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1 関節関節関節関節リウマチリウマチリウマチリウマチ (RA) (RA) (RA) (RA) 診療診療診療診療の最近最近最近最近の進歩進歩進歩進歩についてについてについてについてー生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤を中心中心中心中心にー関節関節関節関節リウマチリウマチリウマチリウマチ (RA) (RA) (RA) (RA) 診療診療診療診療の最近最近最近最近の進歩進歩進歩進歩についてについてについてについてー生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤を中心中心中心中心にー米田病院石原銀太朗伊藤富美子米田實米田病院石原銀太朗伊藤富美子米田實 1. 関節関節関節関節リウマチリウマチリウマチリウマチについてについてについてについて 2. 関節関節関節関節リウマチリウマチリウマチリウマチの初期症状初期症状初期症状初期症状 3. 関節関節関節関節リウマチリウマチリウマチリウマチの診断診断診断診断と評価評価評価評価 4. 治療治療治療治療 特に生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤生物学的製剤についてについてについてについて

2 関節リウマチリウマチとは 慢性に経過し寛解 増悪しながら 徐々に全身の多数の関節の破壊変形をもたらす免疫異常を基礎にもつ原因不明の全身性炎症性疾患

3 リウマチ患者患者さんのさんの全身像 リウマチ患者患者さんのさんの手

4 リウマチ患者患者さんのさんの指 リウマチ患者患者さんのさんの足 膝

5 リウマチ患者患者さんのさんのレントゲンレントゲン像 手膝足 RA の臨床経過分類 少関節破壊型 (65%)Ⅰ 型 中間型の多関節破壊型 (30%)Ⅱ 型 ムチランス型 (5%)Ⅲ 型

6 リウマチ患者患者さんさんの生命予後生命予後と死因 平均寿命は 65.6 歳であるである 感染症 > 呼吸器疾患 > 悪性腫瘍 > 脳血管障害 関節外症状と薬の副作用 (50% 近い ) によって 死んでいるんでいる例が多い

7 Emery の専門医専門医へのへの紹介紹介するための診療診療ガイドライン 1 3 箇所以上の関節腫脹 2 足 (MTP) 手 (MCP) の関節腫脹 or 圧痛 3 30 分以上の朝のこわばり 以上のどれかがあれば RA が疑われる ACR1987 年改訂慢性関節リウマチ分類基準 1 朝のこわばり 2 3 関節領域以上の関節炎 3 手関節炎 4 対称性関節炎 5 リウマトイド結節 6 リウマトイド因子が陽性 7 典型的 X 線像 ( 骨びらんあるいは明らかな骨粗鬆症 ) 以上 7 項目中 4 項目以上があてはまれば 疫学調査の際 RA に分類しましょうという

8 リウマチの治療 ピラミッド プラン 薬物療法 手術療法リハビリテーション

9 厚生省江口班の早期 RA 診断基準 厚労省江口班では MRI を重視した新たな早期診断の基準を提案している 所見 MRI 画像による対称性手 指滑膜炎 (+) 抗 CCP 抗体 (+) あるいは RF(+) MRI 画像による骨びらん (+) スコア 点 / 満点 5 点以上の場合 Early RA とする 抗 CCP 抗体 ( 抗シトルリンシトルリン化環状化環状ペプチドペプチド抗体 ) RA で陽性になる ( 感度 80% 台 特異度 80~90% 台 ) RF の陽性率の低い早期リウマチでも検出される ( 感度 50~70% 特異度 80~90%) RF 陽性になりやすい感染症や慢性肝疾患で陽性にならない 他のリウマチ性疾患では 20% 弱陽性 (RA overlap の可能性は?) 関節予後に相関する ( 陽性者は破壊が進行しやすい ) 活動性とは相関しない ( コントロールされて低下 変化なしの両方の報告 )

10 MMP-3: マトリックスメタロプロテイナーゼ -3 主として滑膜細胞や軟骨細胞で産生され 滑膜細胞や軟骨細胞 関節液に局在する 種々の軟骨マトリックス成分に対して分解作用を示すと同時に他の MMP を活性化するため 注目されている 関節液および血清中の MMP-3 値は RA 患者において有意な上昇を示し 関節破壊の現場の状況を直接的に反映する指標といわれている 診断 早期診断 活動性 疾患予後 RF lgg-rf CARF MMP-3?? 抗 CCP?

11 社内資料 社内資料

12 Modified Sharp スコア ( 画像評価 ) = 関節裂隙狭小化 骨びらん 40 関節を評価 44 関節を評価 JSN :0= 正常 1= 病巣またはその疑い 2= 関節隙 50% 以上残存 3= 関節隙 50% 以下または亜脱臼 4= 骨性強直または脱臼 Erosions : 0 = 正常 1 = 小びらん 1 箇所 5 = 表面積 50% 以上 ( 足の関節では 0-10 で判定 ) van der Heijde, MFM. Bailliere s Clin Rheum. 1996;10:435 The Window of Opportunity Quinn と Emery は発症早期の RA は治療にたいする感受性が強く ( つまりクスリが効きやすく ) 強力な治療をすることで 非可逆的な変化を防止しうる 窓が開いている期間 つまり The Window of Opportunity があることを提唱した

13 疾患修飾性抗リウマチ剤リウマチ (DMARDs) Gold Sodium Thiomalate Auranofine D-penicillamine Bucillamine サラゾスルファピリジン アクタリット メトトレキサート タクロリムス (GST: シオゾール ) (AU: オーラノフィン : リドーラ ) (DPC: メタルカプターゼ ) (BUC: ブシラミン リマチル ) (SSZ: アザルフィジン EN) (ATR: オークル モーバー ) (MTX: リウマトレックス メトレート ) (TAC: プログラフ ) DMARDs の RA 改善度

14 関節リウマチリウマチの診療診療マニュアル ( 改訂版 ) 薬剤 抗リウマチ作用 推奨度 骨破壊抑制効果 EBM の有無有無 リウマトレックス 強 A あり リマチル 中 A なし アザルフィジン 中 A ( 報告あり ) メタルカプターゼ 中 B なし オークル / モーバー 弱 B なし リドーラ 弱 B なし ( アラバ *) 強 A あり * 間質性肺炎が多発したため ほとんど処方されていない 厚生労働省研究班 (2004) MTX は Anchor drug RA 薬物治療の第一段階として MTX を使い使った状態を基礎として さらなる治療戦略をその上に組み立てると言う意味らしい 骨破壊抑制効果 安価 増量で治療効果があがる 生物学的製剤との併用で治療効果があがる

15 MTX 副作用総論 少ないが重篤 1.3 人死亡 / 投与 1000 人 肝障害 胃腸障害 造血器障害 肺合併症 ( 間質性肺炎 感染症による肺炎 ) ステロイドの副作用総論 重度副作用感染症の誘発 増悪骨粗鬆症性骨折低身長動脈硬化病変副腎不全 退薬症候群消化性潰瘍糖尿病の誘発 増悪精神障害 軽度副作用異常脂肪沈着中心性肥満 満月様顔貌 野牛肩多毛 皮下出血 皮膚萎縮後嚢白内障 緑内障浮腫 高血圧 うっ血性心不全ステロイド ミオパチー月経異常白血球増多

16 ステロイド投与投与の適応 相対的適応 : 少量投与 (<5mg あるいは <10mg) 1 DMARDs, NSAIDs の使用によっても 活動性コントロールが不良で患者の苦痛が強い場合 2 社会的 経済的理由で仕事をつづけなければならず DMARDs の効果がでるまで ステロイドをつかわねば 不可能な場合 3 妊娠や副作用で DMARDs, NSAIDs の使用が不能の場合 4 ステロイドなしでは QOL を維持するのが不可能な場合 ステロイド投与を要する絶対的適応 1 血管炎や内臓病変をともなう悪性関節リウマチ 2 急速進行 RA で 発熱や激しい全身の多発関節炎をともなう場合 3 DMARDs の副作用でネフローゼ症候群 間質性肺炎をおこした場合 4 ステロイド投与例におけるストレス ( 手術, 出産 ) 負荷時この場合 中等量投与 30~60mg/ 日が必要である 病気のメカニズム 人間には自分の体を守る仕組みがあり たとえば癌細胞と戦ったり 細菌と戦って守っています これを免疫系という これの調子がおかしくなっているのが自己免疫疾患である その中でも具体的には 血液のなかにいる白血球やその類似の細胞が 癌細胞や細菌と戦うだけでなく 本来自己である正常の軟骨や骨や腱を壊しにかかっているのが関節リウマチである

17 Biologics( 生物製剤 ) の登場 関節リウマチの病態 (Smolen JS ;Nature Reviews Drug Discovery 2,2003 より改変引用 ) RA の関節の炎症と破壊に TNF-α IL-6 IL-1 の関与が大きいことがわかる これらの分子を標的としてモノクローナル抗体でブロックしたり 受容体競合蛋白で作用阻害することで RA の治療をしようという分子標的薬剤 RA の骨粗鬆症骨粗鬆症の特徴 傍関節性骨粗鬆症 TNF-α IL-6 IL-1 などのサイトカインによる炎症や RANKL/ODF 発現による破骨細胞の分化増殖 骨吸収亢進が関与全身性骨粗鬆症疼痛による廃用性骨萎縮 ステロイドなど薬剤の影響 加齢 閉経による全身性骨粗鬆症が関与また RA 患者の骨代謝マーカーから炎症がおさまって 骨破壊 ( 骨吸収 ) が収まっていないといわれている

18 TNFα の概要 名前役割タイプ産生 腫瘍壊死因子 (Tumor Necrosis Factor)α 炎症や免疫反応のメディエーター 可溶型 :17kDa( 血中では 3 量体 ) 膜結合型 :26kDa( 活性化マクロファージ上 ) 主に活性化マクロファージ TNFα 主な作用 1. IL-1 IL-6 IL-8 の産生促進 2. リンパ球の活性化 活性酸素誘導 3. 接着分子 (ICAM-1 VCAM-1 等 ) 発現誘導 4. 発熱 体重減少 B-1 社内資料

19 生物学的製剤の種類 Biologics 製剤形態 標的分子 Infliximab (INF IFX:Remicade) モノクローナル抗体 TNFα Etanercept (ETA ETN:Enbrel) 受容体競合蛋白 TNF receptor Adalimumab (ADA:Humira) モノクローナル抗体 TNFα Tocilizumab (MRA:Actemra) 受容体モノクローナル抗体 IL-6 Anakinra (Kinerret) 受容体競合蛋白 IL-1 Rituximab (RTX:Rituxan) モノクローナル抗体 B 細胞上 CD20 Abatacept (ABA:Orencia) 受容体競合蛋白 CD80/86 生物製剤使用ガイドライン 圧痛関節数 6 関節以上 腫脹関節数 6 関節以上 CRP 2.0mg/dL 以上あるいは ESR 28mm/hr 以上投与禁忌 感染症を有している 過去 6 ヶ月以内に重篤な感染症の既往を有する 胸部 X 線写真で陳旧性肺結核に合致する陰影 結核の既感染 ニューモシスチス肺炎の既往を有する 悪性腫瘍 脱髄疾患を有する うっ血性心不全を有する

20 どのような患者患者に使いにくいのか? 65 歳以上 ( 実際は 70 歳以上 ) 重篤な臓器合併症重症糖尿病 既存肺疾患など 多関節手術例 一人暮らし 不定期通院 リスクゼロを保証してほしいという人 レミケード (Remicade : Infliximab) 可溶型 TNFα への結合 中和 細胞膜の受容体に結合した TNFα の解離 TNFα 産生細胞 ( 活性型マクロファージなど ) の障害 キメラ型抗 TNFα モノクローナル抗体

21 達成患者比率(%)XXXX線線線線スコアスコアのののの変化変化変化変化((((平均値平均値平均値ASPIRE: 症状改善 :ACR コアセット (54 週時 ) (%) p=0.028 p= プラセボ +MTX インフリキシマブ (3mg/kg)+MTX インフリキシマブ (6mg/kg)+MTX p<0.001 p< p=0.002 p<0.001 (%)(%) ACR20 ACR50 ACR70 St.Clair E W et al. Arthritis Rheum. 2004;50:3432. (%) ( 週 ) ASPIRE:X 線スコアの推移 (54 週 ) vdh-sharp スコア (point) 4 プラセボ +MTX インフリキシマブ (3mg/kg)+MTX インフリキシマブ (6mg/kg)+MTX p<0.001 p< 平均値))))St.Clair E W et al. Arthritis Rheum. 2004;50:

22 副作用 Infusion Reaction 感染の危険性自己抗体の出現悪性腫瘍の危険脱髄疾患の悪化心不全の発症肝機能障害骨髄抑制 感染症 ( 副作用の 26%) の危険性

23 エンブレル (Enbrel:Etanercept) TNF-α レセプター融合蛋白 可溶型 TNFα をトラップして作用を阻害 TNFβ(LTα) をトラップ TNFα 産生細胞 ( 活性型マクロファージなど ) の障害は起こさない (%) 45 p<0.01 vs MTX 40 p<0.01 vs エンブレル 患者の割合 MTX n=228 エンブレル n= MTX + エンブレル n=190 社内資料 TEMPO 試験 : 寛解 (DAS28<2.6( DAS28<2.6) ) 達成の割合 -TEMPO 試験 3 年の結果 - 治療群対象と方法 :1 つ以上の DMARD(MTX を除く ) を投与しても効果不十分であった RA 患者 682 例を対象に MTX 投与群 エタネルセプト 25mg ( 週 2 回 ) 投与群 エタネルセプト 25mg( 週 2 回 )+MTX の併用群の 3 群に無作為に割り付け その臨床効果を評価した 但し MTX は週 7.5mg から投与開始し 効果不十分な場合には 20mg まで増量可能とした van der Heijde D. et al.,arthritis Rheum;56(12): ,2007.

24 TEMPO 試験 : 関節破壊の評価 (3 年 ) ( エタネルセプトと MTX との二重盲検比較試験 ) 骨びらんスコアの推移 MTX 群 (n=210) エタネルセプト群 (n=211) エタネルセプト +MTX 群 (n=217) * p<0.05 エタネルセプト群 vs MTX 群 p<0.05 併用群 vs MTX 群 p<0.05 併用群 vs エタネルセプト群 社内資料ベースラインからの変化対象と方法 :1 つ以上の DMARD(MTX を除く ) を投与しても効果不十分であった RA 患者 682 例を対象に MTX 投与群 エ 2 0 * * * ( 年 ) タネルセプト25mg ( 週 2 回 ) 投与群 エタネルセプト25mg( 週 2 回 )+MTXの併用群の3 群に無作為に割り付け 関節破壊の進行度を評価した 但し MTXは週 7.5mgから投与開始し 効果不十分な場合には20mgまで増量可能とした 本邦でのメトトレキサートの承認用法 用量では 増量する場合は1 週間単位で8mgまでに制限されている van der Heijde D. et al.,arthritis Rheum;56(12): ,2007. 副作用 1 感染症悪性腫瘍の危険脱髄疾患の悪化心不全の発症骨髄抑制

25 副作用 2 重症感染症がとつぜん顕在化する可能性がある これは生物製剤に共通した危険性であろう エンブレルとインフリキシマブインフリキシマブの違い エンブレルエンブレルは可溶性 TNFレセプターを2つ有した薬剤である TNF-α をトラップして標的細胞上のTNFレセプターとの結合を阻害することで 抗リウマチ作用を発揮する また エンブレルの構成成分は 全てヒト由来成分であり そのため 中和抗体は産生されないと考えられている インフリキシマブ一方 インフリキシマブはTNF-αに対する抗体製剤である インフリキシマブもTNF-αと結合してレセプターとの結合を阻害し その抗リウマチ作用を発揮するが エンブレルと違い その構造にはマウス由来成分が含まれているため 中和抗体が産生される また エンブレルとTNF-αの結合は1 対 1であるのに対し インフリキシマブは1つで2つのTNF-αと結合する事ができ エンブレルの結合は可逆的であるのに対し インフリキシマブは非可逆的である

26 アクテムラ (Tocilizumab) IL-6 受容体と結合して IL-6 の機能発現をブロック IL-6 にはB 細胞分化を促進する作用もあるため RF など自己抗体産生も低下 破骨細胞分化抑制作用もある 抗 IL-6 モノクローナル抗体 :MRA(Multiple Myeloma ReceptorAntibody)

27

28 生物学的製剤の光と影 DMARDs のようなエスケープはないのか? いったいいつまで使うのか? 一生?? いつまで使えるのか? 無効な患者さんはどうすればいいのか? 長期成績が まだでていない 発症した後の RA 炎症 骨破壊を防止するもので 発症自体を防止するわけではなく しかも経済的問題があり全員が使用可能な薬剤でもない タイミングを逃した進行期の患者さんでそれ以上の関節破壊を防止しても 軟骨が再生するわけではない 生物学的製剤といえども治療に限界がある 御清聴ありがとうございました わしも生物学的製剤を使いたかったわい

29 以下の団体 著書より引用させていただきました 田辺三菱製薬株式会社武田薬品工業株式会社中外製薬株式会社リウマチ読本 ( 西野仁樹先生 )

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Microsoft PowerPoint - 免疫リウマチ HP 図 提出用21.3..ppt ( 図 1) 抗リウマチ薬 (DMARDs) ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー 商品名 ( 一般名 ) 用量 主な副作用 ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー リウマトレックス錠 4-8 mg / 週 血液障害 肝障害 間質性肺炎 口内炎 発疹 メトレート錠 ( メソトレキセート /MTX) アラバ錠 ( レフルノミド ) 20 mg /

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