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きのこおうじ
5 years ago
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1 食品等に含まれる化学物質のリスク評価の経験とそこから見えてきた課題国立医薬品食品衛生研究所広瀬明彦日本リスク研究学会第 26 回シンポジウム ( )

2 遺伝毒性発がん性の評価の課題定量的評価方法汚染化学物質の評価添加物の不純物の評価アクリルアミドの評価暴露評価と MOE 法の課題基準値設定と管理の課題

3 遺伝子ベンチマーク手法を用いた遺伝子 (DNA) 障害を引き起こす場合の実質安全量 (VSD) の求め方 100% 発がん性の確率90% 20% ex.10 万分の 1 60% 10% 50 匹中 45 匹に発がん 50 匹中 30 匹に発がん 50 匹中 10 匹に発がん 0% VSD= BMDL BMDL10 ( ヘンチマークトース ) 動物実験の投与量範囲投与量 mg/kg/day 3

4 100% 発がん性の確率遺伝子 (DNA) 障害を引き起こす場合の安全域 (MOE) 求め方 90% 60% 20% 10% MOE= BMDL10 ヒトの摂取量 >10,000 であれば懸念が少ない 0% ヒトの摂取量 BMDL10 ( ヘンチマークトース ) 投与量 mg/kg/day 動物実験の投与量範囲 4

5 人口比率有害性の用量反応曲線とヒト暴露量不確実係数 (UF) 及び暴露マージン (MOE) ヒトの暴露人口累積曲線ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線実験動物の用量反応曲線積累有症率 MOE 不確実係数 (UF) 個体差種差 95% タイル曝露量最大曝露量 ADI/TDI ( 有害性評価値 ) NOAEL 用量

6 人口比率有害性の用量反応曲線とヒト暴露量遺伝毒性発がん物質の暴露マージン (MOE) ヒトの累積暴露人口曲線実験動物の用量反応曲線積MOE 累有症率 1/10,000 95% タイル曝露量最大曝露量 VSD(at 10-5 risk) ( 有害性評価値 ) BMDL BMD 用量

7 ヒトに対する経口発がんリスク評価に関する手引き ( 清涼飲料水を対象 ) ( 平成 20 年 9 月 2 日化学物質汚染物質専門調査会決定 ) 会議資料詳細第 5 回化学物質汚染物質専門調査会幹事会開催日 : 2009( 平成 21) 年 6 月 11 日

8 水質基準逐次改正検討会 (2009 年 6 月 ) 食品安全委員会厚生労働省清涼飲料水中の汚染物質及び化学物質 ( 農薬を除く ) に係る規格基準の設定方針について (2009 年 7 月 )

9 ポリビニルピロリドン (PVP) 評価書 ( 案 ) 抜粋 (2013 年 5 月 ~ パブコメ中 ) 評価書 ( 案 )P35-p37 PVP 中のヒドラジンの評価

10 アクリルアミド食品中におけるアクリルアミドの生成 1) 重要な前駆体はアスパラギンで還元糖とのメイラード反応により生成 2) 120 以上での加熱が必要 ( 茹でる - 焼く揚げる - ) Mendel Friedman. J. Agric. Food Chem., 51: (2003) より一部抜粋

11 アクリルアミドの代謝 Acrylamide O Blood and Tissue Binding GS NH 2 O GSH N-AcCys-S O HO NH 2 OH Cytochrome P450 (2E1) O Glycidamide O EH 2,3-Dihydroxypropionamide GS NH 2 O OH GSH O Blood and Tissue Binding HO GS O NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 GSH: glutathione EH: epoxide hydrolase N-Acetyl-S-(2-carbamoylethyl)cysteine N-(R/S)-Acetyl-S-(2-carbamoyl- 2-hydroxyethyl)cysteine N-Acetyl-S-(1-carbamoyl- 2-hydroxyethyl)cysteine OH N-AcCys-S N-AcCys-S O HO O NH 2 Kirman C.R. et al., J. Toxicol. Environ. Health, Part A 66, 253 (2003) Boettcher M.I. et al., Mutat. Res. 580, 167 (2005) 及び M.L. Gargas et al. Food and Chemical Toxicology 47 (2009) より一部改変 NH 2 ( 独 ) 国立がん研究センター今井俊夫先生より提供

12 72 nd JECFA(2010) におけるリスク評価 < 暴露評価 > 2003 年以降アクリルアミド濃度が高い食品や同じ食品の中でも他の製品に比べて濃度が製品については低減が報告されておりこれによって一部の個人や集団の摂取量が大幅に低減された可能性はあるがすべての国で一般集団の推定平均摂取量はほとんど影響していない一般集団の推定一日平均摂取量は 1 μg/kg bw/day 高摂取量集団においては 4 μg/kg bw/day ( 前回第 64 回評価時と変わらない評価 ) < 有害性評価 > 主に体内動態評価ヒトもラットも CYP2E1 によりグリシダミドに代謝されるヒトのグリシダミドへの代謝には大きな個体差が存在するが CYP2E1 の酵素多型よりも酵素量に関連している CYP2E1 活性に種差が認められるが PBPK モデルの解析結果はヒトとラットの適度な代謝過程違いはあるがグリシダミドの血中濃度に大きな違いはない発がん性試験結果 ( 2-year NCTR/NTP studies) はアクリルアミドとグリシダミドで用量や腫瘍発現部位は概ね一致している以上のことはグリシダミドが最終的な発がん本体であることを強く示唆している

13 72 nd JECFA(2010) におけるリスク評価 MOE(Margin of Exposure=BMDL または NOEL/ 推定ヒト暴露量 ) 評価の概要影響 NOAEL 又は BMDL 10 (mg/kg 体重 / 日 ) 暴露幅 (MOE) 平均摂取高摂取結論 / コメントラットにおける神経組織の形態変化 0.2 (NOAEL) 推定平均摂取量では神経学的な影響はないと考えられるがアクリルアミド摂取量が多い人々の場合には神経に形態学的な変化が生じる可能性を排除できないラットにおける乳腺腫 0.31 (BMDL 10 ) マウスにおけるハーダー腺腫 0.18 (BMDL 10 ) 遺伝毒性及び発がん性を有する化合物としてはこれらの MOE は健康への懸念を示唆するものである推定一日平均摂取量 : 一般集団 (1 μg/kg bw/day); 高摂取量集団 (4 μg/kg bw/day)

14 人口比率アクリルアミドの場合 (JECFA 2010) ヒトの累積暴露人口曲線実験動物の用量反応曲線積MOE 累有症率 1/10,000? VSD(at 10-5 risk) 一般集団の暴露量高暴露群の曝露量 BMDL BMD 用量

15 疫学調査 < 職業曝露 > 前回のアクリルアミド吸入暴露に関するコホート研究 ( オランダ ) の最新の解析結果はアクリルアミド曝露との用量相関性は無くなった (Marsh et.al., 2007) < 食事曝露 > アクリルアミド食事曝露と発がん性に関しての 5 つのコホート研究が評価されたサブグループに分けた解析を除けばアクリルアミド曝露量と発がんリスクに相関性は認められていない < アクリルアミド付加体 > 前立腺癌を対象としたケースコントロールスタディではアクリルアミド -Val 付加体との発がん性に相関性は認められなかったコホート研究ではアクリルアミド -Val またはグリシダミド -Val の検出量と閉経後の乳がんとの間に関連性は認められなかった喫煙歴を補正した解析では有意なリスクの増加が認められた (Val のみ ) 疫学研究全体としては職業あるいは食事によるアクリルアミド曝露が発がん性に関連しているという一貫した証拠は得られていないいくつかの腫瘍タイプ ( ホルモン依存性の腫瘍 ) に有意な相関が認められているが今後の検証が必要食事摂取頻度調査票 (FFQ) を用いたデータでは暴露量と付加体との相関性を示せていないが個々の食品のアクリルアミド濃度を捕捉することができないので曝露指標と弱い発がんリスクとの相関性を検出するには限界がある

16 フタル酸エステル日本 EU 米国におけるフタル酸エステル含有おもちゃ等禁止措置の相違比較表 2009 年改正前対象物品対象材料使用禁止材料基準値日本乳幼児が口に接触することをポリ塩化ビニ DEHP DEHP 0.1% 以下その本質とするおもちゃルを主成分と DINP DINP 0.1% 以下上記以外の指定おもちゃする合成樹脂 DEHP DEHP 0.1% 以下部分 EU おもちゃ及び育児用品であっ可塑化された DEHP DBP BBP DEHP+DBP+BBP 0.1% 以下て子どもの口に入るもの材料部分 DINP DIDP DNOP DINP+DIDP+DNOP 0.1% 以下上記以外のおもちゃ及び育児 DEHP DBP BBP DEHP+DBP+BBP 0.1% 以下用品米国子ども用おもちゃであって子規定なし DEHP DBP BBP DEHP DBP BBP がそれぞれどもの口に入るもの又は育児 ( 以下暫定 ) 0.1% 以下 ; 用品 DINP DIDP DNOP ( 暫定として ) DINP DIDP DNOP がそれぞれ 0.1% 以下上記以外の子ども用おもちゃ DEHP DBP BBP DEHP DBP BBP がそれぞれ 0.1% 以下

17 乳幼児 50 例の Mouthing 行動調査総 Mouthing 時間の最大値 :351.8 分おしゃぶりの Mouthing 時間を除外した総 Mouthing 時間 :156.5 分で ( カナダや米国の報告の範囲内であった ) 成人ボランティア 25 例による DINP 含有ポリ塩化ビニル製試験片の Chewing による唾液中溶出試験唾液中溶出量の最大値 (10cm2 60 分換算量 ):241.04μg 推定最大曝露量 : 総 Mouthing: 0.169mg/kg bw/day おしゃぶりを除いた総 Mouthing: mg/kg bw/day 95% タイル値パーセンタイルモンテカルロ法により試算された曝露量 (mg/kg bw/day) 総 Mouthing おしゃぶりを除く総 Mouthing 95% % %

18 フタル酸エステル類の NOAEL とおもちゃの Mouthing 等による暴露推定量との暴露マージン (MOE) の試算 NOAEL (LOAEL) (mg/kg/day) 推定暴露量 (mg/kg/day): 最大値 (0.169), 95% タイル値 (0.0493) NOAEL(LOAEL) の根拠となった影響 MOE(NOAEL/ 推定暴露量 ) 対 ( 最大値 ) 対 (95% タイル値 ) DEHP 4 ラット多世代試験 F1 F2 の精巣の発育異常 BBP 50 * ラット 2 世代試験 F1 F2 の雄の AGD 短縮 (LOAEL) DBP 2 ラット妊娠授乳期投与試験児の精巣の発育異常 DINP 15 ラット 2 年間試験肝臓毒性 DIDP 15 イヌ 90 日間試験肝臓毒性 DNOP 37 ラット 90 日間試験肝臓甲状腺毒性 *: LOAEL フタル酸エステル含有おもちゃ等の取り扱いに関する検討会中間報告書 ( 案 ) より改変生殖発生毒性の MOE: 種差について 10( 各物質共通 ) 個体差について 10( 各物質共通 ) 最小毒性量を低用量側に外挿する場合 ~10(DBP) ヒトの生殖発生への影響を評価するにはデータが不十分との見解がある場合 ~10(BBP DINP DIDP DNOP) 一般毒性の MOE: 種差について 10( 各物質共通 ) 個体差について 10( 各物質共通 ) より長い曝露期間の条件に外挿する場合 ~3(DIDP DNOP)

19 人口比率有害性の用量反応曲線とヒト暴露量不確実係数 (UF) 及び暴露マージン (MOE) ヒトの暴露人口累積曲線ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線実験動物の用量反応曲線積累有症率 MOE 不確実係数 (UF) 個体差種差 95% タイル曝露量最大曝露量 ADI/TDI ( 有害性評価値 ) NOAEL LOAEL LOAEL to NOAEL 用量

20 エンドポイント毎の用量反応曲線と不確実係数 (UF) 影響 A ヒトでの推定用量反応曲線不確実係数種差個体差試験期間影響 A の用量反応曲線影響 B ヒトでの推定用量反応曲線不確実係数種差個体差試験期間影響 B の用量反応曲線重大な影響 C (Ex. 発がん性 ) ヒトでの推定用量反応曲線不確実係数種差個体差試験期間種差個体差試験期間重篤性影響 C の用量反応曲線不確実経数の大きさが同じなら最も感受性の高い影響を基に TDI が決まるが不確実係数を大きく取らなければならないエンドポイントであれば NOAEL が高くても低い TDI が導出される

21 特定芳香族アミン特定芳香族アミンに係る海外の動向についてアゾ染料は現在世界で 3000 種類以上が使用されていると言われている ( 市場に占める割合 65%) Trends Anal. Chem., 24, 49-56, 2005 これらアゾ染料の一部は皮膚表面や腸内の細菌肝臓等で還元分解され発がん性またはそのおそれが指摘されている特定芳香族アミンを生成する可能性がある 1994 年にドイツにおいて皮膚と長時間接触する繊維製品に対しての特定のアゾ染料の使用が世界で初めて禁止された EU 中国韓国などでは 22 種類 ( 中国は +2 種類 ) が ( 発がん性が最も強い benzidine(iarc Group 1) を基本骨格とする染料は 250 種類超ともいわれている )

22 アゾ染料を含む寝具類からの経皮曝露評価結果 ( 物質別 )(RIVM 2000 の計算法 ) 物質 Benzidine o-toluidine 2-Naphthylamine 4-Aminobiphenyl 曝露量 (ng/ 日 ) 年間購入数アゾ染料を含む製品の割合製品重量 (g) 製品中のアミン類の含有量 (μg/g) 製品からの移行率 ( ) 皮膚接触係数吸収係数最小 , 最大 , 最小 , 最大 , 最小 , 最大 , 最小 , 最大 , : 溶出率 (0.0005~0.05) 10(20 回の洗濯ごとに溶出量が 5% ずつ減少するとした場合の溶出量の累積率 ) Benzidine o-toluidine 2-Naphthylamine 4-Aminobiphenyl 曝露量 (ng/ 日 )

23 人口比率有害性の作用機序が同一の複数の物質に暴露している場合ヒトの暴露人口累積曲線ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線実験動物の用量反応曲線積累有症率 A B A+B MOE 不確実係数個体差種差 95% タイル曝露量最大曝露量 ADI/TDI ( 有害性評価値 ) NOAEL LOAEL 用量

24 有害性の作用機序が同一の複数の物質に暴露している場合しかし用途 ( シナリオ ) を共有している場合累積曲線 A B 率ヒトの暴露人口積人口比A+B ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線 MOE 不確実係数実験動物の用量反応曲線累有症率個体差種差 95% タイル曝露量最大曝露量 ADI/TDI ( 有害性評価値 ) NOAEL LOAEL 用量

25 ホルムアルデヒドホルムアルデヒドの評価と水質基準値の設定食安委の評価

26 人口比率特定の曝露シナリオに基づく曝露人口の累積曲線推定総曝露量の暴露人口累積曲線ある媒体の最大検出量が基準値に近い場合でその他の暴露経路も高いと想定される場合ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線実験動物の用量反応曲線積MOE 累有症率シナリオに基づく最大総曝露量推定最大総曝露量基準値に対応する摂取量 TDI( 有害性評価値 ) NOAEL 曝露シナリオに対する寄与率が 10% の場合 10 分の 1 となる LOAEL 用量

27 人口比率特定の曝露シナリオに基づく曝露人口の累積曲線ある媒体の最大検出量のみが基準値に近い場合でその他の暴露経路は通常時と変わらないと想定される場合推定総曝露量の暴露人口累積曲線ヒト ( 高感受性集団 ; 一般集団 ) の推定用量反応曲線実験動物の用量反応曲線積MOE 累有症率シナリオに基づく推定最大最大総曝露量曝露量基準値に対応する摂取量 TDI( 有害性評価値 ) NOAEL 曝露シナリオに対する寄与率が 20% の場合 5 分の 1 となる LOAEL 用量

28 MOE 評価に必要な情報どんな有害作用に基づくものであるか ( 重篤度ヒト蓋然性 ) 有害作用の用量反応曲線の信頼性は ( 試験法検体数 ) どのような不確実性を見積もったものであるか ( 種差個体差遺伝毒性 ) 暴露評価の基準値はどんな数値に基づくものか ( 最大値 95% タイル値平均値 ) 測定データの信頼性は ( 測定法測定頻度時期 ) どんな曝露シナリオに基づいた暴露評価であるか ( 食品飲料水経皮のみ数理モデルによる評価 ) どんなリスク管理政策に使用することを目的とするか ( 使用制限製造量管理注意喚起暴露調査物質の選定優先順位付け ) そのリスク管理に使用するために不足する情報は何か ( 現状でも十分管理できるか? 更なる実験や調査が必要か?)

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<4D F736F F D C482CC A82A882E082BF82E182CC82DD E838B8E5F E646F63> 都道府県各保健所設置市特別区食品衛生担当課御中事務連絡平成 22 年 11 月 11 日厚生労働省医薬食品局食品安全部基準審査課監視安全課フタル酸エステルの規格基準の取扱いに関する Q&A についてフタル酸エステル類に係る規格基準の取扱いについては平成 15 年 6 月 3 日付け厚生労働省医薬局食品保健部基準課事務連絡フタル酸エステル類を含有するポリ塩化ビニルを主成分とする合成樹脂に関する使用規制