人科学会学術講演会専攻医教育プログラム 3 周産期 2-2) 切迫早産 / 早産の診断と管理富山大学産科婦人科学教室米田哲

2 早産の分類と主な原因分類頻度主な原因自然早産約 75% 既往歴 : 前回妊娠で早産頸管無力症の既往子宮頸管円錐切除の既往現症 : やせ細菌性腟症無症候性細菌尿絨毛膜羊膜炎歯周病妊娠中期の頸管長短縮切迫早産頸管無力症前期破水子宮頸管ポリープ Ureaplasma/Mycoplasma 子宮内感染子宮容積の増大 : 多胎妊娠羊水過多人工早産約 25% 母体合併症 : 重篤な妊娠高血圧症候群常位胎盤早期剥離前置胎盤による出血重篤な母体合併症不育症血栓症胎児機能不全 : 胎盤機能不全 FGR 児の発育停止 * 自然早産が約 75% を占めその原因は多岐にわたるため多くのメカニズムがあると考えられる

3 本邦における 34 週未満早産リスク因子 ( 多変量解析 ) Odds 比 95%CI P 低学歴 ( 中学教育まで ) 流早産歴切迫流産頸管長短縮 (20-24w) (1mm あたり ) 膠原病気管支喘息等に対するステロイド使用多胎妊娠児の性別 ( 男児 ) ** * * * Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res. 40: 53 61, 2014 ( 1mm 頸管長が長くなると Odds 比が 0.89 となる )

4 本邦における頸管長分布と34週未満早産odd比との関連性 30mm Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res. 40: 53 61, mm Iams JD, et al. N Engl J Med. 334: , 1996 本邦においては 20 24週の頸管長 30mm未満が 34週未満の早産リスク因子である

5 正規雇用者パートタイマー専業主婦の早産率 N 34w 未満の早産率 37w 未満の早産率 34~37w 未満の早産率フルタイム勤務 560 (42.3%) 1.6% (9/560) 6.6% (37/560) 5.0% (28/560) パートタイマー 192 (14.5%) 1.6% (3/192) 12.5% (24/192) * 10.9% (21/192) * 専業主婦 573 (43.2%) 1.1% (6/573) 6.5% (37/573) 5.4% (31/573) * P < Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res. 40: 53 61, 2014 * パートタイマー勤務形態では専業主婦フルタイム勤務形態に比し Late preterm の早産リスクが有意に高いフルタイム勤務者は妊娠週になると産休を取得できるからかもしれない

6 自然早産のリスクが高く入院管理を要する疾患とその定義切迫早産 : 妊娠 22 週 0 日から 36 週 6 日までに規則的な子宮収縮を認めかつ子宮頸管の熟化 ( 短縮開大 ) を認める状態頸管無力症 : 切迫流早産徴候の自覚がないにもかかわらず子宮口が開大し胎胞が形成される状態早産期前期破水 : 妊娠 36 週 6 日までに卵膜の破綻により羊水が流出している状態 * 頸管長短縮 ( 妊娠 22~24 週 ) は早産リスクのある超音波所見であって疾患ではないことに注意が必要です

7 切迫早産の診断時の注意点正常妊娠であっても規則的な子宮収縮は一時的に生理的に認められることがあるその規則的な子宮収縮を抑制できなければ分娩が進行し実際に自然早産するような症例が切迫早産である * 保険病名と実際の診断名とは違うことにも注意しましょう! * また安易にリトドリン内服薬を処方することも避けましょう!

8 切迫早産の診断時のチェックポイント常位胎盤早期剥離 : 胎盤のエコー像性器出血板状硬の子宮胎児感染 : 胎児頻脈臨床的絨毛膜羊膜炎 :Lenki の分類 38.0 度以上の発熱抑制し難い子宮収縮母体頻脈 WBC 15,000/mL 以上腟分泌物の悪臭 * 常位胎盤早期剥離をまず除外また胎児感染を除外

9 切迫早産の病態歯周病など血行性の感染 ( 約 10%) 子宮内感染 / 炎症組織学的絨毛膜羊膜炎無菌性の子宮内炎症胎便? 子宮内血腫? ウイルス感染? 子宮収縮? 頚管炎上行性の感染 ( 約 90%) 腟炎 * 腟炎頸管炎絨毛膜羊膜炎と子宮内感染 / 炎症が自然早産の主たる原因と考えられているまた無菌性の炎症も原因となることがわかってきた

10 組織学的絨毛膜羊膜炎の頻度 Lahra MM, Am J Obstet Gyneacol. 190: ;2004 * 妊娠 28 週未満の自然早産例では高率に組織学的絨毛膜羊膜炎が存在する

11 切迫早産 / 早産児 : 無菌性子宮内炎症の頻度無菌性子宮内炎症子宮内感染 / 炎症子宮内炎症なし <30 週 <32 週 <34 週 <37 週 37 週 Romero R, et al. Am J Reprod Immunol. 72: ;2014 * 分娩時週数が早期であるほど子宮内感染 / 炎症が存在するが無菌性の子宮内炎症の頻度も高率であると近年報告されている

12 Intact survival 早産児のリスク未熟性頭蓋内出血未熟児網膜症高 K 血症胎児炎症反応症候群頭蓋内出血脳室周囲白質軟化症 (PVL) 慢性肺疾患壊死性腸炎新生児感染症敗血症 Septic shock 髄膜炎 (%) w 30w 36w (500g) (1,500g) 早産週数 (2,500g) * 妊娠 30 週未満の自然早産児は未熟性と感染 / 炎症の影響が強く表れやすい

13 切迫早産の入院時のチェックポイント未熟性と子宮内感染 / 炎症を予測 * その診断時の妊娠週数 ( 未熟性 ) が早期である程重症度が高いと認識し子宮内感染 / 炎症の評価する * 残念ながら子宮内感染 / 炎症の評価は臨床症状や採血からは正確に判断できないという大きな特徴がある

14 このような子宮内病原微生物 / 炎症を評価するためには羊水検査を行う必要がある ( 保険収載なし ) 通常は淡黄色透明感あり緑黄色混濁あり超音波ガイド下にて約 10mL 穿刺吸引暗褐色混濁あり

羊水中の病原微生物の正確な同定法 - universal primer を用いた高感度 PCR 法 - bacterial 16S rrna coded DNA (1 st Taq Polymerase universal primer Urea/Myco/bacteria (2 nd primer) PCR for

15 羊水中の病原微生物の正確な同定法 - universal primer を用いた高感度 PCR 法 - bacterial 16S rrna coded DNA (1 st Taq Polymerase universal primer Urea/Myco/bacteria (2 nd primer) PCR for cycles primer) ( すべての細菌が共通の配列を持つ 8 領域 ) 8 conservative regions Amplicification Electrophoresis Detection of bacterial derived DNA * すべての病原微生物を同定できるシステムを羊水に応用した

16 Bacteria-made thermostable DNA polymerase 市販の Taq polymerase を用いた場合の問題点 DNA template* + PCR cycle No A company B company C company D company E company F company G company H company Niimi H. et al, J Clin Microbiol. 49: ,2011 * 病原体が存在しない場合でも Taq polymerase を作成する際の大腸菌のコンタミにより偽陽性バンドが形成されてしまう大きな問題点がある

17 真核生物由来 Taq polymeraseを用いた高感度なバクテリア検出の実用例敗血症の検査 60 Cycles Sample 真核生物由来 Taq polymerase + 細菌 universal primer set 細菌由来 Taq polymerase + 真菌universal primer set Taq polymeraseの使い分け DW E.coli C.albicans Blood A Blood B Blood C Blood A: 正常コントロール血液 Blood B: 細菌陽性の血液 Blood C: カンジダ陽性の血液 Niimi H. et al, J Clin Microbiol. 49: ,2011 Taq polymeraseを使い分けることにより偽陽性がなくかつ高感度に同定可能富山大学臨床検査医学北島勲教授仁井見英樹先生との共同研究

18 切迫早産の羊水中病原微生物の割合 n = 104 Super-infection (n = 17: 16.3 %) Bacteria only (n = 13: 12.5 %) Negative (n = 69: 66.4 %) Ureaplasma only (n = 4: 3.8 %) Mycoplasma only (n = 1: 1.0 %) Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75: ;2016

19 切迫早産 : 羊水中病原微生物と子宮内炎症との関連性重複 (Urea/Myco + 細菌 ) (n=17) Urea/Myco 単独 (n=7) 細菌単独 (n=15) All Negative (n=79) hcam stage 2,3(%) 羊水中 IL-8 値 (ng/ml) 10(58.8%) 95.2 ( ) 4(57.1%) 4(26.7%) 17(21.3%) 臍帯炎 6(35.3%) 4(57.1%) 4(26.7%) 12(15%) * * 13.0 ( ) * 3.1 ( ) 4.5 ( ) 羊水中糖濃度 (mg/dl) 羊水中 WBC (/μl) 24 (2-50) 11,000 ( ,000) 16 (10-23) * * 20,500 ( ,000) 43 (29-69) * 19,940 (1,000-76,000) 37 (0-91) 8,375 ( ,000) *Ureaplasma/Mycoprasma と細菌の重複感染例では高度の子宮内炎症が惹起される Yoneda N. et al. Am J Reprod Immunol. 75; : 2016.

20 羊水中病原微生物別妊娠延長日数 (Kaplan-Meier) 未分娩の割合陰性細菌単独 Urea/Myco 陽性 Urea/Myco( 細菌との重複含む ) 感染 (n=24) 細菌感染単独 (n=19) All negative (n=65) vs. ログランク P= 妊娠延長日数 ( 日 ) *Ureaplasma/Mycoplasma の子宮内感染例では妊娠延長日数は有意に短縮 Yoneda N. et al. Am J Reprod Immunol. 75; : 2016.

21 子宮内炎症 ( 組織学的絨毛膜羊膜炎 ) を出生前に予測する方法について

22 sensitivity 組織学的絨毛膜羊膜炎 ( Ⅰ 度 ) を出生前に予測するための ROCカーブ (n=395) ng/ml 羊水中 IL-8 値母体 WBC 母体 CRP 母体温 mg/dl 9,800/μl AUC; 羊水中 IL-8 : 母体 WBC : 母体 CRP : 母体温 : P< P< P< AUC of Amniotic IL-8 : P< vs. WBC, CRP, MBT specificity * 羊水中のIL-8 値が最も正確に組織学的絨毛膜羊膜炎を診断した Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73; :2015

23 sensitivity 組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度を出生前に予測するカットオフ値に関する ROC カーブ ng/ml 0.8 hcam stageⅠ ng/ml 9.9 ng/ml hcam stageⅡ hcam stage Ⅲ AUC ; 0.4 hcam stageⅠ : hcam stageⅡ : hcam stage Ⅲ : specificity * 羊水中のIL-8 値により hcamのstageが予測可能であった Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73; :2015

24 分娩週数別にみた組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度と頻度早期の分娩週数であるほど有意に組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度が高い (ANOVA; p<0.0001) 短期予後不良例と組織学的絨毛膜羊膜炎の関係組織学的絨毛膜羊膜炎 Ⅲ 度を認めた場合の新生児短期予後不良例は 59.1% であった Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73; :2015

25 予想妊娠延長日数と実際の妊娠延長日数との相関 Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res. 10:1-6, 2011 * 臨床症状と羊水中の炎症 (IL-8 値 ) からおおよその分娩時期が予測できる

26 超音波所見 Sludgeは子宮内の病原微生物を示唆する所見? しかし sludge と子宮内の病原微生物との関連性を多数例で検討した報告はない Romero R, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 30: ; 2007

27 Amniotic fluid sludge と早産マーカーとの関連性 Sludge 陽性 (n=15) Sludge 陰性 (n=93) P Preterm Labor Index( 点 ) 腟分泌液中 ffn 値 3 (1-5) 2 (0-8) (6.3-1,000) 21 (0-1,000) 羊水中 IL-8 値 (ng/ml) 54.7 ( ) 4.9 ( ) 羊水中病原微生物 5 (33.3%) 38 (40.9%) 有意差なし羊水中糖濃度 (mg/dl) 28(0-91) 39(8-87) 羊水中 WBC (/mm 3 ) 11,000 (1, ,000) 10,000 (0-540,000) 分娩週数 ( 週 ) 27 (22-37) 33 (22-40) hcam stage 2,3 (%) 臍帯炎 (%) 8 (53%) 28 (30%) (33%) 19 (20%) *Sludge は子宮内感染を反映しているのではなく子宮内炎症を意味している Yoneda N, et al. Am J Reprod Immunol. 79:e12807;2018

28 切迫早産の病態 : まとめ 1. 妊娠 30 週未満の切迫早産例では約 4 割に子宮内病原微生物が存在する 2. 細菌と Ureaplasma/Mycoplasma の重複感染例では高度の子宮内炎症を惹起し早産リスクが高い 3. 子宮内の炎症は早期の切迫早産ほど頻度が高くかつ重度である 4. Sludge は子宮内感染ではなく子宮内炎症を意味する

29 切迫早産に対する治療戦略

30 切迫早産 : エビデンスのある治療 Short-term tocolysis: ステロイドの効果を得るまでの 48 時間のみ高次医療機関までの搬送時の陣痛抑制目的ステロイド ( ベタメサゾン ): 一週間以内の分娩が予測された場合胎児の肺成熟を促し呼吸窮迫症候群のリスクを減らす

31 本邦での切迫早産に対する治療 : 児の未熟性を考慮し長期 tocolysis がなされてきた Over treatment 症例 Maintenance (Long-term) tocolysis 妊娠 35~36 週 tocolysis 終了退院後分娩 Tocolysis 中の自然早産おそらく有効例? 数日以内に分娩

32 切迫早産の治療 1 1 Maintenance (Long-term) tocolysis 規則的な子宮収縮を抑制し児の未熟性克服を目的として持続点滴投与 1 st 塩酸リトドリン最大投与量 200 μg/min 2 nd 硫酸マグネシウム最大投与量 2.0 g/h ただし明確なエビデンスはない

Maintenance tocolysis 終了後分娩に至るまでの日数 (n) 25 20 Tocolysis 有効例であった可能性 (n=130) 15 10 Over treatment であった症例 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

33 Maintenance tocolysis 終了後分娩に至るまでの日数 (n) Tocolysis 有効例であった可能性 (n=130) Over treatment であった症例 The days taken to delivery after maintenance tocolysis (days) Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res. 44: ;2018

34 Tocolysis 終了後 2 日未満で分娩となる臨床的なリスク因子 : 多変量解析 (n=130) Odds ratio 95% CI p -value AF IL-8 ( 2.3 ng/ml) <0.001 BMI ( 21.4) <0.001 Cerclage PLI ( 3 ponits) GW on admission ( 26 w) Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res. 44: ;2018 * 軽度の子宮内炎症やせ妊婦治療的頸管縫縮術を必要とするような頚管熟化症例で maintenance tocolysis が有効かもしれない

35 2 ステロイド切迫早産の治療 2 児の肺成熟目的 RDS の頻度を減少 24~48 時間後に効果が得られる一週間以内に早産が予測される場合に投与ベタメサゾン 12mg 筋注 2 日間反復投与はしない

36 切迫早産の治療 3 3Termination を考慮胎児の頻脈 : 胎児への感染のリスク臨床的絨毛膜羊膜炎 : 母体発熱 38.0 以上 1) 母体頻脈 100bpm 以上 2) 子宮の圧痛 3) 腟分泌物羊水の悪臭 4) 母体白血球数 15,000/mm 3 母体発熱がない場合でも 1)-4) をすべて満たせば臨床的絨毛膜羊膜炎と診断する

37 4 抗菌薬切迫早産の治療 4 当院では羊水検査により子宮内の病原微生物を評価し以下の如く投与している細菌陽性 : 第 2 世代セフェム系 3g/day, div, 7 日間 Ureaplasma/Mycoplasma 陽性 : AZM 500mg/day, po, div, 7 日間重複例 : 上記 2 剤同時投与病原微生物陰性 : 抗菌薬投与なし

38 Proportion of pregnant patients 羊水中病原微生物陽性例における適切な抗菌薬投与群と非投与群における妊娠延長期間の比較 (Kaplan - Meier 法 ) Appropriate (n = 20) Inappropriate (n = 15) Log-rank : P = Wilcoxon : P = Prolonged gestation period (days) Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75: ;2016

39 Proportion of pregnant patients 羊水中病原微生物陰性例における抗菌薬投与群と非投与群における妊娠延長期間の比較 (Kaplan - Meier 法 ) No use of antibiotics (n = 47) Use of antibiotics (n = 22) Log-rank : P = Wilcoxon : P = Prolonged gestation period (days) Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75: ;2016

40 Neonatal short-term prognosis in appropriate and inappropriate antibiotic therapy groups Appropriate antibiotic therapy (n = 67) Inappropriate antibiotic therapy (n = 37) P-value Weeks at delivery (w) Birth weight (g) Admission at NICU RDS Sepsis Neonatal death BPD PVL IVH 3, 4 NEC 35 (23-40) 2,396 (530-3,602) 35/67 (52.2%) 14/67 (20.9%) 0/67 (0%) 2/67 (3.0%) 4/67 (6.0%) 2/67 (3.0%) 1/67 (1.5%) 2/67 (3.0%) 31 (22-38) 1,674 (514-3,092) 29/37 (78.4%) 9/37 (24.3%) 0/37 (0%) 3/37 (8.1%) 5/37 (13.5%) 1/37 (2.7%) 0/37 (0%) 0/37 (0%) Total morbidity 11/67 (17.9%) 9/37 (24.3%) Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75: ;2016

41 切迫早産の治療 5 517OHP-C 切迫早産に対する 17OHP-C の効果は 5 つの報告をまとめた Review があるそれによると妊娠期間が 8.36 日間延長するとまとめられているプロゲデポー 250mg 筋注 / 週 (125mg 筋注 2 回 / 週 )

42 Proportion of pregnant patients AF-IL-8 (ng/ml) OHP-C No treatment Preterm labor Severe (days) Amniotic fluid (AF) Mild p = (days) No *Maintenance tocolysis にプロゲデポー 250mg/w を追加した場合軽度の子宮内炎症のある切迫早産例で妊娠期間の有意な延長を認めた Intra-amniotic inflammation (days) Interval between admission to delivery Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. in press

43 Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. in press * プロゲデポー 250mg/w の追加治療により late preterm 児の頻度が減少した

44 切迫早産に対する治療のまとめ 1. 一週間以内に自然早産が予測された場合にはステロイドの投与を考慮する 2. 胎児への感染臨床的絨毛膜網膜炎の診断時には早急な分娩時期につき検討する 3. 将来的には羊水中病原微生物を評価したうえで抗菌薬を使い分ける必要があるであろう 4. 軽度の無菌性子宮内炎症に対しては 17OHP-C が期待できる可能性がある 5. Over treatment になることがないよう注意し Maintenance tocolysis を行う

45 羊水検査は保険収載がありません! 患者さんが希望されて行われるものですメリット Risk 子宮内に微生物がいる! 細菌? ウレア / マイコ? 子宮内炎症の程度がわかるいつごろ早産になるの? 17OHP-C に期待? 怖い! 痛い! 子宮収縮増強!? 感染のリスクは? 破水するのでは? 赤ちゃん大丈夫? 治療の方向性侵襲性

46 未破水切迫早産例に対する羊水検査の合併症当科では陣痛発来症例には羊水穿刺を行っていない合併症頻度特記事項穿刺後当日の陣痛開始穿刺後 2 日以内の分娩穿刺後 1 週間以内の前期破水穿刺後常位胎盤早期剥離穿刺直後のCTG 異常胎児を穿刺臍帯を穿刺穿刺部疼痛持続 (2 日以上 ) 羊水塞栓 1/325 (0.3%) 3/325 (0.9%) 5/325 (1.5%) 0/325 (0%) 0/325 (0%) 0/325 (0%) 0/325 (0%) 3/325 (0.9%) 0/325 (0%) 頸管内胎胞形成例 27w, hcam 1 度 hcam 3 度, 3 度, 3 度 hcam 3 度, 3 度, 3 度, 3 度 hcam 2 度いずれも一週間以降は完全に軽快 * 一週間以内の早産例は特に高度の組織学的絨毛膜羊膜炎が存在していた

47 ( 当科での管理指針 ) Maintenance (Long-term) tocolysis 子宮内病原微生物陰性抗菌薬治療はしない陽性細菌 :βラクタム系 Urea/Myco : マクロライド系子宮内炎症ほぼなし Over treatment にならないよう注意重度軽度週数にもよるが娩出を意識した管理指針 17OHP-C に期待一週間以内に自然早産が予測 : ベタメサゾン

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スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011