第 6 回びまん性肺疾患バイオマーカー研究会抄録集日時 :2015 年 8 月 21 日 ( 金 )18:00~20:45 場所 :JP タワーホール & カンファレンス東京都千代田区丸の内二丁目 7 番 2 号 JP タワー KITTE 4/5 階 TEL: 参加費

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ほのかしどり
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1 第 6 回びまん性肺疾患バイオマーカー研究会抄録集日時 :2015 年 8 月 21 日 ( 金 )18:00~20:45 場所 :JP タワーホール & カンファレンス東京都千代田区丸の内二丁目 7 番 2 号 JP タワー KITTE 4/5 階 TEL: 参加費 :1, 000 円軽食をご用意しております ( なお国公立等の施設にご所属の先生方におかれましては事前にご所属施設の規則等をご確認の上ご対応いただきますようお願い申し上げます ) 当番世話人海老名雅仁 ( 東北薬科大学病院呼吸器センター ) 共催 : びまん性肺疾患バイオマーカー研究会エーザイ株式会社エーディア株式会社

3 テーマ : 特発性進行性肺線維症としての IPF f-nsip PPFE - バイオマーカーからみる病態の相違と治療 - 18: 00~18: 15 オープニングリマーク東北薬科大学病院呼吸器センター海老名雅仁 18:15~18:55 一般演題座長 : 自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門坂東政司演題 1 特発性肺線維症患者の血流と肺における SP-A SP-D の分布の相違札幌医科大学呼吸器アレルギー内科学講座錦織博貴, 千葉弘文, 高橋弘毅演題 2 間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節変動に関する研究高知大学医学部血液呼吸器内科秋田慎, 河瀬成穂, 大西広志, 窪田哲也, 横山彰仁休憩 (15 分 ) 19:10~20:40 特別講演座長 : 自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門杉山幸比古日本医科大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野吾妻安良太講演 1 N- アセチルシステイン吸入療法を要した特発性肺線維症における血中レドックスバランス, 新規バイオマーカーと臨床効果との関連性 KL-6,SP-Dとの比較を中心に東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野 ( 大森 ) 本間栄, 杉野圭史 1

4 講演 2 F-NSIP の病態 KL-6 SP-D などのバイオマーカーを含めて神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科小倉高志山川英晃北村英也講演 3 PPFE における KL-6 SP-D SP-A の変動と病態との関連福岡大学医学部呼吸器内科学講座渡辺憲太朗 20: 40~20: 45 クロージングリマーク自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門杉山幸比古 2

5 一般演題 1 特発性肺線維症患者の血流と肺における SP-A SP-D の分布の相違札幌医科大学呼吸器アレルギー内科学講座錦織博貴, 千葉弘文, 高橋弘毅目的 : 血清中のサーファクタント蛋白質 (SP)-A SP-D 値は特発性肺線維症 (IPF) の重症度と予後を反映し血清バイオマーカーとして広く用いられている両蛋白質は強い類似性をもっているがその血清値に乖離をみとめるIPF 患者をしばしば経験する今回われわれは IPF 患者における血清と気管支肺胞洗浄液 (BALF) 中のSP-AおよびSP-D 値 BALF 中の両蛋白質の親水性組織中の両蛋白質の分布の観点からその動態の違いについて検討した方法 :36 人のIPF 患者と18 人のサルコイドーシス (SAR) 患者のBALFを遠心し細胞成分を除いたのち上清 (Sup-1) 中のSP-AとSP-D 値を測定したまた血清中の両蛋白質濃度を測定し BALF 中濃度と血清中濃度の比を求めたさらに IPF 患者のSup-1を高速遠心し上清 ( 親水性分画 :Sup-2) と沈渣 ( 疎水性分画 :Ppt) に分離し各分画のSP-A SP-D 濃度リン脂質濃度を測定したまた IPF 患者のうち外科的肺生検をおこなった 12 名の検体を用いて組織におけるSP-AとSP-Dの分布を調べた結果 : 血清 SP-AおよびSP-D 値はIPF 群で有意に上昇していた BALF 中のSP-A 値は各群間で有意な差を認めなかったが SP-D 値はIPF 群で有意に低下していた IPF 群で BALFと血清中の濃度比は有意に縮小していたがその傾向はSP-Dでより顕著であった BALF 中のSP-AおよびSP-Dの親水性の検討ではほとんどすべてのSP-AがPptに存在していたのに対し SP-DはSup-2とPptに分離しており有意にSup-2に多かった免疫組織化学的検討では IPF 肺の拡張した気道や蜂巣肺の内部にしばしば厚い粘液の貯留が認められたがこの粘液はSP-Aが強発現しており SP-Dの発現は弱かった考察 :BALF 中と血清中の両蛋白質の濃度差はIPF 群で縮まっており IPFではこれらの蛋白質が肺胞腔から血中に移行しやすくなっていると考えられるが SP-Dでその傾向が顕著であった BALF 中の親水性の検討および免疫組織化学的検討からSP-Aは肺サーファクタント脂質との結合により IPF 肺の拡張した気腔内の粘液に捕捉されやすく SP-D より血中へ移行しづらいものと考えられた演者略歴 2002 年 3 月札幌医科大学医学部卒業 2002 年 4 月札幌医科大学附属病院研修医 2003 年 4 月各関連病院呼吸器内科勤務 2009 年 10 月札幌医科大学呼吸器アレルギー内科学講座診療医 2013 年 10 月札幌医科大学呼吸器アレルギー内科学講座助教 3

6 一般演題 2 間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節変動に関する研究高知大学医学部血液呼吸器内科秋田慎, 河瀬成穂, 大西広志, 窪田哲也, 横山彰仁背景間質性肺炎の血清マーカーであるKL-6 値の測定は間質性肺疾患の存在診断治療効果判定および一部は予後判定に有用であるしかしながら KL-6には各種間質性肺疾患における疾患特異性は乏しく鑑別診断における有用性は限られる一方過敏性肺炎のように原因抗原暴露により肺病変が悪化し血清 KL-6 値が季節性に変動する疾患も経験されるが各種間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節性変動に関しては不明である目的各種間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節性変動の有無を明らかにする方法 2009 年 4 月から2013 年 11 月までに当院に通院歴または入院歴のある間質性肺炎 ( 特発性肺線維症 (IPF) 非特異性間質性肺炎(NSIP) 膠原病関連間質性肺炎(CVD-IP) 過敏性肺炎 (HP) 気腫合併肺線維症(CPFE)) 患者の中で血清 KL-6 値が半年以上の間に4 回以上測定され少なくとも各季節 1 回以上測定されている患者を対象に疾患情報夏季 (6 月 ~9 月 ) と冬季 (11 月 ~2 月 ) の血清 KL-6 値を電子カルテより抽出し血清 KL-6 値の季節性変動を後ろ向きに検討した結果血清 KL-6 値は IPFよりCVD-IP CPFE で有意に低かった全経過中の血清 KL-6 値の変動は CVD-IP CPFEに比較して NSIP 住居関連 HP 鳥関連 HPで有意に大きかった住居関連 HPと鳥関連 HPでは夏季と冬季の間で血清 KL-6 値の有意な季節変動がみられた他の間質性肺炎と比較して鳥関連 HPでは血清 KL-6 値が冬季に有意に増加し住居関連 HPでは血清 KL-6 値は夏季に有意に増加していた結論間質性肺炎の治療中もしくは経過観察中に血清 KL-6 値の季節性変動が大きい症例では過敏性肺炎の可能性を考慮する必要がある演者略歴 2002 年 3 月広島大学医学部卒業 2002 年 4 月広島大学病院内科研修医 2004 年 4 月各関連病院呼吸器内科勤務 2007 年 4 月広島大学大学院分子内科学入学 2015 年 4 月高知大学医学部血液呼吸器内科学講座助教 4

7 特別講演 1 N- アセチルシステイン吸入療法を要した特発性肺線維症における血中レドックスバランス, 新規バイオマーカーと臨床効果との関連性 KL-6,SP-D との比較を中心に東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野 ( 大森 ) 本間栄, 杉野圭史背景近年, 特発性肺線維症 (IPF) 患者において血中 CC-chemokine ligand 18(CCL18) 値 (Am J Respir Crit Care Med 2009;179:717-23),matrix metalloproteinase-7(mmp-7) 値 (Chest 2013;143:1422-9) が予後予測因子となり得ることが報告されており治療効果予測システムを構築する上で有用であると推測される. 目的 NAC 吸入療法およびピルフェニドンで治療されたIPF 患者を対象に長期臨床効果と血中レドックスバランス, ヒドロペルオキシド,CCL-18, MMP-7 値, 尿中 8-OHdG 値等の推移との関係, さらに既知のKL-6,SP-Dと比較してこれらのバイオマーカーが治療効果の有用な予測因子となり得るかどうかを検討する. 方法 GSH 濃度は検体として全血を用いて,Oxis Research 社の GSH/GSSG-412 assay kit, 尿中 8-OHdG 濃度は 8-OHdG 測定用 ELISA kit, 血中の活性酸素代謝産物 ( 酸化ストレス ) 濃度は, イタリア WISMERLL 社の活性酸素フリーラジカル分析装置 (F.R.E.E) を用いて測定した. 血中 MMP-7およびCCL-18 の測定は, 検体として遠心分離後の血清を用いてELISA 法で測定した. なお, 治療効果判定は6ヶ月間で FVCの5% 以上の低下を悪化, その他を安定と定義した. 結果 NAC 吸入療法がおこなわれた 40 例の検討では, 安定群では悪化群に比べて有意に血中レドックスバランスの改善, 血中ヒドロペルオキシド,CCL-18,MMP-7 値の低下が認められた. 一方,KL-6,SP-D は, 経過中に臨床効果とは無関係に変動する傾向にあった. さらにNAC 吸入療法およびピルフェニドンによる併用療法がおこなわれた13 例の検討では, 血中ヒドロペルオキシド,CCL-18 が併用療法後に低下傾向にあり,FVC 変化量と血中ヒドロペルオキシドおよびCCL-18 変化量とは有意な負の相関関係を認めた. 考察血中ヒドロペルオキシドおよび血中 CCL-18,MMP-7 は比較的簡便に測定でき, 治療効果判定および病勢を評価できるものと考えられた. 我々は, 早期軽症 IPF 患者を対象にNAC 単独吸入療法を行い, 安定群において, 還元酸化型グルタチオン比および還元型グルタチオンの増加, 酸化型グルタチオンと尿中 8-OHdG の減少することを既に報告しているが,NAC 単独吸入療法で悪化した症例においても, ピルフェニドンを併用することにより, 再び酸化ストレスマーカーが改善することが示唆された. 結語本研究のように NAC 吸入療法およびピルフェニドンで治療された IPF 患者において, レドックス制御および血中バイオマーカーの推移を解析することは, 治療効果予測システムを構築する上で大変重要と考えられる. また, IPF 患者において, これら血中バイオマーカーを測定することは, 治療導入のタイミングや治療効果判定を迅速に行うことができ, 適切な治療薬の選択に役立つものと期待される. 演者略歴 1979 年順天堂大学医学部卒業 & 自治医科大学付属病院内科研修医 1985 年順天堂大学大学院医学研究科卒業 ( 医学博士 ) 1988 年米国 Harvard 大学病理学科公衆衛生学科留学 1992 年順天堂大学医学部呼吸器内科講師 1994 年国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器科医員 2005 年国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科部長 2006 年東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野 ( 大森 ) 教授 5

8 特別講演 2 F-NSIPの病態 KL-6 SP-Dなどのバイオマーカーを含めて神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科小倉高志山川英晃北村英也 NSIPは当初は暫定的な臨床画像病理疾患概念と位置づけられたが 2008 年にATSの projectにより病理パターンの一つとしてだけでなく独立した疾患単位として報告された 2013 年 ATS/ERSによって改訂されたIIPsに関する共同声明においても特発性 NSIPとして独立した疾患単位であることが再確認され IPFと同様に慢性経過の線維化を伴うIIPs(chronic fibrosing IP) に分類されたただ特発性 NSIPの病態においては解明すべき事は多い NSIPの病態においては以下の点が報告されている 1 特発性 NSIPの臨床経過は治療が奏功し可逆性の症例から治療抵抗性で線維化が進行する予後不良な症例まで多彩であり本症はIIPsの中ではとくにDisease behaviorに基づいた診療が有用であるとされる 2 NSIPは組織学的に炎症と線維化の程度により細分類されておりその細分類と予後が関連することが示されている現在は NSIPを細胞浸潤性非特異性間質性肺炎 (cellular NSIP : C-NSIP) と線維化性非特異性間質性肺炎 (fibrotic NSIP : F-NSIP) に分類されているが C- NSIPからF- NSIPに移行する例は多い 3 IPFと同様に特発性 NSIPでも急性増悪の病態があることが確認されたただ NSIPの場合は IPFにおける急性増悪の定義を満たさない程度の増悪も発症して治療の追加が必要になる事も多い 4 IPFとF-NSIPと分類する病理パターンよりも肺機能の推移のほうが予後と関係あるという報告を考慮すると IPFとF-NSIPを分類する必要がないという意見もあるすなわち両者をあわせ fibrosing interstitial pneumonias として分類して IPFと同様に抗線維化薬が有効である可能性もある 5 膠原病に先行する症例や膠原病の診断基準を満たさないが自己抗体陽性や組織所見の類似性から特発性 NSIPと膠原病との関連を指摘する報告も少なくない本講演では特にF-NSIPを中心に上記に記載したNSIPの病態とKL-6 SP-Dなどのバイオマーカーとの関係を解説する演者略歴 1983 年自治医科大学卒業 1985 年横浜市民病院初期研修神奈川県立青野原診療所医師神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器科医長同部長同副院長兼務 ( 現在に至る ) 6

9 特別講演 3 PPFEにおける KL-6 SP-D SP-Aの変動と病態との関連福岡大学医学部呼吸器内科学講座渡辺憲太朗 Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis(ippfe) は 2013 年に IIPs の国際分類が改訂された際に正式にIIPsの仲間入りをして以来報告論文が増加している世界的に PPFEは稀な肺線維症ということになっている定義も未だ流動的でありどこまでPPFEという疾患概念を許容するかということにもよるが PPFEはまれではないという認識がわが国にある PPFEの病理組織学は比較的分かりやすい UIPと一部のfNSIPの鑑別に悩むような煩わしさはないしかし臨床像にはかなり幅がある今回の検討では外科的肺生検や剖検により病理組織学的に PPFE と診断できた症例すなわち上肺野の胸膜に沿って帯状に集簇する弾性線維の存在とそれに連続して存在する肺胞内の膠原線維による線維化を証明できた症例について IPFなどの診断や病勢の推定に用いられている血中 KL-6 SP-AやSP-Dの動きを FVCとの関連において検討した KL-6 SP-D SP-A の基準値を< 500U/mL < 110ng/mL < 43.8ng/mL とした場合基準値を上回った症例はそれぞれ20 例中 12 例 15 例中 12 例 14 例中 10 例であったこれら3 者と FVCの測定時期を一致させてそれぞれの値を症例ごとに比較したが相関関係はなかったすなわち KL-6 SP-A SP-DなどのバイオマーカーはIPFにおいて上昇する症例が多いがそれぞれの値にバラツキが多く一定の傾向をみいだせなかったまたIPFの進行 (FVCの低下) とも有意な関連はなかった次に KL-6の経時的変動をFVCと同期させて1 年以上追跡できた20 症例を検討したが FVC の進行と有意な相関関係はなかった FVCの低下とともにKL-6が上昇していく症例が6 例あったが KL-6とFVCが同じ動きをする症例が2 例あり一方両者が無関係な動きをする症例も多く結果として有意な相関関係は得られなかった PPFEは予後に幅があり臨床的な表現型が多様であるが今回示したKL-6などのバイオマーカーとFVCの動きは PPFE の多様な表現型を反映しているかもしれない演者略歴昭和 51 年 (1976)3 月 27 日九州大学医学部卒業昭和 57 年 (1982)3 月 31 日九州大学大学院医学研究科病理学専攻修了昭和 61 年 (1986)4 月 24 日米国コーネル大学留学 visiting fellow 昭和 63 年 (1988)7 月 1 日福岡大学病院講師 ( 第二内科 ) 平成 11 年 (1999)8 月 1 日米国メイヨークリニックアリゾナ留学 ( 福岡大学在外研究員 ) 平成 17 年 (2005)10 月 1 日福岡大学病院教授 ( 呼吸器科 ) 平成 19 年 (2007)4 月 1 日福岡大学医学部呼吸器内科学講座主任教授, 現在に至る 7

12 会場案内図 JR 東京駅新幹線専用改札口 ( 日本橋 ) より徒歩 1 分八重洲北口改札口より徒歩 2 分東京メトロ東西線大手町駅より徒歩 1 分 JR 成田空港駅より成田エクスプレスで約 60 分羽田空港第 2ビル駅より東京モノレールで約 30 分お車でお越しのお客様はビル内の駐車場をご利用ください JR JR 3 6 JR 6 本誌は大豆油 ( ソイ ) インキで印刷しています

（別添様式１）

（別添様式１）未承認薬適応外薬の要望 ( 別添様式 1. 要望内容に関連する事項要望者 ( 該当するものにチェックする ) 学会 ( 学会名 ; 日本呼吸器学会 ) 患者団体 ( 患者団体名 ; ) 個人 ( 氏名 ; ) 優先順位 2 位 ( 全 6 要望中 ) 要望する医薬品成分名 ( 一般名 ) 販売名会社名国内関連学会シクロスポリンネオーラルノバルテイスファーマ ( 選定理由 )

第 6 回 びまん性肺疾患バイオマーカー研究会 抄録集 日時 :2015 年 8 月 21 日 ( 金 )18:00~20:45 場所 :JP タワーホール & カンファレンス 東京都千代田区丸の内二丁目 7 番 2 号 JP タワー KITTE 4/5 階 TEL: 参加費

第 6 回びまん性肺疾患バイオマーカー研究会抄録集日時 :2015 年 8 月 21 日 ( 金 )18:00~20:45 場所 :JP タワーホール & カンファレンス東京都千代田区丸の内二丁目 7 番 2 号 JP タワー KITTE 4/5 階 TEL: 参加費