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ぜんぺいかわらい
4 years ago
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1 非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) の診断と治療 Update 症例から学ぶ TMA 治療戦略聖マリアンナ医科大学腎臓高血圧内科寺下真帆谷澤雅彦柴垣有吾

2 日本腎臓学会 COI 開示発表者名 : 寺下真帆谷澤雅彦 * 柴垣有吾 (* 代表者 ) 研究倫理医療倫理に関する研修を受講しました過去 3 年間において演題発表内容に関連し発表者らに開示すべき COI 関係にある企業などはありません柴垣が本日の講演料交通費をアレクシオンファーマより頂いております

3 Thrombotic Microangiopathy とは? The Triad 1 血小板減少万未満 or 25% 以上の低下凝固試験は正常 2 破砕性溶血性貧血 LDH 上昇間接 bil 上昇ハプトグロビン低下破砕赤血球 (1% 以上 ) 3 臓器障害中枢神経症状 ( 意識障害痙攣 ) 腎障害消化器症状 ( 下痢血便 )

4 Thrombotic Microangiopathy Once upon a time Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) & Low platelet HUS/TTP Others (Pregnancy, Malignancy, Drug, Malig HTN)

5 Thrombotic Microangiopathy Heterogenous entity 2015 年日本腎臓学会診療ガイド日本腎臓学会 ahus 診療ガイド 2015 日腎会誌. 2014; 56 (7):

6 Thrombotic Microangiopathy Potentially lethal!! ドイツでのカイワレ大根由来 E. coli O104: H4 による HUS 845 例 ( 平均年齢 42 歳 ) のうち 36 例 (4.2%) ( 平均年齢 74 歳 ) が死亡 N Engl J Med 2011;365: TTP が治療により回復後も一般人口の 5-20 倍の死亡リスク上昇

7 Thrombotic Microangiopathy ahus: a potentially lethal syndrome CFH 変異による ahus では % が腎不全 % が死亡

8 Disease-specific pathway 血栓形成 Final common pathway 臓器虚血 Vicky Brocklebank et al. CJASN doi: /cjn

9 Thrombotic Microangiopathy Heterogenous pathogenesis HUS TTP ahus Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009; 9:

10 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定

11 生あるいは加熱不十分の牛肉汚染されたサラダ野菜不衛生な水 HUS の自然経過 HUS を発症するのは 1-10% 1-2 週間で改善血便は全例ではない (80%) Hematol Oncol Clin N Am 29 (2015)

12 HUS の診断経過と臨床所見による診断大腸菌感染の証明 1. 便培養 : 抗菌薬投与で偽陰性になりうる 2. 血清抗 LPS 抗体最も多い O-157 血清型のみ測定 PCR による志賀毒素の同定感度特異度ともに 100% に近く発症日でも陽性になる日本の検査は EIA 法疑わしい場合は便を凍結しておく ( らしい ) 溶血性尿毒症症候群診断治療ガイドライン

13 HUS の治療は保存的加療血漿交換や Eculizumab の効果に乏しい

14 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定 No: 結果でるまで血漿交換開始 Yes 対症療法

15 血漿交換は安全な治療?? TMA を呈する疾患のうち TTP( と ahus の一部 ) は血漿交換適応その他の疾患に対する血漿交換は効果が限定的溶血性尿毒症症候群診断治療ガイドライン TTP の可能性 PEX の合併症未治療時の死亡率が 90% と高値カテーテル関連合併症 FFP アレルギー Renal Replacement Therapy 2016; 2: 67

2002-2012 年当院で施行した血漿交換 88 名 ABO 不適合腎移植 (n=13, 15%) 肝不全(n=18, 20%) その他(n=57, 65%) 膠原病重症筋無力症 TMA

16 年当院で施行した血漿交換 88 名 ABO 不適合腎移植 (n=13, 15%) 肝不全(n=18, 20%) その他(n=57, 65%) 膠原病重症筋無力症 TMA 過粘張度症候群 ANCA 血管炎抗 GBM 抗体腎炎間質性肺炎全身性エリテマトーデスクリオグロブリン血症 Hisamichi M, Shibagaki Y, et al. RRT. 2016: 2: 67

17 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定 No: 結果でるまで血漿交換開始 Yes 対症療法 TTP らしい?( 病歴所見 Plasmic score) No and/or ADAMTS 13 >10% Yes 血漿交換療法

18 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) ADAMTS13 vwf ADAMTS13 欠乏診断 ADAMTS13 活性の高度低下 (<5-10%) and/or 抗体陽性 (0.5BU/ml ) ADAMTS13 活性の軽度低下は他の病態でもみられる肝障害炎症術後妊娠膠原病など DIC 室内での放置時間などで偽性低値になる日本でも保険診療で測定可能低分子化された不活性なマルチマーへの分解完全に変性した vwf と血小板との凝集体結果判明に数日かかる症状は非特異的だが 60% 以上で精神症状 ( 意識障害頭痛麻痺など ) Hematology Am Soc Hematol Educ Program Dec 5;2014(1):444-9.

19 TTP の可能性 (= ADAMTS 13 < 10%) を判断するスコア (Plasmic Score) Lancet Haematol 2017; 4: e157 64

20 当院 TMA 症例の Plasmic Score 最終病名 or7 TTP STEC-HUS 強皮症 SLE 悪性高血圧 TTPであっても 5 点の場合がある HUSであっても TTP 疑いとなる可能性がある強皮症やSLEにはTTPが隠れている可能性がある悪性高血圧はTTPは少ない (ahus 出なければ血漿交換は効かない )

21 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定 No: 結果でるまで血漿交換開始 Yes 対症療法 TTP らしい?( 病歴所見 Plasmic score) No 明らかな原因がある? Yes 血漿交換療法 No ahus の疑い : エクリズマブを検討 Yes 原疾患治療

22 ahus: a Potentially lethal syndrome 原因遺伝子によって予後 ( 腎 + 生命 ) がかなり違う透析導入と死亡死亡 MCP が最も予後が良い ( 腎不全も死亡も少ない ) CFH が最も予後が悪いその他は生命予後はそこまで悪くないが腎予後は悪いものが多い

23 異常因子 CFH Anti-CFH Ab CD46 MCP 変異の影響血管内皮に結合できないことによる補体制御機能低下頻度欧米 ( 本邦 ) 血漿交換の短期的効果 20~30%(7%) 寛解率 60% 抗 H 因子抗体の出現 6%(13%) 寛解率 70% 血管内皮表面の発現低下補体制御機能低下 10~15%(5%) 一般的に軽症 CFI Co-factor 機能低下 4~10%(0%) 寛解率 30~40% CFB C3 convertase 安定化 1~2%(2%) 寛解率 30% C3 C3b 不活化低下 5~10%(42%) 寛解率 40~50% THBD C3b 不活化低下 5%(7%) 寛解率 60% DGKE PLG 日本人では C3 > CFH 抗体 > CFH の順に多いとりあえずの血漿交換は C3 以外ではある程度短期的には有用しかし長期的には Eculizmab が必要? DAG シグナルによる血栓形成血栓形成不明 2013 年に13 例の報告 (1 例 ) 5%? ( 報告なし ) 不明血漿交換の長期的効果死亡または腎不全 70~80% 腎不全 30~ 40% 死亡または腎不全 20% 以下死亡または腎不全 60~70% 死亡または腎不全 70% 死亡または腎不全 60% 死亡または腎不全 60% 20 歳までの腎不全が多い不明不明不明腎移植後の腎予後再発率 80~90% 再発率 20% 再発率 15~20% 再発率 70~80% 再発の報告あり再発率 40~50% 再発の報告あり再発のリスクは低い最新の日本人データ 10/118 20/118 5/118 32/118 Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009; 361: Yoshida Y, Miyata T, Matsumoto M, et al. A novel quantitative hemolytic assay coupled with restriction fragment length polymorphisms analysis enabled early diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome and identified unique predisposing mutations in Japan. PLoS One 2015; 10:e

24 日本人では C3, CFH 抗体, MCP は割に腎予後は良い

25 症例 1:30 歳女性現病歴 X 日に他院にて待機的腹腔鏡下子宮筋腫核出術を施行同日夜に子宮創部からの出血を確認し止血術を施行 X+1 日から血小板低下貧血腎機能低下し輸血施行 X+5 日目に尿量減少と酸素化低下を認め ICU 入室既往歴家族歴生来健康特記事項なし服薬生活歴ベンゾジアゼピン系眠剤 PPI Ca 拮抗薬大建中湯喫煙なし機会飲酒常用サプリメントなし

26 手術翌日 (X+1) の検査結果血算 WBC /μl Hb 6.4 g/dl PLT 2.3 万 /μl PT-INR 1.19 APTT 36.5 sec 破砕 RBC (+) 生化学 Alb 3.5 g/dl T.Bil 5.4 mg/dl AST 137 IU/l ALT 47 IU/l Cr 7.15 mg/dl BUN 116 mg/dl CK 710 IU/l LDH 5146 IU/l CRP 2.01 mg/dl 尿検査尿蛋白 2+ 尿潜血 3+ 赤血球 1-4/HPF 白血球 5-9/HPF TMA の診断

27 手術翌日 (X+1) の検査結果 WBC Hb 血算 /μl 6.4 g/dl 尿検査尿蛋白 2+ 尿潜血 3+ PLT 2.3 万 /μl 赤血球 1-4/HPF PT-INR 1.19 白血球 5-9/HPF APTT 36.5 sec 破砕 RBC (+) 生化学 Alb 3.5 g/dl T.Bil 5.4 mg/dl AST 137 IU/l ALT 47 IU/l Cr 7.15 mg/dl BUN 116 mg/dl CK 710 IU/l LDH 5146 IU/l CRP 2.01 mg/dl 不衛生な飲食品への曝露は無い ( 明らかな生肉市販のサラダなどの摂取なし ) 下痢血便腹痛なし家畜農場へのコンタクトなし典型的 HUS は否定的 * TTP HUS 除外検査提出 * とりあえずは PEX 治療検討

28 手術翌日 (X+1) の検査結果血算 WBC /μl Hb 6.4 g/dl PLT 2.3 万 /μl PT-INR 1.19 APTT 36.5 sec 破砕 RBC (+) 生化学 Alb 3.5 g/dl T.Bil 5.4 mg/dl AST 137 IU/l ALT 47 IU/l Cr 7.15 mg/dl BUN 116 mg/dl CK 710 IU/l LDH 5146 IU/l CRP 2.01 mg/dl Plasmic Score Plasmic Score = 3 low risk for TTP 2 次性 ( 妊娠感染膠原病など ) 要因なし ahus の可能性

29 手術翌日 (X+1) の検査結果 WBC Hb 血算 /μl 6.4 g/dl 尿検査尿蛋白 2+ 尿潜血 3+ PLT 2.3 万 /μl PT-INR 1.19 赤血球白血球 1-4/HPF 5-9/HPF APTT 36.5 sec 破砕 RBC (+) 生化学 Alb 3.5 g/dl T.Bil 5.4 mg/dl AST 137 IU/l ALT 47 IU/l Cr 7.15 mg/dl BUN 116 mg/dl CK 710 IU/l LDH 5146 IU/l CRP 2.01 mg/dl ADAMTS 13 活性 0.83 ( 基準値 : ) ADAMTS 13 抗体陰性抗 LPS 抗体陰性 Vero 毒素陰性培養 ( 便血液尿 ) 陰性妊娠反応陰性抗核抗体 <40 倍 C3 59 mg/dl C4 8 mg/dl 血清補体価 < 7 IU/ml

30 ソリリス 900mg ソリリス 900mg 前医でのデータ PEx PEx PEx PEx PEx PEx CHDF H D H D H D 破砕 RBC PLT Hb Cr LDH

31 当院転院後のデータ /1/ /1/ /2/1 2018/2/2 2018/2/3 2018/2/4 2018/2/5 2018/2/6 2018/2/7 2018/2/8 2018/2/9 2018/2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/ /2/23 PLT Hb Cr LDH 破砕 RBC ソリリス 900mg ソリリス 900mg CTRX 1g 髄膜炎菌ワクチン CCL 皮疹出現退院 ABx 酸化マグネシウムカロナール入院ソリリス 1200mg

32 本症例における ahus 発生機序元々の補体制御遺伝子異常? 経過から子宮筋腫の手術を契機に発症したと考えられる同様に手術が誘因となり発症した症例も報告されている子宮筋腫手術後の発症例 ( 日集中医誌 2016;23;673-4) 心臓移植後の発症例 (J Heart Lung Transplant 2014;33;664-5)

33 ahus = ベースの補体制御能低下に CAC が加わって TMA が発症する From Lecture Slides of Wai Lim, MD

34 ahus ( 補体制御能低下 ) と CAC の程度の和が閾値を超えると TMA が発症する Multiple Hit Hypothesis

35 TMA を起こしうる原因 Complement activating factors? コバラミン C 代謝異常症妊娠手術外傷感染肺炎球菌 HIV インフルエンザなど移植 ( 固形臓器骨髄 ) 悪性高血圧腫瘍膠原病 SLE 強皮症血管炎 APS など薬剤抗悪性腫瘍薬 ( マイトマイシン C など ) 抗血小板薬 ( チクロピジン, クロピドグレル ) カルシニューリン阻害薬経口避妊薬キニンなどその他

36 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定 No: 結果でるまで血漿交換開始 Yes 対症療法 TTP らしい?( 病歴所見 Plasmic score) No 明らかな原因がある? Yes 血漿交換療法 No ahus の疑い : エクリズマブを検討 Yes 原疾患治療

37 2 次性 TMA の中に補体関連 HUS が隠れている

38 TMA の原疾患分類 TMA ahus 2013 年本邦診断基準 STEC- HUS TTP 補体制御異常代謝関連薬剤感染妊娠疾患移植 2015 年本診療ガイド STEC- HUS TTP ahus 補体関連 HUS 二次性 TMA( その他の TMA) 代謝関連薬剤感染妊娠疾患移植 ahus 診療ガイド 2015

39 TMA の発症から 1 週間以内に Eculizumab 使用の Decision Making が必要? Δ egfr > 15 を維持できる割合 Eculizmab 開始からの期間 ( 月 )

40 症例 :41 歳女性現病歴 2003 年より Wunderlich 症候群による片腎 ± 慢性糸球体腎炎 ( の疑い ) で当院に通院開始 (TMA 症状はない様子 ) 長期間 CKD 管理を行っていたが徐々に腎機能は悪化 2014 年 1 月に腹膜透析を導入同時に生体腎移植希望にて精査開始 ABO 不適合腎移植 (A 型 B 型 ) 非血縁間移植 : イギリス人の夫 2014 年 8 月 21 日 (-14 日 ) より desensitization を開始 2014 年 9 月 4 日 ABO 不適合腎移植を施行

41 本症例の desensitization (ABO 不適合腎移植 ) 抗 A 抗体 IgM:32 抗 A 抗体 IgG:2 IgM:64 IgG:4 IgM:32 IgM:32 IgG:2 IgG:2 Rituximab 100 mg/body Rituximab 100 mg/body TAC-ER 6mg/ 日 Basiliximab MMF 750mg/ 日 1000mg/ 1000mg/ 日日 mg/ 日 MP 入院 DFPP/PEx ( 抗体価 >32) ( 血圧低下嘔吐で 1/4で中止 ) 移植移植手術は出血も少なく初尿も認め順調な経過

POD 0 手術直後 ( 帰室後 ) Hb 12.8 g/dl POD 1 Hb 9.5 g/dl Plt 12.

42 POD 0 手術直後 ( 帰室後 ) Hb 12.8 g/dl POD 1 Hb 9.5 g/dl Plt /μl Plt /μl LDH 241 U/L Cr 6.71 mg/dl LDH 1230 U/L Cr 6.32 mg/dl

43 TAC-ER 6mg/ 日 150 mg/ 日 MMF 1000mg/ 日 MP 32mg/ 日 CyA 200 mg/ 日 LDH U/L 抗 A IgG: 2 抗 A IgM: LDH 血清 Cr Hb 血小板 Rit <16 mpsl500mg IVIg <2 2 <2 2 < Cr mg/dl Hb g/dl Plt 万 /μl 移植

臨床経過 2 POD14 まで MP 32mg/ 日 CyA trough 150-200

1000mg/ 日 18 1300 LDH 血清 Cr Hb 血小板 13 800 8

44 臨床経過 2 POD14 まで MP 32mg/ 日 CyA trough ng/ml MP 24 mg/ 日 1800 抗 A IgG: <2 抗 A IgM: 4 MMF 1000mg/ 日 LDH 血清 Cr Hb 血小板 Eculizumab 900mg HD HD RBx 3-2

45 臓器移植後 TMA における Eculizumab の効果 CNI の調整や PEX に抵抗性でも全例において TMA の回復を得た

46 TMA の診療アルゴリズム ( 私案 ) TRIAD 微小血管性溶血性貧血 + 血小板減少 + 臓器障害鑑別のための検査提出 (ADAMTS 13 活性 + 志賀毒素 ) 典型的な HUS の臨床所見経過 and/or 志賀毒素同定 No: 結果でるまで血漿交換開始 Yes 対症療法 TTP らしい?( 病歴所見 Plasmic score) No 明らかな原因がある? Yes 血漿交換療法 No ahus の疑い : エクリズマブを検討 Yes 原疾患治療 No 効果?

47 Eculizumab 中断は可能か? 症例数再発例数 CFH 11 8 MCP 8 4 C3 1 0 CFI 1 0 No variant 16 0 CFH 抗体 1 0 CFH は中断は問題となりうる MCP は再発あるが予後が良いので中断はありうる?

48 Eculizumab 中断は可能か? 症例報告では 61 例の中断症例中 12 例 (20%) で再発再発例 Global ahus Registry では 296 症例中 76 例 (26%) で中断 12 例 (16%) で再開 CFH は中断は問題となりうる非再発例 CFH 遺伝子異常 42% 18% 発症から Eculizumab 開始までの期間 ( 月 ; 中央値 ) Eculizumab 使用期間 ( 週中央値 ) 23.5 ( ) 19 (1 116) 1.0 ( ) 48 (1 231) 早期開始例長期使用例で再発が少ない?

49 Eculizumab 中断は可能か? Bottom Lines Eculizumab 中止後の再発は 30% と多く再発のタイミングもまちまちである中止の場合は致命的病態の再発のリスクも患者と共有する必要がある再発のリスクは一部の補体制御蛋白の遺伝子異常を有する患者で特に高い ( 特に CFH, MCP 日本人に多い C3 遺伝子異常や CFH 抗体では高くない?) 2 次性 TMA 特に固形臓器移植後では再発のリスクは少ない可能性がある Eculizumab の投与間隔を CH50 のモニタリングで開けることができる可能性がある中止後は Hb, Plt, s-cr, LDH を最初は数週毎その後は毎月最終的に数か月毎でモニタリングする ( 尿試験紙での尿潜血 = 溶血によるヘモグロビン尿のチェックを推奨するものもいる ) Olson SR, et al. Am J Nephrol 2018; 48:

50 sc5b-9 Ba CFH CFH-IgG CFI C5a C3 C4 CH50 C1-inhibitor 活性血清血漿 ng/ml 基準範囲 ng/ml 基準範囲 μg/ml 基準範囲 AU/ml 基準範囲 μg/ml 基準範囲 ng/ml 基準範囲 mg/dl 基準範囲 mg/dl 基準範囲 CH50/ml 基準範囲血漿 ( クエン酸 ) % NT 基準範囲 sc5b-9 高値終末補体経路活性化状態 CFH-IgG 高値ごく軽度で病的意義不明 CH50 低値エクリズマブの影響遺伝子アミノ酸置換 homo/hetero 病因の可能性 CFH なしなし CFHR5 なしなし C3 H16Q hetero アレル頻度の非常に低いバリエーションであり病的意義は不明 CFI なしなし CFB なしなし MCP なしなし THBD なしなし DGKE なしなし PLG なしなし

Eculizumab は安全か? 感染症リスク髄膜炎菌 ( 肺炎球菌インフルエンザ桿菌 ) などの莢膜を有する感染症 Licht C et al. Kidney Int 2015; 87: 1061-73.

51 Eculizumab は安全か? 感染症リスク髄膜炎菌 ( 肺炎球菌インフルエンザ桿菌 ) などの莢膜を有する感染症 Licht C et al. Kidney Int 2015; 87: 週の Trial を終了した 35 名 2 年の Extension を終了した 21 名に有害事象なし Fakhouri F, et al. Am J Kidney Dis 2016; 68: 週の Trial を終了した 38 名中 2 名に髄膜炎菌感染症を認めたが共に回復したそのほかの感染症のリスクは? Immunology Sep 4. doi: /imm [Epub ahead of print]

52 Some Nasty Killers Have Some Capsule Protection ( ひどい殺し屋の中には, 莢膜による防御を持つものがいる ) S:Streptococcus pneumoniae ( 肺炎球菌 ) N:Neisseria meningitidis ( 髄膜炎菌 ) K:Klebsiella pneumoniae ( クレブシエラ ) H:Haemophilus influenzae ( インフルエンザ桿菌 ) S:Salmonella typhi ( 腸チフス菌 ) C:Capnocytophaga canimorsus ( カプノサイトファーガカニモルサス ) * Cryptococcus neoformans ( クリプトコッカスネオフォルマンス ) P:Pseudomonas aeruginosa ( 緑膿菌 ) * グラム陰性桿菌犬咬傷などで考慮すべき起因菌

53 まとめ TMA は予後の悪い病態という前提で考えるべきである TMA を認めた場合 TTP HUS さらには 2 次性 TMA を除外するしかし当初の鑑別はすぐに出来ない場合も多く STEC-HUS を強く疑う場合を除き血漿交換は許容される TTP/HUS/2 次性 TMA が除外される場合血漿交換による血液学的寛解があっても Eculizumab 投与が検討される 2 次性 TMA にも補体関連 HUS が隠れている可能性がある

109 非定型溶血性尿毒症症候群

109 非定型溶血性尿毒症症候群 109 非典型溶血性尿毒症症候群概要 1. 概要溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome; HUS) は微小血管症性溶血性貧血血小板減少急性腎障害を3 徴候とする 5 歳未満の小児に多く見られる疾患である HUS の約 90% は下痢を伴い O157 等の病原性大腸菌に感染することで発症する一方で病原性大腸菌感染によらない HUS が約 10% 存在しそれらは血栓性微小血管症