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1 平成 21 年 10 月 9 日 疾患と治療 IV 免疫疾患 Ⅰ 骨 関節の疾患 Ⅰ 自己免疫疾患( 全身性エリテマトーデス ) の病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について 関節リウマチの病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について 後天性免疫不全症の病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について

2 全身性エリテマトーデス 代表的な薬剤の一般名と商品名 ステロイド薬 : プレドニゾロン ( プレドニン ) メチルプレドニゾロン( メドロール ) ベタメタゾン ( リンデロン ) デキサメタゾン( デカドロン ) ヒドロコルチゾン ( コートリルR) 免疫抑制薬 : シクロホスファミド ( エンドキサン ) アザチオプリン( アザニン イムラン ) シクロスポリン ( ネオーラル サンディミュン ) タクロリムス( プログラフ ) ミコフェノール酸モフェチル ( セルセプト ) 生物学的製剤 : リツキシマブ ( リツキサン )

3 主な治療薬の作用点 ステロイド薬ステロイドは細胞内でグルココルチコイドレセプター (GR) に結合し 種々の遺伝子の発現を調節することにより作用を現す 各薬剤により抗炎症作用や電解質への影響の強さ 半減期などが異なる 関節炎 筋痛 発熱などの全身症状を伴う際には 抗炎症作用を期待して 少量のステロイド薬 ( プレドニゾロン換算 0.1~0.3mg/kg/ 日 ) を使用する 疾患活動性が高く 重症臓器病変を有する際には免疫抑制作用を期待して 大量療法 ( プレドニゾロン換算 1.0mg/kg/ 日 ) を行う

4 ステロイド薬の種類と特徴 種類 一般名 ( 主な商品名 ) 抗炎症作用 力価比 電解質作用 生物活性半減期 ( 時間 ) 短時間型 ヒドロコルチゾン ( コートリル )V 群 1 1 8~12 中間型 プレドニゾロン ( プレドニン )IV 群 メチルプレドニゾロン ( メドロール ) V 群 ~ ~36 長時間型 デキサメタゾン ( デカドロン )III 群 ベタメタゾン ( リンデロン ) III 群 ~ ~54

5 免疫抑制薬シクロホスファミドは生体内で活性化された後アルキル化薬として アザチオプリン ミコフェノール酸モフェチルは生体内で活性化された後 代謝拮抗薬として それぞれ核酸合成を阻害することにより免疫抑制作用を現す シクロスポリン タクロリムスはT 細胞においてカルシニューリンの活性化を阻害し IL-2などのサイトカインの産生を抑制することにより免疫抑制作用を現す この2 剤は多剤耐性の原因となるP- 糖蛋白質の拮抗阻害作用を有し また免疫抑制の強化療法ではP- 糖蛋白質の発現を抑制することにより ステロイド抵抗性の改善効果も認められている 生物学的製剤リツキシマブはB 細胞特異的抗原 CD20に対する抗体であり B 細胞を枯渇させ病態形成に関わるサイトカインや自己抗体の産生を抑えることにより SLEなどの膠原病に有効であると考えられている

6 主な治療薬の副作用 禁忌 相互作用 ステロイド薬感染症 消化管潰瘍 糖尿病 血栓症 精神障害などの重篤な副作用が現れることがある これらの患者への投与は原則禁忌となっているが とくに必要とする場合には慎重に投与する ステロイドは視床下部および下垂体の両者に抑制的に働き ホルモンの分泌を抑制する このような状態が長期に続くと副腎は萎縮に陥り ステロイドの急速な減量 中止により急性副腎不全様の症状 ( 食思不全 嘔吐 発熱など) を呈することがある ( ステロイド離脱症状 ) その他の副作用として骨粗鬆症 ムーンフェイス 浮種 不眠 脂質代謝異常などがあり 患者の QOLに大きく影響する 免疫抑制薬骨髄抑制の副作用があるものも多く 過度の免疫抑制や感染症に注意が必要である シクロスポリン タクロリムスは代謝 排泄の面で相互作用が多く 他剤の効果 副作用を増強する可能性がある

7 リツキシマブリツキシマブなど生物学的製剤で特徴的な副作用としてinfusion reaction( 発熱 悪心 頭痛 発疹など ) があげられる 初回投与中または投与開始後 24 時間以内に多く現れるこれらの症状を軽減させるために 本剤投与の30 分前に抗ヒスタミン薬 解熱鎮痛薬などの投与を行うとともに 注入速度を守る 投与中はバイタルサインのモニタリングや自他覚症状の観察などを十分に行う

8 関節リウマチ

9 関節リウマチ (RA) とは 関節滑膜の増殖による慢性 持続性 骨破壊性の多発関節炎を特徴とする全身炎症性疾患である 関節の症状のみに留まらず 全身症状やさまざまな臓器病変 ( 関節外症状 ) の合併を認め リウマトイド因子など種々の自己免疫異常を認める全身性自己免疫疾患である 疫学 わが国の患者数は 60 万人 ~70 万人 ( 有病率 0.6%) と推定される RA の有病率は人種を問わず いずれの国においても 0.5 ~2% 程度と報告されている 男女比は約 1:3 と女性に多く 30~50 歳代に好発する

10 要因 関節へのリンパ球浸潤やリウマトイド因子などの自己抗体が高頻度に検出され 免疫系が内因性抗原に対する自己抗体を作り出すことで起こる自己免疫性疾患 (Ⅲ 型アレルギー ) と考えられている < 自己免疫疾患 ( 関節リウマチ ) の原因 > 細菌やウイルスなどの感染 慢性関節リウマチになりやすい体質 過労やストレス 出産などのきっかけ 女性ホルモンの関与 ( 女性に多いことから ) 遺伝的因子 慢性関節リウマチになる原因は一つだけではなく 複数の要因が複雑に重なり合って発病に至る

11 発生機序 RA の病変は関節滑膜の炎症であり 滑膜炎と呼ばれる 滑膜炎が発症すると滑膜細胞は増殖し パンヌスと呼ばれる肉芽組織を形成して 軟骨 骨 軟部組織を破壊しながら増殖していき 関節の変形をきたす 関節腔を占めたパンヌスは繊維性組織および骨組織に置き替わって可動性が消失し 強直をきたす パンヌスから分泌される中性プロテアーゼ 特にマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) が軟骨 骨破壊に重要な役割を果たしている

12 関節リウマチにおける炎症性サイトカインの役割 遺伝的要因 環境要因 滑膜細胞分泌 TNFα IL-1 IL-6 炎症性サイトカイン 滑膜増殖 パンヌス形成 炎症メディエータ産生 プロテアーゼ産生 免疫細胞活性化 自己抗体産生 軟骨細胞障害 破骨細胞分化 活性化 滑膜炎症 軟骨変性 骨破壊 RA の滑膜細胞からは プロスタグランジンなどの炎症メディエーターとともに TNFα IL-1 IL-6 などの炎症性サイトカインが分泌され 炎症の活性化 滑膜細胞の増殖 破骨細胞の分化活性化など RA の病態形成に大きな役割を果たしている 特に TNFα はこれらサイトカインネットワークの上流に位置し 自ら炎症を惹起するだけでなく IL-1 や IL-6 産生を誘導する

13

14 RA 滑膜炎 正常な関節 リウマチの関節 滑膜 3パンヌス 4,5 リンパ球 マクロファージ 4: 軟骨の破壊 5: 関節の変形 軟骨 好中球免疫複合体 TNF-α 2 自己抗体自己抗体 樹状細胞 形質細胞 血管新生 炎症滑膜 1 ( 図 :Marc Feldmann: Nature Reviews Immunology 2, (01 May 2002) より引用 改変 )

15 関節症状の経過

16 症状 1: 関節症状 RA では全身の大小の滑膜関節が障害され 対称性 多発性の関節炎を呈する 通常発症は慢性 遷延性であり 持続性の頑固な関節炎が特徴である 軟骨 骨および周囲の組織を破壊しながら進行し 関節変形や強直をきたして機能障害を残す 手の関節炎は RA でもっとも高頻度で障害の程度も大きい部位である 発症の初期から朝起床時に手のこわばりを訴えることが多い 関節炎が長時間持続進行すると 手指の尺側偏位やスワンネック変形 ボタン穴変形など特徴的な関節の変形をきたす

17 関節症状 * * 足の親指が中足指関節で外方に向いた状態

18 症状 2: 関節外症状 RA は関節症状だけでなく 全身のさまざまな関節外症状が認められる これらの関節外症状は生命予後に影響を及ぼす主たる要因となる 全身症状 ( 発熱 体重減少 全身倦怠感 易疲労感 ) 皮下結節 ( リウマトイド * 結節 ) * 瘤様の 血管炎 ( 紫斑 皮膚潰瘍 壊疽 多発性単神経炎 下血など ) 眼症状 ( 強膜炎 虹彩毛様体炎 乾燥性角結膜炎 ) 肺病変 ( 間質性肺炎 胸膜炎 肺内リウマトイド結節 ) 二次性アミロイドーシス 蛋白尿 ネフローゼ症候群 腎不全 消化管障害 ( 下痢と便秘 下血など )

19 診断 関節リウマチ分類のための米国リウマチ学会改定基準 (1987) 1. 朝のこわばり 2. 3 ヶ所以上の関節腫脹 3. 近位指節関節 (PIP) 中手指関節 (MCP) または手関節の関節腫脹 4. 対称性関節腫脹 5. リウマトイド結節 6. 血清リウマトイド因子陽性 7. 手指 手の X 線変化 ( 骨びらんなど ) 1.~3. の所見は 6 週以上の持続を要する 関節腫脹とは医師により確認された関節軟組織の腫脹か滑液貯留で 自覚的な関節痛または圧痛 運動痛のみは該当しない 7 項目中 4 項目以上を満たせば RA と分類してよい 臨床症状と検査所見を総合して診断するが 世界共通の診断のスタンダードとしては米国リウマチ学会が 1987 年に作成した RA 改訂分類基準が広く用いられる 初期診断には抗環状シトリルペプチド抗体 関節 MRI が有用

20 治療と目標 1 基礎療法 ( 患者教育 安静 運動療法など ) 2 薬物療法 3 特殊療法 ( 白血球除去療法など ) 4 理学療法 5 外科療法を病状 病期に応じた組み合わせで行うが 治療の中心は薬物療法である RA 治療の目標は疾病により生じる疼痛の軽減 身体機能を維持して非可逆的変化の出現を防止し 患者の身体的 精神的 社会的な生活の質 (QOL) の向上を図ることにある さらに近年は強力な抗リウマチ薬の出現に伴い RA を寛解に導き 関節破壊の進行を阻止する ことが治療目標としてガイドライン上で明確に打ち出されている

21 薬物療法 1 非ステロイド系消炎鎮痛薬 (NSAIDs) 2ステロイド薬 3 疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) 4 生物学的製剤 代表的な薬物の商品名 ロキソニン プレドニン リウマトレックス レミケード エンブレル 従来は NSAIDs を第一選択薬剤とし 効果が十分でない場合に穏やかな DMARDs から段階的に使用していくというピラミッド療法が RA 治療の基本とされていたが この方法は関節破壊や機能障害進行の抑制には有効ではないことが明らかとなり 効果の高い DMARDs が続々と開発され適応が進んだこと RA の骨破壊は発症の比較的早期に起こり 早期治療により関節破壊を遅らせる可能性があることなどから 現在の RA の薬物療法は強力な DMARDs を早期から使用し NSAIDs および少量ステロイドを補足的に用いるという方針が基本である

22 ACR ガイドライン 初期治療 患者教育 DMARDスタート 局所または少量のステロイド考慮 NSAID 考慮 リハビリテーション( 理学療法 / 作業療法 ) 効果不十分 (3 ヶ月間の治療後も RA 活動性が持続 手術療法 DMARD 変更 / 追加 MTX 未投与 MTX 他剤単独 複数の DMARD 無効 MTX 効果不十分 併用療法 他剤単独 生物学的製剤 単独療法 併用療法 症状持続および / または関節破壊 DMARD: Disease modifying anti-rheumatic drugs NSAID: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs MTX: メトトレキサート

23 日本で使用可能な抗リウマチ薬 薬剤 市販名抗リウマチ作用注意すべき副作用 免疫調節薬金製剤 金チオリンゴ酸ナトリウムシオゾール 中 皮疹 蛋白尿 オーラノフィン リドーラ 弱 下痢 軟便 D- ペニシラミンメタルカプタ - ゼ中 皮疹 蛋白尿 肝障害 血小板減少自己免疫疾患の誘発 サラゾスルファピリジン アザルフィジンEN 中 皮疹 ブシラミン リマチル 中 皮疹 蛋白尿 ロベンザリット カルフェニール 弱 腎機能障害 アクタリット オークル モーバー 弱 皮疹 免疫抑制薬 メトトレキサート リウマトレックス 強 間質性肺炎 骨髄障害 肝障害 ミゾリビン ブレディニン 弱 高尿酸血症 レフルノミド アラバ 強 肝障害 骨髄障害 下痢 感染症間質性肺炎 アザチオプリン イムラン アザニン 弱 肝障害 白血球減少 シクロホスファミド エンドキサン 弱 骨髄障害 出血性膀胱炎 シクロスポリン サンディミュン ネオーラル 中 - 強 腎障害 高血圧 耐糖尿異常 タクロリムス プログラフ 中 - 強? 腎障害 高血圧 耐糖尿異常

24 アザルフィジン EN 錠 (DMARD) 1 一般名サラゾスルファピリジン 2 用法用量 1 日 1g を 1 日 2 回朝食後及び夕食後早期 RA に有効 3 作用機序 T cell マクロファージに作用し それらの細胞からのサイトカイン産生を抑制し 関節リウマチ患者の異常な抗体産生を抑制する 4 注意 腸溶性製剤であるため 噛み砕かない 尿がアルカリの場合 黄赤色に着色する場合がある また ソフトコンタクトレンズが着色する場合がある 日焼けをしやすくなるので 強い日差しを避け 防止やサングラスなどを使用すると良い 血液障害が起こる可能性があるため 定期的に血液検査を受け 経過を観察する

25 リウマトレックスカプセル (DMARD) 1 一般名メトトレキサート 2 用法用量 1 週間単位で6mgとし 初日から2 日間にかけて12 時間間隔で3 回経口投与し 残りの5 日間を休薬とする関節症状と炎症反応が強く 他のDMARDsが無効なとき 3 作用機序吸収した葉酸 (FA) の (tetrahydrofa への ) 代謝を阻害することにより 血管内皮細胞や滑膜線維芽細胞の増殖を抑制し 炎症部位への好中球の遊走を抑制する 4 注意 発熱 咳嗽 呼吸困難などの症状が現れた場合は主治医に連絡をする 妊娠の可能性のある患者には 服用中の妊娠を避けるように指示

26 フォリアミン錠 1 一般名葉酸 2 用法用量 1 日 5~20mg を 2~3 回に分割経口投与 3 作用機序成分は葉酸であり チミンの生合成の補酵素として働き チミンは VB 12 によって核酸 核蛋白の要素として不可欠なチミジンに変化する 4 服用目的 抗リウマチ薬による葉酸欠乏を回避する 葉酸欠乏による貧血を改善する 肝機能異常や口内炎をきたす症状や副作用を起こすリスクの高い症状に用いる

27 リウマトレックスカプセルとフォリアミン錠 葉酸欠乏によると考えられる副作用 ( 消化器症状 皮膚粘膜症状 骨髄抑制 肝機能異常 ) の予防として 葉酸 ( フォリアミン錠 ) を一部の患者さん ( 高用量使用者など ) で用いる 24~ 48 時間後に 5mg のフォリアミン錠を服用し 軽度副作用例はフォリアミン錠の増量 ( 原則としてリウマトレックスカプセルは継続 ) 高度副作用例 ( 汎血球減少など ) は リウマトレックスカプセルを中止し ロイコボリン ( 活性型葉酸 ) の注射にて対応する リウマトレックスカプセルと同時にフォリアミン錠を投与すると葉酸代謝サイクルが阻害されてしまい フォリアミン錠の効果が期待出来ないため 投与時間を 24~48 時間空ける ( リウマトレックスの半減期 :2~3 時間 )

28 ロキソニン錠 (NSAID) 1 一般名ロキソプロフェンナトリウム水和物 2 用法用量 1 日 180mgを1 日 3 回毎食後投与 RAの確定診断までの期間 DMARDsの効果発現までの期間 早期例 比較的軽症例 3 作用機序 COXの阻害によるPGの生合成阻害による鎮痛 抗炎症作用 4 注意胃腸障害を防ぐため 空腹時の服用を避け なるべく多くの水で服用し 咽頭痛 発熱 紫斑 呼吸困難 乾性咳嗽の症状が見られた場合は速やかに医師に連絡する

29 生物学的製剤 ( 抗サイトカイン療法 ) レミケード ( 一般名 : インフリキシマブ ) エンブレル ( 一般名 : エタネルセプト ) と呼ばれる生物学的製剤が登場し 飛躍的に関節リウマチの治療が進歩した 関節破壊を引き起こす腫瘍壊死因子 TNFα をブロックする抗サイトカイン療法の 1 つである 抗 TNFα 抗体 ( レミケード ) ( ヒュムラ ) TNFα レセプター IgG-Fc 融合蛋白 ( エンブレル ) IL-6, IL-1 X トシリズマブ ( アクテムラ ) 抗 IL-6レセプター抗体

30 インフリキシマブ ( レミケード ) とエタネルセプト ( エンブレル ) レミケードはアメリカでは 1999 年から 我が国では 2003 年 7 月 エンブレルはアメリカでは 1998 年 我国では 2005 年 3 月から関節リウマチの治療薬として使用され どちらの薬剤も従来の抗リウマチ薬と比べ 効果発現が早く 2~3 週で炎症所見は改善し 関節の疼痛や腫脹も軽減する また 従来の抗リウマチ薬ではみられなかった 骨破壊の進行を阻止し 変形などの関節破壊を抑制する作用を持っている しかし副作用として 結核の問題がある これまでに欧米では 43 万人以上の患者に投与されており 350 人の患者に結核の発生が報告されている TNFα には 結核などの感染症から体を守る作用もあるため 過去に結核の既往のある患者には相応しくないと考えられる その他にも 抗サイトカイン療法の問題点として 悪性腫瘍や自己免疫疾患の誘発など長期の安全性が確立されていないことがある また 製剤が高価であること リウマチを完治させる薬ではないため 一生継続する必要があることなどの問題点がある

31 レミケード エンブレル 構造 キメラ型モノクローナル抗体 ヒト型可溶性 TNFレセプター融合 蛋白 標的 TNFα TNFα TNFβ(LTα) 投与方法点滴静注 (2 時間 ) 皮下注射 ( 自己注射可能 ) MTX 併用必須不要 投与量 1 回 3mg/kg 0,2,6 週以後 8 週ごと 1 回 10-25mg 週 2 回 半減期 8.1 日 4.8 日 中和抗体 21-53%( 単独 ) 7-15%(MTX 併用 ) 単独で効果が弱くなることがある (-) 単独で投与しても効果が弱くならない 易感染性 (+): 肺炎や結核に注意 (+): 肺炎や結核に注意 インフリキシマブ エタネルセプト

32 関節リウマチ 代表的な薬剤の一般名と商品名 NSAIDs: メフェナム酸 ( ポンタール ) ジクロフェナクナトリウム( ボルタレン ) ナブメトン ( レリフェン ) エトドラク( ハイペン ) ロキソプロフェンナトリウム ( ロキソニン ) メロキシカム( モービック ) ステロイド薬 : プレドニゾロン ( プレドニゾロン プレドニン ) メチルプレドニゾロン ( メドロール ) 酢酸メチルプレドニゾロン( デポ メドロール ) コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム ( ソル メドロール ) デキサメタゾン( デカドロン ) DMARDs: 免疫調節薬 ; 金チオリンゴ酸ナトリウム ( シオゾール ) D-ペニシラミン ( メタルカプターゼ ) サラゾスルファピリジン( アザルフィジンEN) ブシラミン( リマチル ) アクタリット ( オークル モーバー ) 免疫抑制薬 ; メトトレキサート ( リウマトレックス ) ミゾリビン( ブレディニン ) 生物学的製剤 : インフリキシマブ ( レミケード ) エタネルセプト( エンブレル )

33 エイズ ( 後天性免疫不全症候群 ) (Acquired Immunodeficiency Syndrome: yndrome:aids) 1HIV (human immunodeficiency virus) の感染経路 血液 体液を介する感染 母子感染 性行為を介する感染 2エイズウイルスの構造と 増殖のしくみ A. エイズウイルスの構造 エイズウイルス コア 逆転写酵素 RNA B. 増殖のしくみ RNA 逆転写酵素 CD4 レセプター 細胞核 1 ヘルパー Tリンパ球 健康の地図帳より引用

34 病理 疾病論 II エイズ (AIDS( AIDS) 増殖のしくみ エイズウイルスの構造 1 ヘルパー Tリンパ球の CD4 レセプターに吸着し 浸入 浸入する ( 感染 ) 1HIV 2 逆転写酵素によっての感染経路 RNA から DNA をつくる コア ( 通常 DNA から RNA をつくる ) 血液 体液を介する感染逆転写酵素 3 ヘルパー Tリンパ球の細胞核に移動し し ヘルパー Tリンパ球の DNA に組み込まれる 母子感染 RNA 4 ヘルパー Tリンパ球の DNA を使い 次々に子ウイルスをつくりだす 性行為を介する感染 5 新たなヘルパー Tリンパ球を求めて 感染したヘルパー Tリンパ球から飛び出す ( 出芽 ) 2エイズウイルスの構造と 増殖のしくみ エイズウイルス 増殖のしくみ RNA 逆転写酵素 CD4 レセプター 細胞核 1 ヘルパー Tリンパ球 健康の地図帳より引用

35 病理 疾病論 II エイズ (AIDS( AIDS) 健康の地図帳より引用 風邪症状 無症状 慢性的な下痢原因不明の発熱疲労感体重減少 カンジダ症カポシ肉腫感染症 抗 HIV 抗体 口腔のカンジダ症 増加 T リンパ球 (CD4 陽性 ) ( 免疫担当細胞 ) 足のカポシ肉腫 ウインドウピリオド HIV 抗原 (HIV 量 ) サイトメガロウイルス網膜症 感染期 2~6 週急性期 数年 ~10 数年無症候性キャリア期 エイズ関連症候群期 エイズ期 ウインドウピリオド :HIV に感染しているが抗体がまだ賛成されていない時期

36 後天性免疫不全症候群 代表的な薬剤の一般名と商品名 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬 (NRTI): ヌクレオシドアバカビル (ABC; ザイアジェン ) エムトリシタビン(FTC; エムトリバ ) サニルブジン(d4T;) ジダノシン (ddi;) ジトブシン(ATZ; レトロビル ) ラミブジン(3TC; エピビル ) テノホビル (TDF; ビリアード ): ヌクレオチド非核酸系逆転写酵素阻害薬 (NNRTI): エファビレンツ (EFV; ストックリン ) デラビルジン(DLP;) ネラビン(NVP;) プロテアーゼ阻害薬 (PI): アタザナビル (ATV; レイアタッツ ) ホスアンプレナビル(FPV; レクシヴァ ) ロピナビル リトナビル配合剤 (LPV/RTV; カレトラ ) リトナビル(RTV; ノービア ) インテグラーゼ阻害剤 : ラルテグラビル (RAL; アイセントス ) 赤字は1 日 1 回投与可能

37 主な治療薬の作用点核酸系逆転写酵素阻害薬 (NRTI) NRTIは五炭糖の3 部分の水酸基を欠いた修飾ヌクレオシドである 本系統の薬剤は細胞内でリン酸化酵素によりリン酸基が付加され活性型であるヌクレオチド型となる これが逆転写酵素により伸張しつつあるHIVのDNA 鎖内に正常のヌクレオチドの代わりに組み込まれるが 五炭糖の3 部分の水酸基を欠いているため 次に結合すべきヌクレオチドが結合できず ウイルスDNAはそれ以上伸長することができなくなる ( 現在承認されているNRTIの中で テノホビルはヌクレオチドである ) 非核酸系逆転写酵素阻害薬 (NNRTI) NNRTI は ヌクレオシドの基本骨格をもたず 逆転写酵素の活性中心の近傍に 結合してアロステリックに酵素活性を阻害する

38 主な治療薬の作用点 プロテアーゼ阻害薬 (PI) HIVの機能タンパクは 複合タンパクとして産生され HIV 自身のプロテアーゼによって特定の部位で切断されてはじめて機能を発揮する PIは プロテアーゼの酵素活性部位に結合しその活性を消失させる その結果ウイルスは完成型となれず感染力を失う インテグラーゼ阻害剤ラルテグラビルは HIV インテグラーゼを阻害して HIV 感染初期に HIV ゲノムが宿主細胞ゲノムへ共有結合的挿入または組み込みを阻害する HIV ゲノムが組み込まれないと感染性ウイルス粒子を新たに産生できないので ウイルスの感染拡大が阻止される

39 主な治療薬の禁忌 相互作用抗 HIV 療法では 他の薬剤を併用する機会が多く 治療効果はもちろんのこと 安全性の面からも相互作用を理解しておくことが重要である NRTI NRTIは細胞内のリン酸化酵素により 三リン酸化体に変換され効果を発揮する ジダノシン (ddi) とリバビリンを併用すると ddiのリン酸化が促進され副作用が強くなる可能性がある テノホビル (TDF) はddIとの併用によりddIの血中濃度が上昇 ロピナビル リトナビル配合剤 (LPV/RTV) との併用によりTDFの血中濃度が上昇 アタザナビル (ATV) との併用でATVの血中濃度低下が報告されているため併用の際はリトナビル (RTV) によるブースト ( 次のスライド ) を行うなどの注意が必要である NNRTI NNRTIは肝代謝酵素チトクロムP450(CYP) により代謝される エファビレンツ (EFV) とネビラピン (NVP) はCYP3A4を誘導する作用がある CYP3A4の基質をもつ薬剤は EFVやNVPと併用すると作用が減弱するので注意が必要である

40 主な治療薬の副作用 禁忌 相互作用 PI PIはCYPにより代謝されCYP3A4を阻害する作用がある CYP3A4の基質をもつ薬剤は PIと併用すると作用が増強する とくに睡眠導入剤のトリアゾラム 高脂血症治療薬のシンバスタチンなどは 日常の中でよく使用される薬剤であるため注意が必要である PIのなかでCYP3A4を強力に阻害する薬剤はリトナビル (RTV) である 近年 RTVの阻害作用を逆に利用し 低用量のRTVとPIを併用することで血中濃度を上昇 ( リトナビル (RTV) によるブースト ) させ 治療効果を上げるとともに 薬剤総錠数を減らして服薬を容易にすることが可能となった またPIの中には食事の影響を受けやすい薬剤もある ATVの吸収は胃内 phに依存することから 強力な胃酸分泌抑制作用をもつプロトンポンプ阻害薬との併用は禁忌である

41 服薬アドヒアランスが重要 薬物療法管理の留意点 アドヒアランスとは 患者が能動的に治療方法の決定過程に参加した上で その治療法を自ら実行していくことをさす 抗 HIV 療法は 正確かつ継続した服薬により HIV-RNA 量の増殖を抑制し続けることが重要なポイントである 治療を成功させるためには 患者が自ら服薬の重要性を認識し 服薬しやすいタイミングを自ら考え 自らの意志で服薬することが重要である ライフスタイルに合わせた服薬を検討する服薬を開始する前に患者のライフスタイルを平日と休日に分けて聞き取りを行う 抗 HIV 薬には 食事との関係が複雑な場合や 冷所保存が必要な薬剤もある 患者からは 人前での服薬を避けたい 仕事の時間が不規則であるため服薬が難しいなど さまざまな要望がある 実際の生活の中でどのような服薬が行われるかを想定し 服薬が生活に及ぼす影響を考慮しながら検討する必要がある

42 薬物療法管理の留意点 副作用情報の提供副作用に関する情報提供は可能な限り客観的に伝える 予測される出現 消失時間 副作用が発現時の対応をあらかじめ伝えておく 仮に副作用が発現しても患者にとっては予測できる副作用なので 慌てずに対応することが可能となる 夜間 休日の際の連絡方法を伝えておくことも必要である のみ忘れた場合の対応のみ忘れた時は 原則として気付いた時点ですぐ服薬するよう伝える ただし その時間が次に服薬する時間に近い場合は のまずに次の時間からの服薬を勧める この際 2 回分を一度にのまないで 通常どおり1 回分を服用する 防止策として 携帯電話のアラームをセットするなど 自らが服薬に気付く方法 手段を利用することが望ましい また 常に携帯するバックなどに1~ 数回分の薬剤を入れ 持ち歩くことものみ忘れ対策には有効である

43 問 1 タクロリムス水和物軟膏のアレルギー疾患における適応症 ( 効能 効果 ) 問 2 I 型アレルギーの液性因子 問 3 Ⅲ 型アレルギーに含まれる疾患を 2つ挙げよ 問 4 キサンチン系薬剤であるアミノフィリン ( ネオフィリン ) は 細胞内 camp の分解酵素を阻害し camp を上昇させる 阻害する酵素の名前

44 問 1 重篤なハチアレルギーが確認された林業従事者などが携 帯することが望ましい自己注射キットの主成分 問 2 全身性エリテマトーデスの初発時の三大症状 問 3 タクロリムス水和物が T 細胞において阻害する酵素の名前

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