大阪急総医誌 41(1):93~97,2019. 症例血栓性微小血管障害を合併したシェーグレン症候群の一例免疫リウマチ科行木紳一郎川崎貴裕小中八郎藤本潤小林久美子藤原弘士病理科城戸完介島津宏樹伏見博彰 Thrombotic microangiopathy in a patient w

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あやかなかきむら
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1 大阪急総医誌 41(1):93~97,019. 症例血栓性微小血管障害を合併したシェーグレン症候群の一例免疫リウマチ科行木紳一郎川崎貴裕小中八郎藤本潤小林久美子藤原弘士病理科城戸完介島津宏樹伏見博彰 Thrombotic microangiopathy in a patient with Sjogren s syndrome: A case report Shinichiro Nameki, Takahiro Kawsaki, Hachiro Konaka, Jun Fujimoto,Kumiko Kobayashi, Kansuke Kido, Kohki Shimazu, Hiroaki Fushimi,, Hiroshi Fujiwara Abstract A man in his 0s with Sjogren s syndrome was admitted to our hospital with pericardial effusion. He developed anemia and renal injury during the course of treatment. He was diagnosed with thrombotic microangiopathy(tma), and we initiated treatment with plasmapheresis and corticosteroid. At the same time, he was diagnosed with duodenal cancer. Although the duodenal cancer was resected, TMA did not improve, and he developed diffuse alveolar hemorrhage(dah). Thus, he was administered eculizumab. Unfortunately, he developed recurrent DAH and severe pneumonia resulting in death. The autopsy revealed TMA and pneumonia, but no cancer. Key words : Sjogren s syndrome, Thrombotic microangiopathy, Eculizumab, Diffuse alveolar hemorrhage 要旨症例は 0 歳代の男性. 半年前に, 抗 SS A 抗体陽性, 口唇腺生検所見よりシェーグレン症候群と診断された. 心嚢液貯留での入院中に, 進行する貧血と腎障害を認め, 血栓性微小血管障害と診断された. 血漿交換, 大量ステロイド, エクリズマブにて治療された. また, 十二指腸癌を認めたため腫瘍摘出術が行われた. しかしながら TMA は改善せず, 肺胞出血を繰り返し, 術後縫合不全や細菌性肺炎を合併し死亡した. はじめに血栓性微小血管障害 (TMA:Thrombotic microangiopathy) は微小血栓症性溶血性貧血, 消費性血小板減少, 微小血管内血小板血栓による臓器障害の 3 つの特徴からなる病態を示す病理学的診断名である.TMA はその病因から志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群 (STEC-HUS:Shiga-toxinproduction E coli hemolytic uremic syndrome), 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura), 補体関連溶血性尿毒症症候群, 二次性 TMA に分類され, それぞれに応じた治療を必要とする. ここでは, シェーグレン症候群および十二指腸癌を有する患者に TMA が発症, それに伴い繰り返す肺胞出血をきたし, 細菌性肺炎を合併して死に至った一例を経験したので報告する.

2 94 症例 0 歳代男性主訴呼吸困難, 全身倦怠感現病歴入院の半年前より全身の関節痛が出現し, 膠原病疑いとして,3 ヶ月前に当科紹介受診となり抗 SS-A 抗体陽性, 口唇生検からシェーグレン症候群と診断された. 同時に, 甲状腺機能低下症, 心嚢液貯留も認めたため, レボチロキシン投与が開始となった. 以後, 徐々に呼吸苦と倦怠感が増強し, 下腿浮腫も認めたため当院心臓内科に緊急入院となった. 既往歴舌癌( 約 7 年前に化学放射線療法を施行 ), 虫垂炎 ( 幼少期 ) 合併症間質性肺炎, 高血圧症, 鉄欠乏性貧血入院時身体所見身長 15cm, 体重 59.kg. 意識清明, 体温 3.9, 血圧 18/1mmHg, 脈拍 91/ 分, 呼吸数 18/ 分, SpO 95%( 室内気 ). 全身に浮腫を認める以外に特記すべき異常を認めなかった. 内服薬レボチロキシンナトリウム水和物 75μg 1.5 錠, クエン酸第一鉄ナトリウム 00mg, レバミピド 300mg. 入院時検査所見白血球 5400/μl, ヘモグロビン 8.g/dl, 血小板 1.4 万 /μl と貧血, 軽度の血小板減少を認めたほか,Cr1.59mg/dl と腎障害も認めたが, 検尿では明らかな異常は認めなかった. 胸部 X 線では著明な心拡大を, 心エコーでは多量の心嚢液貯留を認めた. 入院後経過心嚢液貯留に対して心嚢ドレーンを留置して計 130ml の心嚢液を回収し, 血行動態は安定した. しかしその後も貧血と腎障害は進行し, 塗抹標本での破砕赤血球像やハプトグロビン低値などの血管内溶血性貧血も認めた ( 表 ). 微小血管症性溶血性貧血, 消費性血小板減少, 微小血管内血小板血栓の 3 つを認めたため TMA と診断された. また, 貧血の原因精査目的に施行した上部消化管内視鏡にて早期の十二指腸癌を認めた.TMA の原因として, 病歴や検査所見からは STEC-HUS や TTP は否定的であり, シェーグレン症候群もしくは悪性腫瘍に伴う二次性 TMA と, 非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus: atypical HUS) の可能性が考えられた. 第 8 病日より二次性 TMA の原因と考えられるシェーグレン症候群に対してプレドニゾロン (PSL: prednisolone) 1mg/kg での治療を開始し, 血漿交換 (PE: plasma exchange) も並行して行った. また, 十二指腸癌からの出血が持続したため, 第 1 病日に開腹下で腫瘍摘出術も施行した. 大量ステロイド,7 回に及ぶ PE での治療を行うも血小板数の改善は認められず, 腎障害も進行した. また, その間に貧血に対しても繰り返しの輸血を要した ( 図 1). 第 1 病日に急激な呼吸状態の悪化を来たし, 胸部 CT にて両側肺のびまん性すりガラス影を認めた. 気管挿管の上で, 人工呼吸管理を行い, 気管支肺胞洗浄を行った. 血性の気管支肺胞洗浄液が回収されたため, びまん性肺胞出血 (DAH: diffuse alveolar damage) と診断された. TMA に伴う DAH と考えられたため, シェーグレン症候群への治療強化のためステロイドパルスが施行され, 補体関連異常に伴う ahus の可能性も疑い, 抗補体 (C5) モノクローナル抗体製剤エクリズマブも投与された. また, 血算止血 WBC 00/μl RBC 18 万 /μl Hb 7.0g/dl Ht 1.0% MCV 9.1fl 網赤血球 13.5 万 /μl Plt 1. 万 /μl 破砕赤血球 + PT-INR 1.1 APTT 3.sec FIB 35mg/dl FDP 10.1μg/ml D-タイマー 7.9μg/ml 尿検査尿比重尿混濁ー ph 7.0 蛋白半定量 ± 糖半定量ー潜血ー表検査所見 ( 第病日 ) 生化学 TP.1 g/dl ADAMTS13 活性 3.5% T-Bil 0.7 mg/dl ADAMTS13インヒヒター <0.5 AST 33 IU/l エリスロホエチン 17mIU/ml ALT 1 IU/l 抗核抗体 180 倍 (Speckled) LDH 388 IU/l 抗 SS-A 抗体 >100 U/ml Cr 1.9 mg/dl 抗 SS-B 抗体 BUN 45 mg/dl 抗カルシオリヒンIgG 抗体 Na 134 meq/l 抗カルシオリヒンβGP1 抗体 K 3.9 meq/l ルーフスアンチコアクラント CRP.33 mg/dl 抗 Scl-70 抗体 egfr 8 PR3-ANCA 血清鉄 135 μg/ml MPO-ANCA フェリチン 5. ng/ml 抗 ds-dna 抗体トランスフェリン 41 mg/dl 抗 Sm 抗体ハフトクロヒン <10 mg/dl C3 8. mg/dl LDHアイソサイム 1.5 % C4.4 mg/dl LDHアイソサイム 30.0 % CH U/ml LDHアイソサイム % LDHアイソサイム 4 8. % LDHアイソサイム %

95 輸血RCC (単位) PE PSL Hb g/dl Cr mg/dl Plt: 103/μl 0 4 8 14 55mg LDH IU/L 800 Hb Plt Cr LDH 00 15 400 00 10 0-00 5-400 十二指腸部分切除術 0-00 1 3 4 5 7 8 9 図１輸血RCC 10 11 1 13 14 15 1 17 18 19 0 1 日入院後経過 1 4

3 95 輸血RCC (単位) PE PSL Hb g/dl Cr mg/dl Plt: 103/μl mg LDH IU/L 800 Hb Plt Cr LDH 十二指腸部分切除術図１輸血RCC 日入院後経過エクリズマブ HD PE パルス PSL Hb : g/dl Plt : 103/μl 0 DAH 55mg Hb 45mg Plt P/F DAH DAH 15 40mg パルス LDH DAH LDH : IU/L P/F比死亡図２入院後経過並行して気管支肺胞洗浄液より認められた緑膿菌や非定みられた糸球体は膜性増殖性糸球体腎炎様に基底膜の肥型肺炎の合併への治療としてメロペネムとレボフロキサ厚二重化を示しており血栓性微小血管障害の所見としシンでの治療も開始となったしかし血小板数は低値でて矛盾しなかった図３遷延しエクリズマブは無効であったと考えられたまた手術創の術後縫合不全も認めカンジダによる腹膜炎も合併したその後も 3 回の DAH を来し細菌性肺炎のコントロールも不良であったため呼吸状態は徐々に悪化していき第 4 病日に死亡となった図２主要病理解剖所見肺大葉性細菌性肺炎および肺水腫肺胞内出血硝子膜の形成肺胞内器質化などがみられ含気はわずかにみられるのみであったグラム桿菌を認め経過中に細菌培養検査より得られた緑膿菌によるものとして合致する所見であったまた右 700ml 左 400ml の胸水も認められた腎臓中等度の粥状硬化および軽度の硝子様細動脈硬化が図３臓 PAM 染色強拡大糸球体基底膜は肥厚し腎二重化を示している

4 9 心臓左室側壁に微小置換性線維化を認め,TMA による微小な心筋梗塞の可能性が示唆された. 十二指腸癌の残存は認められなかった. 考察 TMA は微小血管症性溶血性貧血 (MAHA: microangiopathic hemolytic anemia), 消費性血小板減少, 微小血管内血小板血栓による臓器障害を 3 主徴とする病理学的診断名で, 臨床的には破砕赤血球, 血小板減少, 血栓による臓器機能障害を特徴とする. TMA に含まれる病態を示す疾患の分類については国際的に統一されたものはないが,STEC-HUS,TTP,aHUS, 二次性 TMA が含まれる 1). STEC-HUS は志賀毒素産生大腸菌 (STEC) が産生する志賀毒素によって,STEC による腹部症状発症後に TMA の病態を引き起こす.TTP には先天性と後天性のものとがあるが, いずれも von Willebrand factor(vwf) 切断酵素である ADAMTS13(a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13) 活性の著明な低下や ADAMTS13 インヒビターの産生に伴い適切な大きさに切断されない VWF が細小動脈内で進展,VWF 血小板血栓が生じることで TMA を発症する ). 本症例では STEC 感染を示唆する腹部症状を認めていなかったこと,ADAMTS13 活性の著明な低下や ADAMTS13 インヒビターを認めていなかったことから,STEC-HUS や TTP は否定的と考えられた. ahus は補体活性経路の一つである第二経路の異常な活性化により発症する. 後天的な抗 H 因子抗体もしくは, 遺伝子変異による補体制御因子の機能喪失変異や補体活性化因子の機能獲得変異によっておこるため, これまでの TMA や原因不明の腎不全の家族歴などを有する場合に強く疑われる. 既知の原因遺伝子検査で異常が認められれば確定診断となるが, 既知の遺伝子変異が見つからない患者も 4 割程度存在するため, 遺伝子異常がなくても ahus を否定できないとされている. また, 診断においては STEC-HUS,TTP, 二次性 TMA の除外を行った患者が臨床的に補体関連 ahus と診断されるが, 自己免疫疾患や造血幹細胞移植後, 腎移植後などの二次性 TMA でも補体関連遺伝子異常例や抗 H 因子抗体陽性例の報告もある. 治療は, 支持治療や PE を行いながら TTP や二次性 TMA などの鑑別を行いつつ, 臨床的に ahus と診断されたらエクリズマブの投与を検討する. また, 抗 H 抗体陽性患者ではステロイドや免疫抑制薬での免疫抑制治療も行う 3).aHUS ではエクリズマブの投与開始 1 週間で約半数の症例において血小板数が正常化するとの報告がされている 4). また, 急性期の ahus においてエクリズマブを ~8 週間投与しても溶血性貧血, 血小板減少が回復しない場合は,aHUS の診断が正しいか再確認することが望ましいとされている 5). 本症例においては上記のように,TMA と診断されたが STEC-HUS や TTP は否定的な状態であり, 後述のように二次性 TMA の報告のある悪性腫瘍やシェーグレン症候群を認めていたため, まずは二次性 TMA としての治療を開始した. 大量ステロイドや腫瘍摘出などの治療に対する反応に乏しく.DAH も合併し, コントロール不良の TMA であったため, 遺伝子異常の検査は行っていないものの,aHUS の可能性も考えられたためエクリズマブが投与された. エクリズマブ投与開始後も,3 週間の経過で血小板の回復を認めなかったことから, 補体活性経路異常による ahus であった可能性は低いと考えられる. STEC-HUS,TTP,aHUS は前述の通り経過や治療反応性から否定的であり, 本症例での TMA は二次性のものであったと考えられる. 二次性 TMA の原因としては自己免疫疾患, 悪性腫瘍, 代謝異常, 薬剤性, 移植後, 薬剤性, 妊娠など様々なものが挙げられる,). 本症例では自己免疫疾患, 悪性腫瘍の合併が認められているため, これらに伴う二次性 TMA であった可能性がある. Lechnerらのまとめた担癌患者に破砕赤血球を伴う MAHA, 血小板減少を認めた 18 例の review では, MAHA の合併報告は胃癌, 乳癌, 前立腺癌, 肺癌に多く認められていた.MAHA を伴う固形癌 14 例のうち 91.8% にあたる 134 例は転移を伴う進行性の悪性腫瘍であり, 転移を伴わないものは 1 例であったと報告されている. 手術や化学療法, ホルモン療法など, 固形癌に対する治療を行ったものでは,5 例中 4 例に MAHA の改善が得られたため, 悪性腫瘍に伴う TMA では悪性腫瘍の治療が重要とされている 7). 本症例は舌癌の既往があり, 十二指腸癌の合併も認めていた. 舌癌は術後, 十二指腸癌も経過中に摘出術を行い, 病理解剖にていずれも腫瘍組織の残存や転移は認められなかったことを考慮すると, 悪性腫瘍に伴う二次性 TMA の可能性は完全には否定しきれないものの, 高くはないと考えられる. 自己免疫疾患に伴う TMA としては, 全身性エリテマトーデスや強皮症, 皮膚筋炎 / 多発性筋炎, 抗リン脂質抗体症候群, 血管炎でみられる. 低頻度で後天性 TTP がみられるが, 大半は二次性 TMA に分類される 8). シェーグレン症候群を有する患者における TMA の過去の報告は, 症例報告や review を合わせて合計 15 例みられ, そのうち 5 例は死亡と予後不良な結果となっている. また, これらの報告のうち,ADAMTS13 活性低下および ADAMTS13 インヒビターの存在から, 後天性 TTP と考えられるものが 4 例, ADAMTS13 活性が不明なものが 10 例であった. 治療に関しては,PE や新鮮凍結血漿の投与といった血漿治療, ステロイド投与での治療がそれぞれ 14 例,9 例と多くの症例で

5 97 行われており,PE とステロイド投与を併用した症例では死亡例はみられていないが, 治療反応性が不良でシクロホスファミドの投与がなされた例も 4 例みられていた. また, ADAMTS13 活性低値,ADAMTS13 インヒビターが認められ,PE での治療に抵抗性であった症例に対して, 抗 CD0 抗体であるリツキシマブを投与し改善が得られた症例もみられた 9-11). 本症例は,PE および大量ステロイド, ステロイドパルスに対して治療抵抗性の TMA であった. 悪性腫瘍や肺炎腹膜炎などの感染症を合併していたため発癌リスクや感染リスクのあるシクロホスファミドの投与は行われなかった.DAH を繰り返し, コントロール不良の感染症を合併し死に至った.DAH や感染症により全身状態が悪化する前にシクロホスファミドによる免疫抑制治療の強化を行うことで, 実際とは異なる転機を迎えることができた可能性はあると考えられる. 結語今回, 我々はシェーグレン症候群の経過中に貧血および腎障害を認め,TMA に伴う DAH を繰り返し死に至った症例を経験した.TMA をおこす病態は複数あり, それぞれの病態に応じて治療を検討する必要がある. 本論文の要旨は第 59 回大阪急性期総合医療センター臨床病理カンファレンス ( 平成 30 年 7 月 17 日 ) にて発表した. 文献 1) Scully M, Goodship T. : How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical haemolytic uraemic syndrome. Br J Haematol 1 4: 759-7, 014 ) 宮川義隆, 松本雅則, 南学正臣 : 血栓性微小血管症 (TMA) 診断治療実践マニュアル,0-85 項, 医薬ジャーナル社, 大阪,01 3) 南学正臣, 要伸也, 丸山彰一, 安田隆, 加藤秀樹, 服部元史, 芦田明, 幡谷浩史, 日高義彦, 澤井俊宏 : 非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) 診療ガイド, 日本腎臓学会誌 58, -75, 01,015 4) C.M. Legendre, C. Licht, P. Muus, L.A. Greenbaum, S. Babu, C. Bedrosian, C. Bingham, D.J. Cohen, Y. Delmas, K. Douglas, F. Eitner, T. Feldkamp. :Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Eng J Med 38:19-181, 013 5) Cataland SR, Wu HM. : How I treat: the clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 13: , 014 ) James N. George, M.D., and Carla M. Nester :Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Eng J Med 371:54-, 014 7) Lechner K, Obermeier HL. : Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia: clinical and laboratory features in 18 reported cases. Medicine (Baltimore)91: , 01 8) Matsuyama T, Kuwana M, Matsumoto M, Isonishi A, Inokuma S, Fujimura Y. : Heterogeneous pathogenic processes of thrombotic microangiopathies in patients with connective tissue diseases. Thomb Haemost 10: , 009 9) Xu X, Zhu T, Wu D, Zhang L. : Sjögren's syndrome initially presented as thrombotic thrombocytopenic purpura in a male patient: a case report and literature review. Clin Rheumatol 37:141-14, )MH Cheng, JH Lin, TH Yen, HT Wang, MC Chen, HL Huang, HP Chin, WJ Wang. : Thrombotic microangiopathy complicating newly diagnosed Sjögren's syndrome in a dialysis patient. Ren Fail 3:11-115, )Toumeh A, Josh N, Narwal R, Assaly R. : Refractory thrombotic thrombocytopenic purpura associated with primary Sjogren syndrome treated with rituximab : a case report. Am J Ther 1:e5-e0, 014

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)(140121) 溶血血小板減少腎障害神経症状発熱などで疑うべき疾患だ何かと鑑別に挙がるので簡単に復習しておこうと思う血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy, TMA) という病理学的診断名があるこれは 1) 細血管障害性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia: MAHA)