学位論文の内容の要旨 論文提出者氏名 佐藤洋平 論文審査担当者 主査槇田浩史副査根本繁 稲瀬直彦 論文題目 Circulatory characteristics of normovolemia and normotension therapy after subarachnoid hemorrha

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1 学位論文の内容の要旨 論文提出者氏名 佐藤洋平 論文審査担当者 主査槇田浩史副査根本繁 稲瀬直彦 論文題目 Circulatory characteristics of normovolemia and normotension therapy after subarachnoid hemorrhage, focusing on pulmonary edema ( 論文内容の要旨 ) 要旨 はじめに : くも膜下出血発症後に循環動態の変化を来す事はよく知られている 本研究ではピコプラスを使用して 正常輸液負荷 正常血圧管理下でのくも膜下出血後の循環動態の特徴を検証し くも膜下出血後の肺水腫の病態を明らかにした 方法 : くも膜下出血 49 症例に対し 第 3 病日から第 12 病日までピコプラスを用いて評価した 結果 : 水分出納がマイナスで中心静脈圧が低値にも関わらず 心腔拡張末期容量 (GEDI) は正常であった 7 例 (14%) で肺水腫を併発した 正常群に比較し 肺水腫群では心機能係数 (CFI) および全駆出率 (GEF) が全経過低値であり GEDI が第 7 病日から第 10 病日まで高値であり 肺血管外水分量 (ELWI) は全経過高値であった 結語 : くも膜下出血では水分出納がマイナスで中心静脈圧が低値にも関わらず 適切な容量負荷が保たれていた 肺水腫は 2 相性であり 発症急性期には心収縮力の低下による心原性肺水腫を来たし 第 7 病日以降は容量負荷が加わった ピコプラスはこのような循環動態の変化を評価し くも膜下出血後の心肺合併症を適確にとらえるのに有用である 緒言 Triple-H 治療 ( 高血圧 高容量 血液希釈 ) は 1970 年代からくも膜下出血後の脳血管攣縮予防に行われてきた その理論は受け入れられているが 実際の効果は明確にされておらず 脳血流を改善せずに心不全や肺水腫と行った合併症の危険因子となるという報告もある くも膜下出血は水分管理が難しく 心不全や肺水腫の併発により治療方針の変更を余儀なくされ 脳血管攣縮を誘発して転帰が悪化する事は珍しくはない 一方で くも膜下出血後の実際の水分出納はマイナスであるとの報告が有る 我々は以前 くも膜下出血後に大量のナトリウム利尿ペプタイドが放出される事を報告した 心臓の前負荷の亢進によると考え 現在正常輸液負荷 正常血圧管理を行っている 近年 ピコプラスが心拍出量 収縮力 後負荷 容量ならびに肺の水分量に関するパラメーターを評価するのに用いられており 本研究ではピコプラスを使用して 正常輸液負荷 正常血圧管理下でのくも膜下出血後の循環動態の特徴を検証し くも膜下出血後の肺水腫の病態を明らかにした - 1 -

2 方法 対象症例 2007 年 3 月から 2009 年 5 月までのくも膜下出血 49 症例 治療方法 Hunt & Kosnik Grade1-4 の患者に対し 発症 72 時間以内にクリッピングもしくは瘤内塞栓術を行った 発症後 2 週間正常輸液負荷 正常血圧管理を行い 脳血管攣縮予防にニカルジピンおよび塩酸ファスジルを投与した 脳血管撮影を第 5 病日から第 12 病日の間に行い 血管攣縮の所見に神経症状の悪化を伴った例を症候性血管攣縮と定義した 呼吸状態は胸部単純写真と血液ガスで評価し PaO2/FiO2 比が 300 未満で胸部単純写真上両肺野の浸潤影を認める例を肺水腫と定義した 研究方法第 3 病日にピコカテーテルを大腿もしくは上腕動脈に留置し 中心静脈カテーテルを上大静脈に留置した 15ml の冷生食で熱希釈法によるキャリブレーションを最低 1 日 1 回施行した 心拍出量 (CO) は熱希釈波形より Stewart Hamilton の法則を用いて算出した 波形から平均通過時間 (MTt) および Down slope time(dst) を計測し 胸腔内熱容量 (ITTV) 肺内熱容量(PTV) を算出した これらを用いて拡張末期心腔内血液量 (GEDV) 胸腔内血液量(ITBV) 肺血管外水分量 (EVLW) および肺血管透過性係数 (PVPI) を評価した 心収縮力の指標として心機能係数 (CFI, CO/GEDV) および全駆出率 (GEF, SV( 一回拍出量 )/ 1/4*GEDV) を計測した 本研究はヘルシンキ宣言に従い 東京医科歯科大学倫理委員会の承認を得た 統計解析結果は中央値 (95% 信頼区間 ) で記載した Morbidity mortality 症候性血管攣縮発症をカイ 2 乗検定で肺水腫の有無で比較した 水分出納 中心静脈圧 (CVP) ピコプラスの指標の比較は Mann-Whitney 検定を用いた P<0.05 で有意差ありとした ( 結果 ) 表 1に患者背景を示した 年齢は 59 歳で体重は 59kg 55% が女性で Hunt&Kosnik Grade1,2 の軽症例が 57% であった 5 例 (10%) で症候性血管攣縮を認め 7 例 (14%) で肺水腫を認めた Morbidity は第 30 病日での Glasgow Outcome Scale で good recovery (GR) 以外と定義した Morbidity は 37% で Mortality は 2% であった 表 2に全患者の水分出納 CVP ならびにピコプラスの指標を示した CO CFI は正常であった 平均血圧は 91mmHg から 96mmHg と高かった 体血管抵抗 (SVRI) は低く ニカルジピンの影響と考えた 水分出納は +200ml から +430ml で推移し 実質マイナスバランスと考えた CVP は 3-5mmHg と低かった GEDI は 770 から 850ml/m 2 で推移した ELWI は 9-10ml/kg であり PVPI は 1.7 から 1.9 と正常であった 水分出納が実質マイナスで CVP が低値でありながら 適切な容量負荷が保たれていた - 2 -

3 表 3 に肺水腫 7 例の背景を示した 症候性血管欄縮は 1 例で発症し Morbidity rate は 71% で肺水腫非発症例より高値であった (P=0.0397) 図 1に両群の CO 心収縮力 後負荷を示した 肺水腫群で CI は正常だが CFI, GEF は全経過中非肺水腫群より低値であった 平均血圧は正常であったが第 3 病日から第 8 病日まで低値であった 図 2 に容量を示した 肺水腫群の水分出納は +450ml から +860ml であった GEDI は第 7 病日から第 10 病日まで高値であった 図 3 に肺の水分量を示した 肺水腫群で PVPI は正常に推移したが ELWI は全経過を通して高値を示した くも膜下出血直後の肺水腫は心収縮力の低下による心源性肺水腫であり 第 7 病日以後は容量負荷が加わる事が示された ( 考察 ) くも膜下出血後の肺水腫くも膜下出血や 重症頭部外傷後におこるカテコラミン放出による急性肺水腫は神経源性肺水腫として知られている 病態は未だ明らかにされていないが 交感神経系の過緊張との報告がある 発症直後におこり 数日で軽快するとされていたが本研究では肺水腫により morbidity rate が悪化した 肺水腫は心源性肺水腫と非心源性肺水腫に分けられるが 本研究では正常輸液負荷 正常血圧管理の方針で治療を行ったにもかかわらず 14% の症例で心源性肺水腫を発症した Triple-H 治療は 1970 年代よりくも膜下出血後の脳血管攣縮予防の管理法として推奨されてきたが さらなる検討を要すると考えられた くも膜下出血後のピコプラスによる評価 Swan-Ganz catheter や Flo Trac は CO の評価法として知られている Flo Trac は圧波形を解析して計測する機器であり キャリブレーションを要さない一方で CO を過小評価する点 精度が体血管抵抗に依存する点が問題であり 肺の水分量は評価できない GEDI,CI は循環動態の評価に重要であり ELWI は予後にかかわる独立した因子であると報告されている ピコプラスでは熱希釈法による CO と圧波形解析による CO を評価できるが しばしば解離する事が知られている 血管の抵抗は部位や病態によって容易に変化し 信頼性は熱希釈法による CO が高く キャリブレーションが必須と成っている 本研究においては熱希釈法による CO を指標にした 我々の目標はくも膜下出血発症後に心肺合併症を来す事なく脳血管攣縮を予防する方法を確立する事にある くも膜下出血後は時に心肺合併症を来たし 治療方針の変更を余儀なくされて予後を悪くする 本研究でも肺水腫例では morbidity rate が高かった 本研究ではピコプラスを使用して くも膜下出血後の正常輸液負荷 正常血圧管理に置ける循環動態の特徴を検証し くも膜下出血後の肺水腫の病態を明らかにした くも膜下出血直後の肺水腫は心収縮力の低下による心源性肺水腫であり 第 7 病日以後はこれに容量負荷が加わる事が示された くも膜下出血後には過量の水分を負荷せず ドブタミンの投与により心収縮力を改善して肺水腫を予防する方針を推奨する - 3 -

4 ( 本研究の制約 ) 症例数が少なく 重症例が少なかった また triple-h で管理された例はなかった これらの課題を克服する為 現在 triple-h の循環動態の欠点を明らかにし くも膜下出血発症後に心肺合併症を来す事なく脳血管攣縮を予防する新たな方法を確立するための前向きの多施設共同研究を行っている ( 結語 ) くも膜下出血後は水分出納が実質マイナスで CVP が低値でありながら 適切な容量負荷が保たれていると示された くも膜下出血後の肺水腫は二相性で 発症直後は心収縮力の低下による心源性肺水腫であり 第 7 病日以後はこれに容量負荷が加わる事が示された ピコプラスはくも膜下出血後の特徴的な循環動態の変化を検出するのに有用であり 心肺合併症の発見に役立つと考えられる - 4 -

5 論文審査の要旨および担当者 報告番号甲第 号佐藤洋平 論文審査担当者 主査槇田浩史副査根本繁 稲瀬直彦 ( 論文審査の要旨 ) 脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血の管理では動脈瘤の処置のほか 脳血管攣縮や肺水腫などの循環不全の管理が重要となる 脳血管攣縮の予防に Triple-H( 高血圧 高容量 血液希釈 ) 療法が行われてきたが 近年ではその見直しが行われている そこで申請者らは くも膜下出血を発症した患者 49 症例を対象に 正常血圧 正常輸液負荷管理下の循環動態の特徴を明らかにすることを試みた 循環動態はピコプラス循環動態モニタリング (PiCCO) を用いて 中心静脈圧 (CVP) 心機能係数 (CFI) 心腔拡張末期容量(GEDI) 肺血管外水分量(EVLW) 肺血管透過性係数(PVPI) などの測定を くも膜下出血発症後第 3 病日から第 12 病日まで行った 結果として 水分出納がマイナスで CVP が低値にもかかわらず 心腔拡張末期容量は正常であった 7 例 (14%) で肺水腫を併発し 肺水腫群では正常群と比較して心機能係数 (CFI) および全駆出率 (GEF) が全経過低値であり 肺血管外水分量は全経過高値であり GEDI が第 7 病日から第 10 病日まで高値であった 以上の解析から くも膜下出血では輸液負荷を行わなくても適切な容量負荷が保たれていること 肺水腫例では発症急性期には心収縮力低下による心原性肺水腫が主体であることなどが明らかとなった 本研究はくも膜下出血後の循環動態を詳細に研究し くも膜下出血後には過量の水分を負荷せず心収縮力を改善して肺水腫を予防することが望ましいことを示したものであり 今後のくも膜下出血の循環管理に有益な情報を与えた ( 1 )

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