Takeda Takanami

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かげたつさかど
5 years ago
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1 臨床試験における ADaM を使った統計解析の事例紹介鈴木正人 MSD 株式会社生物統計部 Introduction of analysis examples using ADaM in clinical studies Masato Suzuki Biostatistics & Research Decision Sciences Dept MSD KK

2 要旨 : Analysis Data Model(ADaM) は自由度の高いモデルであるため効率的に ADaM とその定義書 (Define.xml) を作成することが解析プロセスの単純化や SAS プログラムのマクロ化に重要である実際の臨床試験のおける ADaM を使った解析事例を紹介しながら ADaM 作成の留意点を解説するキーワード :ADaM,ADEFF,Traceability 2

3 発表内容 (BDS データのみ ) 連続値データ降圧剤の二重盲検比較試験 LDA 法を使った有効性解析の事例 clda 法を使った有効性解析の事例抗アレ剤の 2x2 クロスオーバー比較試験 ANCOVA を使った有効性解析の事例イベントデータ抗がん剤の無作為化比較試験生存時間解析を使った有効性解析の事例薬物動態と腫瘍縮小データ抗がん剤の Phase I 試験腫瘍縮小と PK のプロットの事例

4 事例 1 降圧剤の二重盲検比較試験

5 1 降圧剤の二重盲検比較試験 EPOCH Screening Run-In Treatment Follow-Up 同意取得事前検査 Placebo 登録割付 XX9999 Placebo 終了時検査 2 週間 1:1 割付 8 週間 ARM XX9999 ELEMENT Screening Placebo XX9999 Follow-up ARM Placebo ELEMENT Screening Placebo Placebo Follow-up

6 有効性データ :ADEFF 定義ファイルの抜粋変数名ラベルコード / コメント SUBJID 症例番号 ADSL.SUBJID と同じ本来は英語ですが発表用に日本語に翻訳した TRTAN 実際の治療群 ( 数値 ) 実際の治療群コード : 1=Placebo, 2= XX9999 TRTA 実際の治療群 ( コード ) 実際の治療群 :Placebo, XX9999 TRTP でも OK ですが今回は TRTA を使用する AVISIT 測定時期測定時期 :Baseline, Week2, Week4, Week8 AVISITN 測定時期 ( 数値 ) 測定時期コード :0=Baseline, 1=Week2, 2=Week4, 3=Week8 PARAM 測定項目測定項目 : 収縮期血圧, 拡張期血圧 PARAMCD 測定項目 ( コード ) 測定項目コード : SYSBP= 収縮期血圧, DIABP= 拡張期血圧 PARAMN 測定項目 ( 数値 ) 測定項目 ( 数値 ):1= 収縮期血圧, 2= 拡張期血圧 AVAL 測定値導出するルールを記載する : Accessment window 等の定義 BASE ベースライン値ベースライン値 : ABLFL=Y の時の AVAL. CHG ベースラインからの変化量ベースラインからの変化量 AVAL-BASE. PCHG ベースラインからの変化率ベースラインからの変化率 100*(CHG/BASE) * ベースラインが 0 か欠測ではない時 ABLFL ベースラインフラグベースラインかどうかを判定するフラグ : Y = ベースラインの値, null = ベースライン以外の値 FASFL FASのフラグ FAS 解析対象集団のフラグ : Y= FAS 採用, N=FAS 不採用

7 ADEFF データのサンプル AVISITN の持たせ方が重要 :0,2,4,8 でも悪くはないが使用する統計モデルを考慮して定義した方が良い SUBJID TRTA TRTAN PARAMCD AVISIT AVISITN AVAL BASE CHG ABLFL FASFL Placebo 1 DIABP Baseline Y Y Placebo 1 DIABP Week Y Placebo 1 DIABP Week Y Placebo 1 DIABP Week Y XX DIABP Baseline Y Y XX DIABP Week Y XX DIABP Week Y XX DIABP Week Y clda 法で使う応答変数 LDA 法で使う応答変数

8 LDA の解析プログラム data a; set adeff; by subjid avisitn; if fasfl='y';if paramcd= DIABP; if chg>.; run; 応答変数はベースラインからの変化量 proc mixed data=a; class subjid trtan avisitn ; run; FAS 集団の拡張期血圧のデータを選択 model chg = base avisitn trtan trtan*avisitn/ residual s noint ddfm=kr; repeated avisitn/ subject=subjid type=un; lsmeans trtan*avisitn / pdiff cl e alpha=0.05 om; Kenward Roger を指定 Satterthwaite と変わらないが若干保守的 8

9 clda の解析プログラム応答変数はベースラインを含む測定値 data a; set adeff; by usubjid avisitn; if fasfl='y';if paramcd= DIABP;if aval>.; 比較の対比を作成 run; ここでAVISITN(0,1,2,3) を使う data a2; set a; array t{4} t0-t3; * avisitn indicator variables; array tt{4} tt0-tt3; * avisitn by treatment indicator variables; ** define week times treatment indicator variables; do i = 1 to 4; t{i} = (avisitn=(i-1)); tt{i} = t{i}*(trtan=2);end; drop i; run; proc mixed data=a2; run; class subjid avisitn; ** subjid is the patient id number **; model aval=avisitn tt1 tt2 tt3/ddfm=kr; repeated avisitn / subject=subj type=un; 主要評価項目の estimate 'T1 Diff (X-P)' tt1 1; 8 週時の群間差の推定 estimate 'T2 Diff (X-P)' tt2 1; estimate 'T3 Diff (X-P)' tt3 1; estimate 'T1 Placebo LSM' avisitn ; estimate 'T2 Placebo LSM' avisitn ; estimate 'T3 Placebo LSM' avisitn ; estimate 'T1 XX9999 LSM' avisitn tt1 1; estimate 'T2 XX9999 LSM' avisitn tt2 1; estimate T3 XX9999 LSM' avisitn tt3 1;

10 主要評価項目 ( 拡張期血圧 ) の解析結果 Treatment N LDA による解析結果 Baseline Mean (SD) Week 8 Mean (SD) Change from Baseline at Week 8 Mean (SD) LS Mean (SE) (95% CI) Placebo ( 5.6) 95.8 (8.5) -4.0 (6.8) -3.6 (0.6) (-4.8, -2.5) XX ( 5.4) 90.3 (9.1) -8.9 (8.3) -8.7 (0.6) (-9.9, -7.6) Pairwise Comparison Difference in LS Means (95% CI) p-value XX9999 vs. Placebo -5.1 (-6.8, -3.4) <.001 Large sample なら LDA とほとんど変わらない clda による解析結果群間比較の結果 Treatment N Baseline Mean (SD) Week 8 Mean (SD) Change from Baseline at Week 8 Mean (SD) LS Mean (SE) (95% CI) Placebo ( 5.6) 95.8 (8.5) -4.0 (6.8) -3.6 (0.6) (-4.8, -2.5) XX ( 5.4) 90.3 (9.1) -8.9 (8.3) -8.8 (0.6) (-10.0, -7.7) Difference in LS 群間比較の結果 Pairwise Comparison p-value Means (95% CI) XX9999 vs. Placebo -5.2(-6.9, -3.3) <

11 事例 2 抗アレ剤の 2x2 クロスオーバー比較試験

12 1 15 抗アレ剤の 2x2 クロスオーバー比較試験 EPOCH Screening Run-In Treatment1 Treatment2 Follow-Up 同意取得事前検査 Placebo 登録割付 XX9999 Placebo Pacebo XX9999 終了時検査 1 週間 1:1 割付 1 週間 1 週間 ARM XX9999/Placebo ELEMENT Screening Placebo XX9999 Placebo Follow-up ARM Placebo/XX9999 ELEMENT Screening Placebo Placebo XX9999 Follow-up

13 有効性データ :ADEFF 定義ファイルの抜粋変数名ラベルコード / コメント SUBJID 症例番号 ADSL.SUBJID と同じ TRTAN 実際の治療群 ( 数値 ) 実際の治療群コード : 1= XX9999, 2=Placebo TRTA 実際の治療群 ( コード ) 実際の治療群 :Placebo, XX9999 AVISIT 測定時期測定時期 :Avisit 1, Avisit 2, Avisit 3, Avisit 4, Avisit 5, Avisit 6, AVISITN 測定時期 ( 数値 ) 測定時期コード :1=Avisit 1, 2=Avisit 2, 3=Avisit 3, 4=Avisit 4, 5=Avisit 5, 6=Avisit 6, PARAM 測定項目測定項目 : 鼻症状合計スコア, 重み付鼻症状合計スコア, PARAMCD 測定項目 ( コード ) 測定項目コード : TNSS= 鼻症状合計スコア, WTNSS= 重み付鼻症状合計スコア PARAMN 測定項目 ( 数値 ) 測定項目 ( 数値 ):1= 鼻症状合計スコア, 2= 重み付鼻症状合計スコア APERIOD ピリオド ( 数値 ) '0: "Screening, 1: "Period 1, 2: "Period 2" TRTSEQA 順序 XX9999/Placebo, Placebo/XX9999 ADSL.TRTSEQAと同じ AVAL 測定値導出するルールを記載する : BASE ベースライン値ベースライン値 : ABLFL=Yの時のAVAL. Only AVISIT=4 or 6. At other visit, this is null. CHG ベースラインからの変化量ベースラインからの変化量 AVAL-BASE. Only AVISIT=4 or 6. At other visit, this is null. クロスオーバーなのでピリオドと順序が入っている ABLFL ベースラインフラグベースラインを判定するフラグ :Y= ベースラインの値, null = ベースライン以外の値 Only AVISIT=4 or 6. At other visit, this is null. FASFL FASのフラグ FAS 解析対象集団のフラグ : Y= FAS 採用, N=FAS 不採用

14 ADEFF データのサンプルスコアの日内の平均を取っているので DTYPE は AVERAGE を指定測定値は使わないのでここでの表示は省略した SUBJID TRTSEQA TRTA PARAMCD APERIOD AVISITN BASE CHG FASFL DTYPE Placebo/XX9999 Placebo TNSS Period Y AVERAGE Placebo/XX9999 XX9999 TNSS Period Y AVERAGE Placebo/XX9999 Placebo TNSS Period Y AVERAGE Placebo/XX9999 XX9999 TNSS Period Y AVERAGE XX9999/Placebo XX9999 TNSS Period Y AVERAGE XX9999/Placebo Placebo TNSS Period Y AVERAGE XX9999/Placebo XX9999 TNSS Period Y AVERAGE XX9999/Placebo Placebo TNSS Period Y AVERAGE クロスオーバーなので TRTSEQA も使うクロスオーバーなので AVISITN でなく APERIOD を使う

15 ANCOVA の解析プログラム data a; set adeff; by trtan subjid; run; proc mixed data=a; run; if fasfl='y';if paramcd= TNSS; if chg>.; FAS 集団の TNSS のデータを選択 class subjid trtseqa trta aperiod; model chg = base trtseqa trta aperiod / residual s noint ddfm=kr; lsmeans trta/ pdiff cl e alpha=0.05; random subjid; 標準的なクロスオーバーのモデル 15

16 主要評価項目 (TNSS) の解析結果 ANCOVA による解析結果 Treatment N Baseline Mean (SD) Post Mean (SD) Mean (SD) Change from Baseline LS Mean (95% CI) Placebo ( 0.40) 1.31 (1.10) 1.19(1.10) 1.19 (1.04, 1.32) XX ( 0.41) 1.32 (1.21) 1.22 (1.21) 1.21 (1.06, 1.35) Pairwise Comparison Difference in LS Means (95% CI) p-value XX9999 vs. Placebo (-0.09, 0.07)

17 事例 3 抗がん剤の無作為化比較試験

18 抗がん剤の無作為化比較試験 EPOCH Screening Cycle1 Cycle2 Cycle~ Follow-Up Cycleを繰り返す同意取得事前検査登録割付 XX9999 終了時検査 YY 週間 /CYCLE Follow-upはSurvival follow-upを含む ARM XX9999 ELEMENT Screening XX9999 XX9999 XX9999 Follow-up ARM ELEMENT YY8888 Screening YY8888 YY8888 YY8888 Follow-up

19 有効性データ :ADPFS 定義ファイルの抜粋変数名ラベルコード / コメント SUBJID 症例番号 ADSL.SUBJIDと同じ TRTAN 実際の治療群 ( 数値 ) 実際の治療群コード : 1=YY8888, 2= XX9999 TRTA 実際の治療群実際の治療群 :YY8888, XX9999 生存時間解析では AVISIT と AVISITN は使用しないが作成はしておく AVISIT 測定時期測定時期 :Screening, Cycle1, Cycle2, Cycle3, AVISITN 測定時期 ( 数値 ) 測定時期コード :100=Screening, 10=Cycle1, 20=Cycle2, 30=Cycle3, PARAM 測定項目測定項目 : RECIST 1.1 による無増悪期間, irrc による無増悪期間 PARAMCD 測定項目 ( コード ) 測定項目コード : T2PFSREC, T2PFSIRC PARAMN 測定項目 ( 数値 ) 測定項目 ( 数値 ):1=T2PFSREC, 2=T2PFSIRC AVAL 測定値導出するルールを記載する : イベントと打ち切りの定義を明確に記載しておくのが重要 EVNTDESC イベントと打ち切りの定義イベントと打ち切りの定義を記載する CNSR 打ち切り ( 数値 ) 0 = event (PD or death), 1 = censor (no PD nor death) ITTFL ITTのフラグ ITT 対象集団のフラグ : Y= 採用, N= 不採用

20 ADPFS データのサンプル PFS は複数の種類があるので注意 ( RECIST 1.1 と irrc) オンコロジー領域では割り付けされた症例なので FAS でなく ITT 集団を選択 SUBJID TRTA TRTAN PARAMCD AVAL EVNTDESC CNSR ITTFL YY T2PFSREC 285 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT YY T2PFSREC 300 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT YY T2PFSREC 249 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y 1 Y 1 Y YY T2PFSREC 78 DOCUMENTED PROGRESSION 0 Y XX T2PFSREC 97 DEATH 0 Y XX T2PFSREC 235 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y XX T2PFSREC 64 DOCUMENTED PROGRESSION 0 Y XX T2PFSREC 228 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y 無増悪期間 ( 日 ) 0: イベント発生 1: 打ち切り

21 主要評価項目 ( 無増悪期間 ) の解析結果 Log-rank と Cox 回帰による解析結果 Treatment N Number of Event (%) Peron- Month Median PFS (Month) (95% CI) PFS Rate At Month 6 in % (95% CI) Treatment vs Control Hazard Ratio (95% CI) p-value YY (64.4) (3.0,3.1) 93.7 (8.6) XX (55,4) (3.5, 7.0) 88.2 (9.2) 0.58 (0.46,0.72) <.001 オンコロジー領域の標準マクロで出力ハザード比の信頼区間は Phreg で出力検定結果は Lifetest で出力

22 22 事例 4 抗がん剤の Phase I 試験

23 抗がん剤の Phase I 試験 EPOCH Screening Cycle1 Cycle2 Cycle~ Follow-Up Cycle を繰り返す同意取得事前検査登録割付 XX9999 終了時検査 2 週間 /CYCLE Follow-upはSurvival follow-upを含む ARM XX9999 ELEMENT Screening XX9999 XX9999 XX9999 Follow-up

24 腫瘍縮小データ :ADTL 定義ファイルの抜粋変数名ラベルコード / コメント SUBJID 症例番号 ADSL.SUBJID と同じデータの形は BDS なので血圧の連続値データ ADEFF と変わらない TRTAN 実際の治療群 ( 数値 ) 実際の治療群コード : 1= XX9999 TRTA 実際の治療群実際の治療群 :XX9999 AVISIT 測定時期測定時期 :Screening, Cycle1, Cycle2, Cycle3, AVISITN 測定時期 ( 数値 ) 測定時期コード :-100=Screening, 10=Cycle1, 20=Cycle2, 30=Cycle3, PARAM 測定項目測定項目 : "Sum of Target Lesions in Longest Diameter", "Sum of Product of Diameter of Index Lesion" PARAMCD 測定項目 ( コード ) 測定項目コード : INVSUMTL if PARAMN=1, INVSUMIX if PARAMN=2 PARAMN 測定項目 ( 数値 ) 測定項目 ( 数値 ):1:"Sum of Target Lesions in Longest Diameters", 2:"Sum of Product of Diameter of Index Lesion" AVAL 測定値導出するルールを記載する : CHG ベースラインからの変化量ベースラインからの変化量 AVAL-BASE. PCHG ベースラインからの変化率ベースラインからの変化率 100*(CHG/BASE) * ベースラインが 0 や欠測でない時 ITTFL ITTのフラグ ITT 対象集団のフラグ : Y= 採用, N= 不採用

25 ADTL データのサンプル指標となる腫瘍の長径の積を今回は使う腫瘍サイズの変化率を使う SUBJID TRTA TRTAN PARAMCD AVISIT AVISITN AVAL BASE PCHG ABLFL XX IINVSUMIX Screening Y XX IINVSUMIX Cycle XX IINVSUMIX Cycle XX IINVSUMIX Cycle XX IINVSUMIX Screening Y XX IINVSUMIX Cycle XX IINVSUMIX Cycle XX IINVSUMIX Cycle 画像の測定時期は症例毎に違う

26 AUC 0-24 hr (µg hr/ml) Percent change in tumor size vs AUC Non-Japanese Japanese Age (Month) Percent change from Baseline tumor size 腫瘍縮小率の ADaM を作成しておけば PK データとマージして簡単に薬物動態解析を行える 26

27 ADaM は自由度が高いので ADaM 作成の留意点フラグ等 (ABLFL,ANLFL,DTYPE) で工夫すれば ADaM データセットの数を減らすことができる Traceability と Reviewer(PMDA,FDA,EMA 等 ) の効率を考えて可能な限り単純なデータ構造にしたほうがよい SDTM ADaM プログラム解析結果 Traceability Traceability Traceability 上手に ADaM を作成すれば Proc xxx に入れるだけなので Traceability と Validation が容易である治療領域毎に有効性解析のマクロ化も簡単にできる製薬企業の統計担当とプログラマーは CROに依頼するときは統計モデルだけでなく最終出力物をイメージしてADaMの定義書または仕様書をレビューしましょう 27 おまかせ丸投げは NG!

28 ご静聴ありがとうございました 28

29 clda 法の対比 subjid trt avisitn aval t0 t1 t2 t3 tt0 tt1 tt2 tt

<4D F736F F F696E74202D F F8B7B89595F D208AD F18F6F95A882CC97AF88D3935F87405F88F38DFC97702E >

<4D F736F F F696E74202D F F8B7B89595F D208AD F18F6F95A882CC97AF88D3935F87405F88F38DFC97702E > ADaM 留意点 1 ADSL と BDS 解析 VISIT 関連 (AVISIT,DTYPE,BASETYPE) CJUG ADaM ( ファイザー株式会社 ) 堀田真一 CJUG ADaM ( アストラゼネカ株式会社 ) 宮浦千香子 1 ADaM 留意点 1 ADSLとBDS 解析 VISIT 関連 (AVISIT,DTYPE,BASETYPE) 2 ADSL 概要 ADSL(subject-level