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さみたなせ
5 years ago
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1 血液疾患に対する自家末梢血幹細胞移植 (Auto Peripheral Stem Cell Transplantation: Auto-PBSCT) 地域医療連携研修会 March 9, 2017 済生会横浜市南部病院血液内科藤田浩之

2 はじめに自家 (Auto) 末梢血幹細胞移植 (Peripheral Blood Stem Cell Transplantation; PBSCT) を使用した超大量化学療法は 70 歳以下の多発性骨髄腫再発悪性リンパ腫などに有効な治療法です抗癌剤を大量に投与するため緻密な輸液全身管理が必要になりますが治療関連死亡率は 5% 以下であり大がかりな設備や体制を必要としません当院でも 2016 年度より Auto-PBSCT を始めました本日はこの機会にこの Auto-PBSCT 併用大量化学療法について理解してもらえればと思います

3 なぜ幹細胞移植なのか

4 幹細胞とは血液細胞は骨髄で造られます骨髄中では白血球赤血球血小板それぞれの系統の未熟な血球が増殖分化を繰り返していますそのほかこの 3 系統のどれになるかまだ運命づけられていないきわめて未熟な細胞が存在しますこれを造血幹細胞といいますこの幹細胞は骨髄中には有核細胞の 0.05% 通常状態の末梢血中には 0.002% 以下含まれているといわれています血球の回復期に骨髄から末梢血中に漏れ出してきます

5 抗癌剤の大量投与について悪性リンパ腫多発性骨髄腫等の血液がんは抗癌剤に強い感受性を持ちますこれらのがんは抗癌剤治療により延命や QOL の向上が期待できます血液がんは一般的に抗癌剤の投与量が増えれば増えるほど腫瘍を減らすことができます理論的には抗癌剤の超大量療法が行われれば治療成績の向上が期待できますがそれを阻む理由は抗癌剤は投与量に応じて重篤な毒性が増えてしまうことです

6 自家末梢血幹細胞移植 Auto-PBSCT 併用化学療法とは Auto-PBSCT は幹細胞を末梢血から採取して凍結保存しておき抗癌剤超大量療法の直後に再び患者体内に移植する治療法です誘導剤 (Plerixafor) が本年 2 月発売となり幹細胞採取効率が上がることが期待される

7 Auto-PBSCT の適応患者 1 大量の抗癌剤治療に耐えられる全身状態 2 原則として 70 歳以下 3 造血能が保たれているおもな適応疾患多発性骨髄腫 ( 初回寛解導入療法終了後 ) 悪性リンパ腫 ( 標準的治療に抵抗症例再発症例 )

8 Auto-PBSCT の実際

9 Auto PBSCT の 3 ステップ幹細胞採取大量抗癌剤幹細胞輸血

18 頃血球が回復してくると予想されます回復を確認し幹細胞採取を決定します CV

10 1 幹細胞採取エンドキサンまたはベプシド大量療法が末梢血幹細胞採取効率の良いレジメンといわれています白血球数が底の状態 (nadir) となる Day14 くらいから連日 G-CSF を投与すると Day 18 頃血球が回復してくると予想されます回復を確認し幹細胞採取を決定します CV カテーテルを幹細胞採取当日の朝までに内腔が太いもの (14Gx14G) に差し替えておきます Spectra Optia

11 1 幹細胞採取 day CY 2 g/m 2 Mesna 800 mg/m 2 x3 G-CSF Harvest (CY 投与前, 4, 8hr 後 ) ( ) ( ) ( ) day ETP 500 mg/m 2 G-CSF Harvest ( ) ( ) ( ) CY( エンドキサン ) 時は十分な補液とアルカリ化を行う G-CSF 製剤は day 14 頃から採取終了まで WBC>5000/μl または幼若顆粒球 >5% を目安に幹細胞採取 (day18 位 ) : 採取日は幹細胞の検査ができない日を避ける 2017 年 2 月 Plerixafor が発売となり採取の効率化簡易化が期待される

12 1 幹細胞採取幹細胞は血球分離装置 (Spectra Optia) に通して遠心分離の手法でリンパ球分画だけを集めます 3-5 時間で終了します器械の操作は医療工学技士 (ME) が行っていますすべて 8 西病棟無菌治療室で行います採取中ルート内の詰まりを防止する目的で ACD 液を使用します低カルシウム血症を中和するため側管からカルチコールを持続注入しますが唇がしびれるなどの症状が現れたときには適宜早送りします

13 1 幹細胞採取号室 4 人床

14 1 幹細胞採取約 200mL ほどの幹細胞液を採取します採取した液体中の幹細胞量は CD34 表面抗原陽性細胞数で代用します必要量は 1 回の移植治療あたり 2.0x10 6 /kg( 患者体重 ) です CD34 陽性細胞数は横浜市立大学臨床検査部または SRL で検査します横浜市立大学へ提出した場合午後 3 時までに提出すれば午後 6 時には採取量の結果が判明します SRL に提出した場合は翌日昼ごろになります移植必要量が十分 (2.0x10 6 /kg を上回る ) であれば一日で終了 2 日続けても十分量に達しないまたは達しない見込みの場合やり直しまたは移植を断念します

15 1 幹細胞採取目標 CD34 陽性細胞数 2.0x10 6 /kg 計算式 (CD34 陽性細胞数 ) CD34 陽性細胞数の結果は医局宛に FAX で届く CD34 陽性細胞数は 17.90x10 6 /kg でありこれを 7 パックに分注して凍結保存された末梢血幹細胞移植を 6 回は行うことができる

16 1 幹細胞採取 ( 動員剤モゾビル ) 2016 年 12 月製造販売承認 2017 年 2 月 22 日販売開始

17 1 幹細胞採取 ( 動員剤モゾビル )

18 1 幹細胞採取 ( 動員剤モゾビル ) 海外第 Ⅲ 相臨床比較試験 (AMD 試験 ) 試験デザイン結果 G-CSF + placebo vs G-CSF + prelixafor 末梢血幹細胞採取量 (CD34 陽性細胞数 ) を有意に増加させた DiPersio JF, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:

19 1 幹細胞採取 ( 動員剤モゾビル ) 皮下注射剤金土日月火本剤を使うことで幹細胞採取日を平日に合わせることができる

20 1 幹細胞採取 ( 動員剤モゾビル ) 重篤な副作用なし主たる副作用は造血亢進に伴う骨痛頭痛など

21 2 幹細胞保存採取した幹細胞液は中央検査部で等量の凍害保存液 (CP-1)+ アルブミンと混注しますこの処理は血液内科医が行います混合液を -80 の凍結保存庫に保存します細胞を -80 で普通に凍らせると死滅するはずですがこの CP-1 液と一緒に凍らせると細胞は破裂せず休眠状態になります CP-1 液は青ノリ臭がします -80 で約 3-5 年間は保存可能です

22 2 中央検査室 CP1 液にアルブミンを入れ凍結保存液を調製幹細胞液保存液の順に凍結保存バッグに注入幹細胞液をシリンジに分注凍結保存液も同量をシリンジに分注凍結保存バッグをディープフリーザーに保管

23 3 移植前処置大量抗癌剤移植前の超大量化学療法は残存する癌細胞を根絶するために行う最も大切なものです悪性腫瘍の種類によって用いる抗癌剤レジメンは異なります多発性骨髄腫ではアルケラン大量療法悪性リンパ腫では MEAM 療法を行う

24 3 移植前処置大量抗癌剤多発性骨髄腫に対するアルケラン大量療法 day アルケラン 100 mg/m 2 PBSCT ノイトロジン ( 生着まで ) ビクロックス 200 mg p.o day35 までバクタ 1T/day 生着後に再開 Melpalan (L-PAM; アルケラン ) 100mg/m 2 を Day -2, -1 に 30min div とする L-PAM は糖類を含む輸液と混合すると分解しやすいため希釈液には生理食塩液を使用するまた安定性のため調製後は速やかに使用し調製後 90 分以内に投与終了となるように投与する L-PAM 投与当日から終了時まで 2400ml-3000ml/m 2 /day 程度の補液をし尿量の確保および十分な尿のアルカリ化を行う ( 補液中にメイロン m 混注し尿 ph7.0 以上を維持 ) PBSCT 時は前投薬としてサクシゾン 100mg(iv), アタラックス P 25mg(iv) を投与する必要に応じ抗菌薬抗真菌薬 ( アスペルギルス対策としてイトリゾール内用液 20ml/ 日 p.o.)

25 3 移植前処置大量抗癌剤悪性リンパ腫に対する MEAM 療法サイメリンベプシドキロサイドアルケラン

26 3 移植前処置大量抗癌剤大量抗癌剤投与中の管理 1 嘔気嘔吐対策 2 口内炎下痢対策 3 心モニター必須 4 感染管理好中球減少期間は日通常の白血病治療 (14-28 日 ) より短い 5 臓器障害対策輸液量の確保電解質バランスのチェック in/out とくに体重測定

恒温槽で医師が急速解凍 4 赤血球輸血セットを用いて中心静脈茶ルート (14G) または末梢より注入

27 4 幹細胞移植幹細胞輸血 1 移植前にソルメドロールハプトグロビンを点滴静注しておく 2 凍結保存していたバッグを保冷材入りの Box に入れて医師が検査室より払出し 3 ベッドサイドで 37 恒温槽で医師が急速解凍 4 赤血球輸血セットを用いて中心静脈茶ルート (14G) または末梢より注入この際フィルターは通さない 5 輸注後必要に応じて利尿剤を使用注 :DMSO 入りの凍結保存液は常温では細胞に毒性を与える

28 悪性リンパ腫

29 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) の治療 DLBCL は悪性リンパ腫の約半数を占める代表的な組織型です R-CHOP 療法が標準治療です日本血液学会造血器腫瘍ガイドライン 2013 年版

30 悪性リンパ腫の標準治療 (R-CHOP) CHOP は 3 週ごと 6-8 回 Rituximab は 3 週ごとに 8 回

31 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 : 再発または難治例の治療 66 歳以上 65 歳以下 65 歳以下の再発リンパ腫は救援化学療法で縮小がみられる場合自家末梢血幹細胞移植の適応となる日本血液学会造血器腫瘍ガイドライン 2013 年版

32 非ホジキンリンパ腫に対する自家移植 ~Phase III 試験結果移植をした群はしなかった群に比べて全生存率を 20% 程度改善 Philip T, et al. N Engl J Med. 1995; 333: 1540.

33 多発性骨髄腫

34 多発性骨髄腫成熟 B 細胞である形質細胞が腫瘍性に増殖した疾患

35 Survival 多発性骨髄腫の全生存期間 (OS) の推移 - Mayo Clinic Month Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:

36 骨髄腫に対する自家移植 ~Phase III 試験結果移植をしなかった群に比べて全生存期間を 10 ヵ月間延長 10 年生存率は 20-30% 程度に向上 Child JA, et al. N Engl J Med. 2003; 348: 1875.

37 まとめ

38 自家末梢血幹細胞移植自己の造血幹細胞を採取保存しておき抗癌剤投与後にこの幹細胞を点滴投与することにより超大量抗癌剤投与を可能とする治療法 ( 超大量抗癌剤 ) 今後比較的若年者の悪性リンパ腫多発性骨髄腫に対して当院で一貫した治療が行えるようになります

白血病治療の最前線

白血病治療の最前線同種造血幹細胞移植についての説明 ( 悪性リンパ腫 ) 1. 悪性リンパ腫の治療悪性リンパ腫に対する有効な治療法には放射線療法抗癌剤による化学療法抗体療法 ( 抗 CD20 抗体 : リツキシマブ ) 外科療法などの複数の治療法があります他の癌に比べて悪性リンパ腫は放射線療法や化学療法がよく効く悪性腫瘍ですろほう性リンパ腫びまん性大細胞リンパ腫しかし非常に悪性度が高い場合や化学療法や自家移植に対する難治例では同種造血幹細