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せとかたもん
5 years ago
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1 高用量メチルコバラミン (E0302) 筋注の筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に対する承認をめざした第 Ⅲ 相試験 JETALS (Japan Early-stage Trial of high-dose methylcobalamin for ALS) ALS の平均余命の著明な延長が期待される高用量メチルコバラミン製剤の医師主導治験開始徳島大学神経内科梶龍兒

2 筋萎縮性側索硬化症 Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) JM Charcot

ALS は上位と下位の運動神経細胞が障害される病気です http://www.als.

3 ALS は上位と下位の運動神経細胞が障害される病気ですより引用 3

4 ALS の臨床的特徴 3 大陰性徴候感覚神経はおかされない眼球運動は正常直腸膀胱障害がない線維性筋収縮 (fasciculation) ( 筋のピクツキ ) 4

5 ALS と Fasciculation( 線維性筋収縮 ) ビデオの使用に関してご本人の同意をいただいております 5

6 ALS の発症機序グルタミン酸毒性興奮性細胞死リルゾールの作用機序酸化的ストレス ( フリーラジカル ) による毒性エダラボンの作用機序ミトコンドリア障害軸索輸送障害ユビキチンプロテアゾーム系 /TDP-43 神経栄養因子ホモシステイン毒性炎症機転 6

7 運動神経細胞の数は発症後 1 年で正常の 30% に低下早期発見早期治療が重要 Arasaki et al Neurology 7

8 そこで私たちは Awaji 基準 (2008; IFCN) を作りましたこの基準はその後世界中で追試されこれを用いれば精確にしかも従来よりも約 6 ヶ月早く診断できることがわかっています 8

9 エダラボンをはじめほとんどの最近の臨床試験で症状の進行度の評価に用いられています 48 点満点次第に低下 9

10 ALSFRS-R でみた症状の進行のパターンは千差万別です (JaCALS) C: 急速進行型 D: 中間型 E:S 字状 F: 緩徐進行型 1-2 点 /3 ヶ月 3-6 点 /9 ヶ月 Watanabe et al. JNNP 2017

11 ALS の新規治療薬 ( 世界神経学会 2017; 京都 ) リルゾールエダラボン Tirasemtiv (Cytokinetics) 筋肉増強剤 Masitinib+Riluzole (AB Science) 神経炎症を抑える? メチルコバラミンペランパネル HGF (Hepatocyte Growth Factor) Bosutinib (Imamura et al. 2017) ips 創薬 11

12 グルタミン酸拮抗薬 Riluzole ( リルテック ) グルタミン酸放出阻害 NMDA 受容体阻害 Kチャネルを開口する発症早期に用いる? 約 90 日の延命効果があるが症状に影響を与えない 12

13 抗酸化剤エダラボン Free radical scavenger RCT phase 3 completed 発症後 2 年以内の症例で ALSFRS で有意差がつくビタミン E Slow disease progression in SOD1 mouse RCT では FRS と survival で有意差なし Aeolus SOD 様の低分子量抗酸化作用 a phase I clinical trial for ALS (sc) 13

エダラボン ( ラジカット ) の点滴治療 2 週間点滴 /2 週間休薬 http://www.mt-pharma.co.

14 エダラボン ( ラジカット ) の点滴治療 2 週間点滴 /2 週間休薬より引用 14

15 ALSFRS-R の点数の差 2.49±0.76 / 6 ヶ月 P= しかし長期的に延命 ( または呼吸器につながるまでの期間 ) に効果があるかは不明です Edaravone Study Group Lancet Neurology

16 ALS の病態にホモシステインの毒性が関係しているという論文があります 16

17 メチルコバラミン ( メコバラミン ) Active Vitamin B12 Coenzyme of methionine synthase Methycobal Medicine for peripheral neuropathy Drug product 25 mg/vial Fifty fold of Methycobal injectable solution (0.5 mg) Promoting Nerve Regeneration Metabolic pathway involving Methylcobalamin # 17

18 大量メチルコバラミンはグルタミン酸神経毒性を抑制します Control Glutamate (1mM for 10 min) Trypan blue stain Glutamate + Methylcobalamin (10 µm) Akaike et al. Eur J Pharmacol :

19 私たちはパイロット (Proof-of-concept) 試験をおこない早期に投与すれば症状に進行を抑える可能性を報告しました Including early-stage ALS patients with possible category who later met at least laboratory-supported probable category 19

20 高用量 (25mg/day i.m.) で筋の電気活動が改善 20

21 米国での患者会 HP 米国 Harvard 大の Cudkowicz 教授の外来では新規患者の約 2 分の 1 の方がこの治療法を選んでいるそうです

22 孤発性 ALS と同じ TDP-43 の蓄積を示す wobbler mouse モデルでも筋力を回復しました 22

23 2 3 相試験 (761 試験 ) エントリー基準観察期 3ヶ月間でALDFRS-Rの変化が1-3 点発症後 3 年以内 1 次評価項目生存期間または呼吸器につながるまでの期間 ALSFRS-R スコアの変化量 Placebo i.m. twice a week No treatment E mg i.m. twice a week E mg i.m. twice a week 12 weeks Max. 2 weeks 182 weeks (3.5 years) Observation period Enrollment for observation Enrollment for treatment Treatment period # 23

24 結果 : Patients for Analysis Full analysis set N=370 Placebo N= mg N= mg N=123 Withdrawal N=38 Withdrawal N=36 Withdrawal N=39 Completion N=86 57 events 14 NPPV 18 TPPV 25 died 29 completed 182w Completion N=88 53 events 8 NPPV 22 TPPV 23 died 35 completed 182w Completion N=86 55 events 15NPPV 15 TPPV 25 died 31 completed 182w 副作用は重篤なものはまったくみられませんでしたが残念ながら全体では各群間に有意差は見られませんでした # 24

25 しかし発症後 1 年以内にエントリーした 143 例では著明な延命効果がみられました 600 日以上の延命効果 ( 中央値 )

26 発症後 1 年以内にエントリーした 143 例での解析では ALSFRS-R スコアも著明に改善しました 0-5 P value [vs 50 mg]0.003 [vs 25 mg+50 mg] 週時点で約 3.5 点プラセボ 25mg 50mg ALSFRS-R の変化量プラセボ 50mg 25mg この時点でエーザイが承認申請を行いましたが部分解析であるため承認されませんでした経過時間 (week) # 26

27 高用量 E0302 の筋萎縮性側索硬化症に対する第 Ⅲ 相試験 (763) -JETALS- 目標被験者数 :128 例 ( 各群 64 例 ) 治験実施予定期間 :2017 年 10 月 ~2020 年 3 月症例登録予定期間 :2017 年 10 月 ~2019 年 9 月わが国の研究助成機関 AMED が 3 億円をサポート 27

28 選択基準 (1) 本治験への参加について本人より文書同意が得られた患者 (2) 同意取得時の年齢が 20 歳以上の患者 (3)Updated Awaji 基準の definite probable 又は probable-laboratory supported に該当する孤発性又は家族性 ALS と診断された患者 (4) 観察期開始時において発症後 1 年以内の患者 (5) 観察期間 (12 週間 ) 中に ALSFRS-R の合計点数が 1~2 点低下した患者 (6)ALS の重症度基準で重症度 1 度又は 2 度の患者 (7) 外来通院が可能な患者

29 除外基準 (1) 気管切開を施行している患者 (2) 非侵襲的呼吸補助装置を装着したことのある患者 (3)%FVC が 60% 以下の患者 (4) 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) を有する患者 (5) ビタミン B12 欠乏に基づく神経症状のある患者 (6) 同意取得前 4 週間以内にエダラボンを使用している患者 (7) 同意取得後リルゾールの服用を開始した患者又は用量を変更中止した患者 (8) 認知機能障害を有する患者 (9) 妊婦又は妊娠している可能性のある患者 (10) 重篤な呼吸器疾患心血管疾患又は肝腎疾患を有する患者 (11) 悪性腫瘍を有する患者 (12) 同意取得前 12 週以内に他の治験に参加していた患者 (13) 薬物アレルギーのある患者 (14) 治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加を不適当と判断した患者

30 本試験 (763 試験 ) の特色国の機関 (AMED) が3 年間で3 億円負担する医師主導治験世界で始めてAwaji 早期診断基準が使われる最長 7ヶ月たてば必ず実薬が投与され継続されるしかも継続期には自己注射がみとめられるエダラボンを用いたひとでも1ヶ月たてばエントリー可能試験期間での投与 ( 週 2 回筋注 ) は最寄の治験参加施設でも可能治験参加施設は患者さんのニーズに応じてさらに追加予定成功すれば生存 ( または呼吸器なしの ) 期間を600 日以上延長し症状の進行も抑える最初の治療薬になる

31 JETALS 札幌医科大学さらに追加施設を検討中! 医仁会武田総合病院住友病院神戸中央市民病院医王病院ビハーラ花の里病院岡山大学滋賀医科大学村上華林堂病院千葉大学名古屋大学北里大学徳島大学和歌山県立医科大学帝京大学順天堂大学東邦大学東京都立神経病院

32 皆様どうかよろしくご参加の検討をお願いいたします問合せ先徳島大学病院治験調整事務局徳島市蔵本町 2 丁目 50-1 TEL: FAX: chousei763@umin.ac.jp

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PowerPoint プレゼンテーション高用量メチルコバラミン (E0302) 筋注の筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に対する承認をめざした第 Ⅲ 相試験 JETALS (Japan Early-stage Trial of high-dose methylcobalamin for ALS) ALS の平均余命の著明な延長が期待される高用量メチルコバラミン製剤の医師主導治験開始 AMED( 日本医療研究開発機構 ) 研究代表者梶龍兒