高齢者の口蓋垂に生じた扁平上皮乳頭腫の1例

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こうたつちた
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1 日口内誌第 20 巻第 1 号 :8 13,2014,6 月症例報告高齢者の口蓋垂に生じた扁平上皮乳頭腫の 1 例三浦桂一郎 1,2) 朝比奈泉 1) 抄録 : 扁平上皮乳頭腫は, 扁平上皮乳頭腫は, 表面が顆粒状の皮膚や粘膜上皮に発生する良性の上皮性腫瘍である発生原因として慢性刺激のほか, ヒトパピローマウィルス (HPV) の関与が考えられている好発部位は, 舌, 口蓋, 口唇, および頬粘膜だが, 口蓋垂に発生するのは極めてまれである口蓋垂尖端に有茎性腫瘤を認めたため, 局所麻酔下に外科的切除を行った病理組織学的診断は扁平上皮乳頭腫で,HPV 感染を疑う所見は認めなかったキーワード : 口蓋垂, 扁平上皮乳頭腫, ヒトパピローマウィルス緒口腔内に生じる非歯原性良性腫瘍のうち, 上皮由来の良性腫瘍および良性腫瘍類似病変には, 乳頭腫, 乳頭状過形成, 角化棘細胞腫, 巣状上皮性過形成などがある 1,2) そのうち, 口蓋垂に発生するものは口腔内全体の 4.2% とされている 3) 口蓋垂は解剖学的に重要な器官の 1 つで, 咽頭後壁の湿潤, 舌根部および下咽頭への食物の移動を助けるが 4), 病変が生じるとこれらの機能低下が生じることが知られている口蓋垂に発生した良性腫瘍に対する治療についての報告は少ないものの, 治療を行うとそのほとんどの症例で症状が改善している 3,4,6,7) 今回, われわれは高齢者の口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫の症例を経験し, 悪性腫瘍とヒトパピローマウィルス (HPV) の関連性が指摘されていることから, 免疫組織学的検討さらに DNA の検索を行ったので, 若干の考察を加え, その概要を報告する症患者 :86 歳, 女性初診 :2013 年 5 月主訴 : 咽頭部の違和感既往歴 : 高血圧症, 虚血性心疾患, 洞性頻脈, 脂質異常症, 不安神経症, 慢性気管支炎, 逆流性食道炎, 腰痛症, 慢性胃炎, 過活動膀胱内服薬 : フェノフィブラート, ビソプロロールフマル酸塩, アムロジピンベシル酸塩錠, インダパミドエソメプラゾール, バルサルタン, イミダフェナシン, ドキサゾシンメシル酸塩,L-グルタミン水酸化アルミニウムピペタ 1) 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座顎口腔再生外科学分野 ( 主任 : 朝比奈泉教授 ) 2) 今給黎総合病院昭和会クリニック歯科口腔外科 ( 主任 : 吉田雅司部長 ) 受付:2014 年 2 月 5 日, 受理 :2014 年 7 月 9 日言例ナート塩酸塩配合顆粒, 糖化菌アミロリシン-5 サンプローゼ F セルロシン A.P. 配合顆粒, レパミピド, ジメチルポリシロキサン,L-カルボシステイン, クロチアゼパム, ゾルピデム酒石酸塩, ケトプロフェン家族歴 : 特記事項なし現病歴 :2013 年 4 月より咽頭部に違和感を認め, 精査加療を目的に当科を紹介され受診となった喫煙の有無, 飲酒, 辛いものならびに熱いものに対する嗜好はなかった. 全身所見 : 体格および栄養状態ともに良好で, 異常所見は認めなかった口腔外所見 : 顔貌は左右対称, 顔色は良好で, 異常所見を認めなかった口腔内所見 : 口蓋垂先端に 6 mm 7 mm 大の有茎性腫瘤を認めた ( 図 1) 臨床診断 : 口蓋垂良性腫瘍処置および経過 :2013 年 5 月に局所麻酔下に腫瘍切除術を施行した口蓋垂と腫瘍との境界は明瞭であったが, 口蓋垂の先端を一部含めて切離した口蓋垂の切除断端は吸収糸にて縫合した術後 1 週間で抜糸を行った時点で, 咽頭部の違和感は消失していた術後 1 か月 ( 図 2) および, 術後 3 か月現在まで病変および症状の再発はなく, 経過良好である切除標本所見 : 切除標本の肉眼的所見は,6 mm 7 mm 5 mm, 色調は白色, 弾性やや硬, 表面は乳頭状であった ( 図 3) 病理組織学的所見 : ヘマトキシリンエオジン染色所見乳頭状に増殖する扁平上皮を認め, 少量の線維血管性の間質を伴っていた細胞異型はほとんど認めず, 表層細胞には核周囲空胞を伴うものも認めた ( 図 4) 免疫組織学的病理所見 HPV 感染の検索を目的に Monoclonal Mouse Anti-Human HPV Clone K1H8(Dako 社 ) を用い免疫染色を行ったが, ウィルス感染を疑う所見は認めなかった ( 図 5)

20 巻 1 号口蓋垂の扁平上皮乳頭腫の 1 例 9 図 1 Intraoral photograph at the initial visit A pedunculated mass

図 4 Histopathological findings Squamous epithelium grew papillary, and fibrovascular stroma

図 2 Intraoral photograph at the 1 month after resection No reoccurrence of mass was found.

図 3 Photograph of resected specimen The specimen was white, slightly-elastic, and the surface

ヒトパピローマウィルス遺伝子検索 HPV は中咽頭癌の原因となりうることが知られているため 8), 高リスク型 HPV 感染を除外診断する目的で, ウィルス感染の精査を目的に,HPV

2 20 巻 1 号口蓋垂の扁平上皮乳頭腫の 1 例 9 図 1 Intraoral photograph at the initial visit A pedunculated mass was found at the tip of uvula. The size was about 6 mm in diameter. 図 4 Histopathological findings Squamous epithelium grew papillary, and fibrovascular stroma came along squamous epithelium. 図 2 Intraoral photograph at the 1 month after resection No reoccurrence of mass was found. 図 5 Immunohistological observation No histopathology finding of viral infection was found. 図 3 Photograph of resected specimen The specimen was white, slightly-elastic, and the surface was pappilate. ヒトパピローマウィルス遺伝子検索 HPV は中咽頭癌の原因となりうることが知られているため 8), 高リスク型 HPV 感染を除外診断する目的で, ウィルス感染の精査を目的に,HPV タイピング解析を行った 9) タイピングに使用したプライマーの種類, 配列, 同定し得るパピローマウィルスを表 1 に示したポジティブコントロール (PC) は 16 種類の HPV(6,11,16,18,30,31,33,35,39,45,51,52,56,58, and 66) のゲノムの混合物 (Template mixture: TM) を用い, ネガティブコントロール (NC) は蒸留水を用いたその結果, 今回の検査で抽出対象とした遺伝子はどの遺伝子も検出されなかった ( 図 6) 病理組織学的診断 : 扁平上皮乳頭腫

3 10 三浦桂一郎他日口内誌 2014 年表 1 同定し得るパピローマウィルスの genotype ならびにプライマーの種類およびプライマーの配列 Genotype Primer Primer sequence(5 3 ) Genotype Primer Primer sequence(5 3 ) 6 PP 6/F GCT AAA GGT CCT GTT TCG AGG CGG CTA 45 PP 45/F TGT TGG ACA TCA CAC CTA CCG TGG A PP 6/R GGC AGC GAC CCT TCC ACG TAC AAT PP 45/R TCC GTA CCT GAC CCA GAA GAT GCA A 11 PP 11/F GCG TGT TTT GCA GGA ATG CAC TGA C 51 PP 51/F CAA CTA GCA ACG GCG ATG GAC TG PP 11/R TGC GTC TTG TTT GTC CAC CTT GTC C PP 51/R CTG CTT CGC GGG CTG ACT AGA A 16 PP 16L/F CGC ACA AAA CGT GCA TCG GCT ACC 52 PP 52/F GGT GTT GGT GCT GGT GCT TTT GCT A PP 16L/R TGG GAG GCC TTG TTC CCA ATG GA PP 52/R CAG TTA CAG GGG GAC GAA TGG TGG A PP 16U/F TCC TGC AGG TAC CAA TGG GGA AGA GG 56 PP 56/F TGT TGT TTT TCC GCC ATT TTG TAC ATG CAA CC PP 16U/R TGC CAT ACC CGC TGT CTT CGC TTT PP 56/R TGG CCT ACA TAG TGT ATT CTG CAA GCC AAA AC 18 PP 18/F AAC AGT CCA TTA GGG GAG CGG CTG GA 58 PP 58/F ACC ACC GAG GCC ACC AAC AAC GAA AGT PP 18/R TGC CGC CAT GTT CGC CAT TTG PP 58/R CGT GGT CTA CTG TCC ACG GCG CAG TCT 30 PP 30/F ACG CAG ACG AAA ACG GGC CTC TGC T 59 PP 59/F CCG AGC AAG ACA CCT AAG ACA GCA ACG PP 30/R GGC CTA GCA GGG GAT GCG TCC ACA A PP 59/R TCG GAG TCG GAG TCA GGT AAT TGC T 31 PP 31/F GCG GTC CAA ACG CTC TAC AAA ACG CAC T 66 PP 66/F GCG GGC GGC TCC TAC CTC TTC CTC TTC PP 31/R GCA GGG GCA CCA ACA TCA ACA ATT CCA PP 66/R CCA CCT AAC CTG ACA CAC ACT GCC CAA GG 33 PP 33/F ACA CAG AGG CAG CCC GGG CAT TGT TT IC PP IS/F TTA TCC CGA GTC CCC CAG GCC TTT CT PP 33/R CAC GGG TTT GCA GCA CGA TCA ACA PP IS/R TGG CTT GGC CCC AAC TTC CAT CA 35 PP 35/F CCA TAA CAT CGG TGG ACG GTG GAC AGG EC PP ES/F CGT GGA TGT CCA TGA AGG ATG AAG G PP 35/R CCA TTA CAT CCC GTC CCC TCC CCT TCA PP ES/R GTT CTG GGA ACA GGC GGG GAT T 39 PP 39/F CCG ACG GAG TGT CCC TGG ACC ATC TTA PP 39/R CCA GCG TTT TTG GTT CCC TTA CCC CGT A PP: PapiPlex F: forward primer R: reverse primer IC: internal control EC: external control 考察扁平上皮乳頭腫は肉眼的には疣贅状顆粒状の良性上皮性腫瘍である口腔領域における好発部位は舌, 頬粘膜, 歯肉, 口蓋, 口唇などで, 大きさは米粒大から大豆大のものが多く, まれに再発することがあるが, 悪性化するものは少ないとされている 10,11) 組織学的には, 重層扁平上皮が過角化を伴って乳頭状に増殖し, 樹枝状の構築を呈するそれに伴い間質が増生し, 慢性炎症性細胞の浸潤と毛細血管の拡張を認めること

4 20 巻 1 号口蓋垂の扁平上皮乳頭腫の 1 例 11 もある通常, 細胞の上皮性異形成は見られないが, ときに有棘細胞層が肥厚し, また基底細胞層の細胞に軽度の上皮性異型性を疑う過形成と核分裂像を認めることもあるまた, 増殖上皮の表層にウィルス感染を疑うコイロサイトーシスを認めることがある乳頭状過形成 oral flouid papillomatosis との鑑別疾患が必要である乳頭状過形成は, 上皮の炎症性増殖によって形成される粘膜の多発性乳頭状隆起である病理組織学的には, 上皮化に線維性組織の増生と炎症細胞浸潤を認める点で乳頭腫と異なる 10) 免疫組織化学的にコイロサイトの核に HPV-6,-11 が検出されることがあるとされている 10,11) 自験例においても乳頭状に増殖する扁平上皮を認め, 少量の線維血管性の間質を伴っており, 一部コイロサイトーシスを疑う核周囲空胞を認めたが, ウィルス感染を示す所見は認めなかった図 6 The result of HPV gene analysis No band or peak that is compatible with each gene was found. PC: Positive Control (sixteen HPV genotypes(genotypes(6,1 1,16,18,30,31,33,35,39,45,51,52,56,58, and 66))) NC: Negative Control (destilled water) Pd21: Pseudomonas diminuta cloned to plasmid pcrii-topo (Invitogen Corporation); It is pseudomonas gene used as external standard (ES)to check that PCR reaction is normal. ALAS1j: Aminolevulinate delta-synthase 1 (GenBank accession no. NM ); ALAS1 gene was used as internal standard (IS)to check that PCR amplification progress normally in human genome. 扁平上皮乳頭腫の発生原因は現時点では明確ではないが, 慢性刺激のほか,HPV の関与が指摘されている 10 12) 自験例では, 慢性的な喫煙歴や飲酒歴, 明らかな機械的刺激源も認めず, 免疫組織学的検索および遺伝子検索においても HPV は検出しなかったまた, 多数の薬の内服の履歴があるも自験例との関連性は不明であった自験例においては, 飲酒, 喫煙, ならびに辛いもの, 熱いものへの嗜好はなく原因は明確ではなかったが, 食物による慢性刺激によって口蓋垂尖端に乳頭腫を形成したものとも考えられる近年,HPV は中咽頭癌の原因として注目され 8), 上咽頭癌の原因として,Epstein-Barr virus(ebv) との関連性も指摘されている 13) 高リスク型 HPV 感染を除外診断する目的で, ウィルス感染に対しての病理組織学的診断および生化学的検討は必要に応じて行うことが望ましい扁平上皮乳頭腫は各年代に生じ, 性差は明らかではなく, 好発部位は舌, 口蓋, 歯肉, 口唇, 頬粘膜とされる 1) 口蓋垂に発生した腫瘍または腫瘍性病変は, われわれが渉猟しえた限りでは, 自験例を含め, 国内外併せて 6 例であり ( 表 2), そのうち扁平上皮乳頭腫の病理学的診断を得たものは 3 例と, 極めて報告数は少なかったまた, 自験例の大きさは最大径 7 mm と, 全 6 例中では中等度であった口蓋垂は解剖学的に重要な器官の 1 つで, 咽頭後壁の湿潤, 舌根部および下咽頭への食物の移動を助ける 4) とされ, 口蓋垂に病変が生じると, 授乳時の咳嗽および嘔吐 5), 重度のいびき 6), 嚥下障害 3,7) が起こることが知られているこれらの症状に伴い,QOL の低下, 睡眠障害などが生じる事が考えられるため, 処置としては症状改善を目的とした外科的切除が第一選択と考えられる手術法に関しては, 口蓋垂はその基部を残して切断することにより, 術後の鼻咽腔閉鎖不全などの問題は起こさないと言われており 15), 本症例においても, 同術式に基づき切除した術後約 3 か月が経過した現在, 再発および機能障害は認めず, 咽頭部の違和感も消失し, 良好な臨床経過を得ている表 2 過去に口蓋垂に生じた腫瘍または腫瘍性病変報告者報告年年齢性別口腔の症状病理組織学的診断サイズ (mm) 経過石川ら 14) 男性無症状 papillary hyperplasia 5 異常なし水城ら 4) 男性違和感 pleomorphic adenoma 栂指頭大改善長瀬ら 6) 男性重度のいびき papillary hyperplasia 10 改善小林ら 7) 男性咽頭部違和感 squamous papilloma 5 改善 Lindsayら 3) 女性嚥下障害 squamous papilloma 15 改善本症例女性咽頭部の違和感 squamous papilloma 7 改善

5 12 三浦桂一郎他日口内誌 2014 年結今回, われわれは口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫を経験したので, 若干の考察を加え報告した謝辞稿を終えるにあたり, 本症例にご指導ならびにご助言を頂きました今給黎総合病院昭和会クリニック歯科口腔外科吉田雅司先生, ならびに今給黎総合病院昭和会クリニック病理診断科白濱浩先生に深謝致します語引用文献 1) 石川悟朗 : 非歯原性腫瘍. 石川梧朗監修 ; 口腔病理学 Ⅱ, 改訂版, 永末書店, 東京,1984, 頁. 2) 天笠光雄 : 良性腫瘍および腫瘍類似疾患. 尾崎登喜雄 ; 口腔内科学, 第 1 版, 飛鳥出版室, 高知,2008,319 頁. 3)Lindsay AG, Andleeb K, et al: Symptomatic squamous papilloma of the uvula: report of a case and review of the literature. Case reports in Otolaryngology Volume 2012 (2012), Article ID , 2 pages 4) 水城春美, 柳沢繁孝, 清水正嗣, 他 : 口蓋垂先端に発生した多形性腺腫の 1 例. 日口腔外会誌 30: , ) 高田訓, 中江次郎, 宮島久, 他 : 乳児口蓋垂に見られた先天性粘液貯留嚢胞の 1 例. 日口腔外会誌 42: , ) 長瀬麻里子, 吉増秀實, 寺井正憲, 他 : 口蓋垂に発生した乳頭状過形成の 1 例. 日本口腔科会誌 48:72 75, ) 小林理恵, 村岡道徳 : 口蓋垂に発生した扁平上皮乳頭腫の 1 例. 形成外科 49: , ) 服部賢二 : 喉頭癌における HPV16-E7 陽性発現の検討. 頭頸部癌 39:33 36, )Nishiwaki M, Yamamoto T, et al : Genotyping of Human Papillomaviruses by a Novel One-Step Typing Method with Multiplex PCR and Clinical Application. : JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 46: , ) 高田隆, 森昌彦, 小川郁子 : 良性上皮性腫瘍, 白砂兼光, 古郷幹彦 ; 口腔外科学. 第 3 版, 医歯薬出版株式会社, 東京, 2011,227 頁. 11) 佐藤方信, 立川哲彦, 長谷川博雅 : 口腔粘膜上皮の腫瘍および腫瘍状病変, 高田實監修 : 口腔病理アトラス. 第 2 版, 文光堂, 東京,2010, 頁. 12) 濱本和彦, 大西祐一, 柚木大和, 他 : 口腔乳頭腫の臨床的検討およびヒトパピローマウィルス (HPV)DNA の検出. 日口腔外会誌 43: , ) 浅田秀夫 :Melanoma and Non-Melanoma Skin Cancers メラノーマ皮膚癌 Ⅲ.EB ウィルスと皮膚疾患.Jpn J Cancer Chemother 40: , ) 石川武憲, 渡辺義明, 田中昭裕, 他 : 口蓋垂先端に発生した papillary hyperplasia の 1 症例における病因的考察. 日口腔外会誌 22:36 41, )Ito H, Nakajima T, Hibi G, et al : Epidermoid cyst of the uvula; Report of a case. Jpn Stomatol Soc 15:89 92, 別冊請求先 : 三浦桂一郎長崎県長崎市坂本長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻展開医療科学講座顎口腔再生外科学分野

6 20 巻 1 号口蓋垂の扁平上皮乳頭腫の 1 例 13 A Case of Benign Squamous Papilloma of Uvula in an Elderly Patient Kei-ichiro MIURA 1,2), and Izumi ASAHINA 1) 1) Department of Regenerative Oral Surgery. Unit of Translational Medicine, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences (Chief: Prof. Izumi ASAHINA) 2) IMAKIIRE General Hospital Department of Oral Surgery (Chief: Dr. Masashi YOSHIDA) J. Jpn. Oral Medicine, 20:8 13, 2014 Abstract:Squamous papilloma is benign epithelial tumor with granular surface, which originate from skin or mucosal epithelium. Chronic stimulus and human papilloma virus (HPV)are considered to be etiological factors. Favorite site of squamous papilloma are tongue, palate, lip and buccal mucosa, but the occurrence at uvula is very rare. 86-year-old female visited our hospital with a chief complaint of strangeness at pharyngeal region. Pedunculated tumor mass was presented at the tip of uvula. She underwent surgical resection under local anesthesia. Histopathological diagnosis was squamous papilloma. Infection of human papilloma virus (HPV)was not found. Key words:uvula, squamous cell papilloma, human papilloma virus Reprint requests to Kei-ichiro MIURA, Department of Regenerative Oral Surgery. Unit of Translational Medicine, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Sakamoto, Nagasaki-shi Nagasaki, , Japan. Received February 5, 2014:Accepted July 9, 2014

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2 3 4 TTT TCT TAT TGT TTC TCC TAC TGC TTA TCA TAA TGA TTG TCG TAG TGG CTT CCT CAT CGT CTC CCC CAC CGC CTA CCA CAA CGA CTG CCG CAG CGG ATT ACT AAT AGT ATC ACC AAC AGC ATA ACA AAA AGA ATG ACG AAG AGG GTT