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2 審査報告書 平成 26 年 2 月 10 日 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 承認申請のあった下記の医薬品にかかる医薬品医療機器総合機構での審査結果は 以下のとおりで ある 記 [ 販 売 名 ] アラミスト点鼻液 27.5 μg 56 噴霧用 [ 一 般 名 ] フルチカゾンフランカルボン酸エステル [ 申請者名 ] グラクソ スミスクライン株式会社 [ 申請年月日 ] 平成 25 年 6 月 17 日 [ 剤形 含量 ] 1 噴霧中にフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有する 定量噴霧式懸濁剤 [ 申請区分 ] 医療用医薬品 (6) 新用量医薬品 [ 特記事項 ] なし [ 審査担当部 ] 新薬審査第四部

3 審査結果 平成 26 年 2 月 10 日 [ 販 売 名 ] アラミスト点鼻液 27.5 μg 56 噴霧用 [ 一 般 名 ] フルチカゾンフランカルボン酸エステル [ 申請者名 ] グラクソ スミスクライン株式会社 [ 申請年月日 ] 平成 25 年 6 月 17 日 [ 審査結果 ] 提出された資料から 本剤の小児のアレルギー性鼻炎に対する有効性は示され 認められたベネフィ ットを踏まえると安全性は許容可能と考える なお 本剤をアレルギー性鼻炎患児に投与した際の安全 性及び有効性について 現時点では特段の問題はないものと考えるが 製造販売後調査において 副腎 皮質機能への影響等の全身性有害事象の発現状況等をはじめとする使用実態下における安全性 及び有 効性をさらに検討する必要があると考える 以上 医薬品医療機器総合機構における審査の結果 本品目については 以下の効能 効果及び用法 用量で承認して差し支えないと判断した [ 効能 効果 ] アレルギー性鼻炎 ( 変更なし ) [ 用法 用量 ] 成人には 通常 1 回各鼻腔に 2 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する 小児には 通常 1 回各鼻腔に 1 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する ( 下線部追加 ) 2

4 審査報告 (1) 平成 25 年 12 月 26 日 Ⅰ. 申請品目 [ 販 売 名 ] アラミスト点鼻液 27.5 μg 56 噴霧用 [ 一 般 名 ] フルチカゾンフランカルボン酸エステル [ 申請者名 ] グラクソ スミスクライン株式会社 [ 申請年月日 ] 平成 25 年 6 月 17 日 [ 剤形 含量 ] 1 噴霧中にフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有する 定量噴霧式懸濁剤 [ 申請時効能 効果 ] アレルギー性鼻炎 [ 申請時用法 用量 ] 成人には 通常 1 回各鼻腔に 2 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボ ン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する 小児には 通常 1 回各鼻腔に 1 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボ ン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する ( 下線部追加 ) Ⅱ. 提出された資料の概略及び審査の概略本申請において 申請者が提出した資料及び医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 ) における審査の概略は 以下のとおりである なお 本申請は成人と同一の効能 効果に対する小児用量の追加に係るものであり 品質に関する資料 非臨床に関する資料 のうち薬理試験成績は提出されていない 1. 起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料本剤は有効成分として副腎皮質ステロイドであるフルチカゾンフランカルボン酸エステル ( 以下 本薬 ) を含有する定量噴霧式点鼻用液剤であり 本邦においては グラクソ スミスクライン株式会社により開発が行われ 成人におけるアレルギー性鼻炎治療薬として 2009 年 4 月に承認されている また 本薬の吸入製剤として 長時間作用型 β 2 刺激薬であるビランテロールトリフェニル酢酸塩 ( 以下 ビランテロール ) との配合剤であるレルベア 100 エリプタ及びレルベア 200 エリプタが気管支喘息の効能 効果で 2013 年 9 月に承認されている 本邦において 小児を対象とした本剤の臨床開発は 2012 年 6 月より開始され 今般 国内臨床試験成績等から小児のアレルギー性鼻炎に対する有効性及び安全性が確認されたとして 小児の用法 用量の追加に係る承認事項一部変更承認申請が行われた なお 海外において 2013 年 12 月現在 本剤はアレルギー性鼻炎治療薬として 100 ヵ国以上の国で承認されており そのうち米国及び EU 諸国をはじめ 16 ヵ国以上の国及び地域で小児の適応を有している 2. 非臨床に関する資料 (ⅰ) 薬物動態試験成績の概要 3

5 < 提出された資料の概略 > 吸収に関する資料として 幼若イヌにおける吸入投与時のトキシコキネティクス試験の成績が提出された 血漿中本薬濃度は液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析 (HPLC-MS/MS) により測定された ( 定量下限 :0.02 又は 0.1 ng/ml) なお 幼若イヌにおける 13 週間反復吸入投与試験は 本薬とビランテロールとの併用試験として実施されているが 本薬単独投与群の成績のみを記載している (1) 吸収 1) 反復投与試験 ( トキシコキネティクス )( ) 雌雄幼若イヌに本薬を 14 日間又は 13 週間鼻口部より吸入投与したときの血漿中本薬の薬物動態パラメータは表 1 のとおりであった C max 及び AUC 0-t は投与量増加に伴い増加し 性差は認められなかった 投与期間 14 日間 表 1 幼若イヌに本薬を吸入投与したときの血漿中本薬の薬物動態パラメータ a) 投与 1 日目最終投与日投与量性 / C max C max (μg/kg/ 日 ) 例数 (ng/ml) AUC 0-t (ng h/ml) (ng/ml) 雄 雌 雄 雌 雄 雌 AUC 0-t (ng h/ml) 13 週間 59.9 雄 雌 平均値 C max: 最高血漿中濃度 AUC: 血漿中濃度 - 時間曲線下面積 a) 推定投与量 < 審査の概略 > 機構は 提出された資料より 成熟動物 ( 初回申請時資料参照 ) と比較して幼弱動物の薬物動態プロ ファイルに特段の問題は示唆されていないと判断した (ⅱ) 毒性試験成績の概要 < 提出された資料の概略 > 毒性に関する資料として 幼若イヌを用いた反復投与毒性試験の成績が提出された なお 幼若イヌにおける 13 週間反復吸入投与毒性試験は 本薬とビランテロールとの併用試験として実施されているが 本薬単独投与群の成績のみを記載している (1) 反復投与毒性試験幼若イヌにおける 14 日間吸入投与毒性試験及び 13 週間吸入投与毒性試験が実施された 雌雄幼若イヌに本薬 9.8~59.9 μg/kg/ 日を反復吸入投与したときの最終投与日の C max は 0.696~8.595 ng/ml であり 日本人通年性アレルギー性鼻炎患児に本剤 55 μg を鼻腔内投与したときの暴露量の最大値 (23.7 pg/ml) と比較して約 29~363 倍であった 4

6 1) 幼若イヌにおける 14 日間吸入投与毒性試験 1 ( ) 雌雄幼若ビーグル犬 ( 投与開始時 : 約 8 週齢 ) に本薬 0( 媒体 : 乳糖 ) 又は 47.6 μg/kg/ 日 ( 推定投与量 ) が 1 日 30 分 14 日間鼻口部より吸入投与された 血液学的検査値の変化として 47.6 μg/kg/ 日投与群の雌において 軽微 ~ 軽度の白血球数及び好中球数の増加 リンパ球数の減少が認められた 血液生化学的検査値の変化として 9.8 μg/kg/ 日以上の投与群の雄において 軽度の ALP の増加 23.4 μg/kg/ 日以上の投与群で軽微 ~ 軽度の総タンパク及びアルブミンの増加 47.6 μg/kg/ 日投与群の雄及び 23.4 μg/kg/ 日以上の投与群の雌で軽度の尿素の増加が認められた 47.6 μg/kg/ 日投与群で胸腺重量は低値であった 病理組織学的検査では 9.8 μg/kg/ 日投与群の雌で軽微な肝細胞の細胞質淡明化 23.4 μg/kg/ 日以上の投与群の雄及び 47.6 μg/kg/ 日投与群の雌で胸腺萎縮 23.4 μg/kg/ 日以上の投与群で回腸腸管関連リンパ系組織 ( 以下 GALT ) のリンパ球枯渇 47.6 μg/kg/ 日投与群で副腎皮質萎縮及び空胞化 肝細胞の細胞質淡明化 47.6 μg/kg/ 日投与群の雌で骨髄の軽微な細胞密度低下が認められた 以上の変化は いずれもグルココルチコイドの影響として予測される所見と判断されている 2) 幼若イヌにおける 13 週間吸入投与毒性試験 ( ) 雌雄幼若ビーグル犬 ( 投与開始時 :56 日齢 ) に本薬 0( 媒体 :1%(w/w) ステアリン酸マグネシウム添加乳糖 2 ) 又は 59.9 μg/kg/ 日 ( 推定投与量 ) が 1 日 30 分 13 週間鼻口部より吸入投与された 投与 60 日目に 59.9 μg/kg/ 日投与群の雌 1/3 例が投与のための保定の際に死亡したが 死因は不明とされている 一般状態観察及び眼科学的検査において 漿液性眼漏及び眼球突出が認められ 媒体群と比較して体長 体高 体重 体重増加量及び摂餌量の低値が認められた 血液学的検査値の変化として 軽微 ~ 軽度の赤血球系パラメータ 白血球 ( 好中球 単球 ) 数及び血小板数の高値 並びにリンパ球及び好酸球数の低値が認められ 血液生化学的検査値の変化として 軽微な ALT ALP 及びトリグリセリドの高値 尿素及びクレアチニンの低値が認められた 尿検査では軽度 ~ 中等度の尿量及び尿蛋白の高値が認められた ACTH 刺激試験ではコルチゾール濃度の低値が認められた 剖検では 胸腺 副腎及び肺重量の低値並びに肝臓重量の高値を伴う全身性の脂肪組織の増加 肝臓の大型化 胸腺及び副腎の小型化等が認められた 病理組織学的検査では 副腎で中等度の皮質萎縮 腎臓で軽微 ~ 中等度の糸球体腎症 塩基性尿細管並びに軽微 ~ 軽度の尿細管出血及び空胞化 肺で軽微 ~ 軽度の細気管支上皮空胞化 マクロファージ集簇 出血 気管支 / 細気管支上皮肥大及び血管周囲単核球浸潤を伴う軽微 ~ 中等度の細気管支 / 肺胞の鉱質沈着 / 炎症 切歯及び小臼歯で象牙芽細胞層の軽微 ~ 軽度の破壊 / 萎縮並びに象牙前質層の異常 / 破壊 胸骨及び大腿骨で骨端軟骨肥大部位の中等度萎縮及び軽度 ~ 中等度の海綿骨減少 肝臓で軽度 ~ 重度の細胞質の淡明化及び軽微な胆管上皮空胞化 胆嚢で軽微 ~ 中等度の拡張 / 嚢胞性粘液腺及び軽微 ~ 軽度の上皮空胞化 / 肥大 リンパ組織 ( 胸腺 脾臓 GALT 扁桃 下顎 腸間膜 膝窩 気管気管支リンパ節 ) でリンパ球数及び好酸球数の減少 骨髄で中等度の造血細胞数減少 眼球で雄 1/3 例に角膜潰瘍 / 穿孔 雌 1/3 例に角膜及び結膜限局性の混合細胞浸潤 膵臓及び耳下腺で軽微 ~ 中等度の脂肪細胞浸潤 鼻腔 / 副鼻腔で杯細胞の軽度肥大 皮膚で表皮及び付属器の軽微 ~ 軽度の萎縮が認められた 以上の幼若イヌにおいて認められた所見の大部分は成熟イヌにおいても認められている所見であり 幼若イヌにのみ認められた歯 腎臓 眼及び骨の変化は グルココルチコイドの影響として予測される所 1 本試験は GLP 非適合試験として実施された 2 本薬とビランテロールとの配合剤 ( レルベア 100 エリプタ他 ) において 安定性の向上を目的として添加されている 5

7 見と判断とされている < 審査の概略 > 機構は 上記毒性試験で認められた所見はいずれもグルココルチコイドの影響として予測される変化であり 幼若動物に特異的で危惧すべき所見は認められていないことから 本剤の小児への適用に際して 毒性の観点から新たな問題は認められないと判断した 3. 臨床に関する資料 (ⅰ) 臨床薬理試験成績の概要 < 提出された資料の概略 > 評価資料として 日本人アレルギー性鼻炎患児を対象とした国内長期投与試験 (FFR 試験 < >) が提出された 参考資料として 外国人アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験 (FFR30008 試験 < > FFR 試験 < >) 本剤投与時のコルチゾールに対する影響を検討した第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 < >) の成績が提出された 血漿中本薬濃度は 液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析 (HPLC-MS/MS) により測定された ( 定量下限 :10 pg/ml) (1) 患者における検討 1) 日本人患児を対象とした試験 1 通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした長期投与試験 ( : FFR 試験 <2012 年 6 月 ~ 11 月 >) 2 歳以上 15 歳未満の日本人通年性アレルギー性鼻炎患児 (61 例 ) を対象とした非盲検非対照試験において 本剤 55 μg を 1 日 1 回 12 週間鼻腔内投与したときの薬物動態が検討された 最終投与後 0.5 ~2 時間の任意の 1 時点 / 例で血漿中本薬濃度が測定され (59 例 59 検体 ) 定量下限以上を示した検体数は 2 歳以上 6 歳未満で 2/19 検体 (10.9 及び 13.1 pg/ml) 6 歳以上 15 歳未満で 3/40 検体 ( 範囲 : 14.9~23.7 pg/ml) であり 大部分の被験者では定量下限未満 (<10 pg/ml) であった 2) 外国人患児を対象とした臨床試験 1 通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験 ( : FFR30008 試験 <2005 年 2 月 ~11 月 >)( 参考資料 ) 2 歳以上 12 歳未満の外国人通年性アレルギー性鼻炎患児 (558 例 ) を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において 本剤 55 μg 又は 110 μg を 1 日 1 回 12 週間鼻腔内投与したときの薬物動態が検討された (342 例 672 検体 ) 投与 6 及び 12 週目の投与後 1 時間の 2 時点 / 例において血漿中本薬濃度が測定され 定量下限以上を示した検体数は 本剤 55 μg 投与時では 2 歳以上 6 歳未満で 6/73 検体 ( 範囲 :12.2~58.6 pg/ml) 6 歳以上 12 歳未満で 17/260 検体 ( 範囲 :10.7~292.9 pg/ml) であり 本剤 110 μg 投与時では 2 歳以上 6 歳未満で 11/76 検体 ( 範囲 :10.3~693.3 pg/ml) 6 歳以上 12 歳未満で 26/263 検体 ( 範囲 :10.1~97.6 pg/ml) であった 6

8 2 季節性アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験 ( 参考資料 : FFR 試験 <2005 年 3 月 ~11 月 >) 2 歳以上 12 歳未満の外国人季節性アレルギー性鼻炎患児 (554 例 ) を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において 本剤 55 μg 又は 110 μg を 1 日 1 回 2 週間鼻腔内投与したときの薬物動態が検討された (318 例 318 検体 ) 最終投与後 1.5 時間の 1 時点 / 例において血漿中本薬濃度が測定され 定量下限以上を示した検体数は 本剤 55 μg 投与時では 2 歳以上 6 歳未満で 2/24 検体 (18.4 及び 20.8 pg/ml) 6 歳以上 12 歳未満で 1/132 検体 (19.9 pg/ml) であり 本剤 110 μg 投与時では 2 歳以上 6 歳未満で 12/36 検体 ( 範囲 :10.2~54.7 pg/ml) 6 歳以上 12 歳未満で 10/126 検体 ( 範囲 :10~22.3 pg/ml) であった 3 通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験におけるコルチゾールへの影響 ( 参考資料 : FFR 試験 <2005 年 2 月 ~6 月 >) 2 歳以上 12 歳未満の外国人通年性アレルギー性鼻炎患児 (112 例 ) を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において 本剤 110 µg を 1 日 1 回 6 週間鼻腔内投与したときの薬物動態及びコルチゾールへの影響が検討された 最終投与前並びに最終投与後 及び 4 時間の 5 時点 / 例において血漿中本薬濃度が測定され (53 例 262 検体 ) 定量下限以上を示した検体数は 本剤群の 6/262 検体 ( 範囲 :10.5~18.9 pg/ml) であった 最終投与後 24 時間の血清中コルチゾール値の加重平均値のベースラインに対する比 ( 幾何平均 [95% 信頼区間 ]) は 本剤群 :0.935[0.860, 1.017](48 例 ) プラセボ群 :0.979[0.912, 1.052](47 例 ) であり 比 [95% 信頼区間 ] は 0.97[0.88, 1.07] であった 最終投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール値のベースラインに対する比 ( 幾何平均 ) は 本剤群 :0.97 (43 例 ) プラセボ群:1.26(41 例 ) であり いずれも本剤群とプラセボ群で大きな差は認められなかった < 審査の概略 > 機構は 小児に本剤を鼻腔内投与したときの血漿中本薬濃度は成人の場合と同様に低く ( 初回申請時資料参照 ) 薬物動態の観点からは 小児における本薬の全身暴露に伴う副腎皮質機能障害等の全身性有害事象の発現リスクも含め 安全性上の大きな懸念は示唆されていないと考える ( 本剤投与時の副腎皮質機能等に対する影響については (ⅱ) 有効性及び安全性試験成績の概要 < 審査の概略 > の項参照 ) (ⅱ) 有効性及び安全性試験成績の概要 < 提出された資料の概略 > 有効性及び安全性の評価資料として 日本人通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 < >) 及び国内長期投与試験 (FFR 試験 < >) の成績が提出された また 参考資料として 海外で実施された 通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験 (FFR30008 試験 < >) 季節性アレルギー性鼻炎患児を対象とした第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 < >) 等の成績が提出された 7

9 (1) 国内第 Ⅲ 相試験 ( : FFR 試験 <2012 年 6 月 ~8 月 >) 6 歳以上 15 歳未満の通年性アレルギー性鼻炎患児 3 ( 目標例数 250 例 < 各群 125 例 >) を対象に 本剤の有効性及び安全性を検討することを目的に プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された 用法 用量は 1 噴霧あたり本薬 27.5 μg を含有する本剤を左右鼻腔内に各 1 噴霧 (55 μg/ 日 ) 又はプラセボを左右鼻腔内に各 1 噴霧 1 日 1 回朝に投与することと設定され 投与期間は 2 週間と設定された 無作為化された 261 例 ( 本剤群 131 例 プラセボ群 130 例 ) 全例が FAS(Full Analysis Set) 及び安全性解析対象集団とされ 有効性解析対象集団とされた 中止例は プラセボ群 2%(2/130 例 ) に認められ 中止理由は いずれも選択基準からの逸脱 ( 肝機能検査値異常 ) であった 有効性の主要評価項目である全投与期間における 3 鼻症状スコア 4 (3 Total Nasal Symptom Score: 以下 3TNSS ) のベースライン 5 からの変化量は表 2 のとおりであり 本剤群とプラセボ群との対比較において 統計学的に有意な差が認められ プラセボに対する本剤の優越性が検証された 表 2 全投与期間における 3TNSS のベースラインからの変化量 (FAS) 本剤群 プラセボ群 群間差 [95% 信頼区間 ] a) a) p 値 ベースライン 5.0 ± 0.94 (131) 5.2 ± 1.06 (130) 全投与期間の平均値 3.1 ± 1.53 (131) 4.2 ± 1.55 (130) 変化量 -2.0 ± 1.35 (131) -0.9 ± 1.32 (130) [-1.41, -0.76], p<0.001 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) a) 投与群 ベースライン値 年齢及び性別を説明変数とした共分散分析モデル 有害事象は 本剤群 18%(23/131 例 ) プラセボ群 19%(25/130 例 ) に認められ 主な事象は表 3 のとおりであった 死亡 重篤な有害事象及び中止に至った有害事象は認められなかった 治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象 ( 副作用 ) は 本剤群 1% 未満 (1/131 例 ) プラセボ群 5%(6/130 例 ) に認められた 表 3 いずれかの群で 2% 以上認められた有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 事象名 本剤群プラセボ群 (131 例 ) (130 例 ) 鼻咽頭炎 6 (5) 3 (2) 鼻出血 2 (2) 3 (2) アレルギー性結膜炎 2 (2) 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 0 2 (2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 2 (2) 頭痛 0 2 (2) 例数 (%) 3 1 スクリーニング期間に実施されたハウスダスト及びダニに対する血清特異的免疫グロブリン E(IgE) 抗体検査において 少なくともどちらか一方が陽性 ( クラス 2< U/mL> 以上 ) 21 年以上の通年性アレルギー性鼻炎の罹患歴を有する 3 スクリーニング期間に実施した鼻汁好酸球数検査が陽性 (1+ 2+ 又は 3+) 4 治験薬投与開始直前の連続した 4 日間における 3 鼻症状合計スコア (3 Total Nasal Symptom Score:3TNSS) の平均値が 4.0 以上 8.0 未満を満たす通年性アレルギー性鼻炎患児 なお 花粉を原因抗原として有し 治験参加期間がその花粉の飛散期に当たる患児は除外された 4 くしゃみ発作 鼻汁 鼻閉の合計スコア 各鼻症状スコアは 鼻アレルギー診療ガイドライン ( 鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会 2008 一部改変 ) を参考に くしゃみ発作 (1 日の発作回数 ) 鼻汁 (1 日の擤鼻回数 ) 及び鼻閉の各鼻症状について 代諾者又は被験者が 0 点 (-)~3 点 (+++) にスコア化して患者日誌に記載することとされた 5 治験薬投与開始直前の連続した 4 日間におけるデータの平均値がベースライン値とされ 全投与期間における平均値が評価された 8

10 (2) 国内長期投与試験 ( : FFR 試験 <2012 年 6 月 ~11 月 >) 2 歳以上 15 歳未満の通年性アレルギー性鼻炎患児 6 ( 目標例数 60 例 ) を対象に 本剤の安全性及び有効性を検討することを目的に 非盲検非対照試験が実施された 用法 用量は 本剤を左右鼻腔内に各 1 噴霧 (55 μg/ 日 ) 1 日 1 回朝に投与することと設定され 投与期間は 12 週間と設定された 総投与例 61 例 (2 歳以上 6 歳未満 19 例 6 歳以上 15 歳未満 42 例 ) 全例が安全性解析対象集団及び有効性解析対象集団とされた 中止例は 3%(2/61 例 ) に認められ 中止理由は 治験責任 ( 分担 ) 医師の判断及び被験者による同意撤回であった 有害事象は 67%(41/61 例 ) に認められ 主な事象は表 4 のとおりであった 死亡 重篤な有害事象 中止に至った有害事象は認められなかった 副作用は 1 例 ( 発声障害 ) に認められた 表 4 2% 以上認められた有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 事象名 本剤投与例 (61 例 ) 鼻咽頭炎 15 (25) 急性副鼻腔炎 8 (13) 気管支炎 3 (5) レンサ球菌感染 3 (5) 発熱 3 (5) 外耳炎 2 (3) 湿疹 2 (3) 紅色汗疹 2 (3) 節足動物刺傷 2 (3) 胃腸炎 1 (2) 手足口病 1 (2) ヘルパンギーナ 1 (2) 膿痂疹 1 (2) 中耳炎 1 (2) 咽頭炎 1 (2) 扁桃炎 1 (2) 皮脂欠乏症 1 (2) 足関節部骨折 1 (2) 靱帯損傷 1 (2) 咳嗽 1 (2) 発声障害 1 (2) 口腔咽頭不快感 1 (2) 結膜炎 1 (2) アレルギー性結膜炎 1 (2) 便秘 1 (2) 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (2) 頭痛 1 (2) 例数 (%) 有効性の評価項目である 3TNSS のベースラインからの変化量の推移は表 5 のとおりであった 6 1 スクリーニング期間に実施されたハウスダスト及びダニに対する特異的 IgE 抗体検査において 少なくともどちらか一方が陽性 ( クラス 2< U/mL> 以上 ) 26 ヵ月以上の通年性アレルギー性鼻炎の罹患歴を有する 3 スクリーニング期間に実施した鼻汁好酸球数検査が陽性 (1+ 2+ 又は 3+) 4 本剤投与開始直前の連続した 4 日間における 3TNSS の平均値が 3.0 以上を満たす通年性アレルギー性鼻炎患児 なお 花粉を原因抗原として有し 治験参加期間がその花粉の飛散期に当たる患児は除外された 9

11 表 5 3TNSS のベースラインからの変化量の推移 (FAS) 3TNSS ベースラインからの変化量 ベースライン (61) - 投与 3~4 週の平均値 (61) (61) 投与 7~8 週の平均値 (60) (60) 投与 11~12 週の平均値 (60) (60) 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) (3) 海外第 Ⅲ 相試験 ( 参考資料 : FFR30008 試験 <2005 年 2 月 ~11 月 >) 2 歳以上 12 歳未満の通年性アレルギー性鼻炎患児 7 ( 目標例数 576 例 < 各群 192 例 > 8 ) を対象に 本 剤の有効性及び安全性を検討することを目的に プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験が実 施された 用法 用量は 本剤及びプラセボを左右鼻腔内に各 1 噴霧ずつ (55 μg/ 日 本剤 55 μg 群 ) 本剤を左 右鼻腔内に各 2 噴霧 (110 μg/ 日 本剤 110 μg 群 ) 又はプラセボを左右鼻腔内に各 2 噴霧 1 日 1 回朝に 投与することと設定され 投与期間は 12 週間と設定された 無作為化された 558 例 ( 本剤 55 μg 群 185 例 本剤 110 μg 群 185 例 プラセボ群 188 例 ) 全例が ITT (Intention to treat) 及び安全性解析対象集団とされ 治験依頼者の標準モニタリング及び監査手順から の逸脱が認められた施設で組み入れられた被験者 8 例 ( 本剤 55 μg 群 2 例 本剤 110 μg 群 4 例 プラセ ボ群 2 例 ) を ITT から除外した RITT(Reduced ITT) が有効性解析対象集団とされた 中止例は 本剤 55 μg 群 12%(22/185 例 ) 本剤 110 μg 群 9%(17/185 例 ) プラセボ群 14%(27/188 例 ) に認められ 主な中止理由は 有害事象 ( 本剤 55 μg 群 3%<6/185 例 > 本剤 110 μg 群 1%<2/185 例 > プラセボ群 4%<8/188 例 >) であった 有効性の主要評価項目である 6 歳以上 12 歳未満の被験者 9 における投与開始後 4 週間の reflective 評 価による 4 鼻症状スコア 10 (reflective Total Nasal Symptom Score: 以下 rtnss ) のベースライン 11 か らの変化量は表 6 のとおりであり 本剤 110 μg 群とプラセボ群との対比較において 統計学的に有意な 差は認められず ( 検定の多重性は閉検定手順により調整 ) プラセボに対する本剤 110 μg 及び 55 μg の 優越性は検証されなかった 表 6 投与開始後 4 週間の rtnss のベースラインからの変化量 (6 歳以上 12 歳未満 RITT 集団 ) 本剤 55 μg 群 本剤 110 μg 群 プラセボ群 ベースライン 8.5 ± 1.64 (144) 8.6 ± 1.59 (140) 8.5 ± 1.54 (147) 投与開始後 4 週間の平均値 4.8 ± 2.47 (144) 5.0 ± 2.75 (140) 5.5 ± 2.38 (145) 変化量 -3.8 ± 2.51 (144) -3.6 ± 2.44 (140) -3.0 ± 2.24 (145) プラセボ群との差 [95% 信頼区間 ] a) [-1.24, -0.27] [-0.95, 0.04] a), b) p 値 平均値 ± 標準偏差 a) 投与群 ベースライン値 国 年齢及び性別を説明変数とした共分散分析モデル b) 高用量群からの閉検定手順により多重性を調整 本剤 55 μg 群とプラセボ群との対比較は探索的解析 7 1スクリーニング期前 12 ヵ月以内に実施された通年性抗原に対する特異的 IgE 抗体検査において陽性 又はスクリーニング期前に実施された皮膚プリックテストにおいて陽性 ( 膨疹径が対照より 3 mm 以上大きい ) 24 歳以上 12 歳未満の患児では 1 年間 2 歳以上 4 歳未満の患児では 6 ヵ月間の通年性アレルギー性鼻炎の罹患歴を有する 3 治験薬投与開始直前の連続した 8 回の reflective Total Nasal Symptom Score(rTNSS) の平均値が 6 以上かつ鼻閉スコアの平均値が 2 以上を満たす通年性アレルギー性鼻炎患児 8 目標例数は 6 歳以上 12 歳未満の患児 432 例 < 各群 144 例 > 2 歳以上 6 歳未満の患児 144 例 < 各群 48 例 >とされた 9 6 歳未満の被験者では正確な鼻症状の評価が困難であると考えられたことから 本剤の有効性は 6 歳以上 12 歳未満の被験者を対象として評価された 10 くしゃみ発作 鼻汁 鼻閉 鼻内そう痒感の合計スコア 各鼻症状スコアは 直近 12 時間の各症状について 保護者又は被験者が 0 点 ( なし )~3 点 ( 重度 ) にスコア化して朝 ( 治験薬投与前 ) 及び夜に記載 (reflective 評価 ) することとされた 11 治験薬投与開始直前の連続した 4 日間におけるデータの平均値がベースライン値とされ 投与開始後 4 週間の平均値が評価された 10

12 有害事象は 本剤 55 μg 群 56%(103/185 例 ) 本剤 110 μg 群 59%(109/185 例 ) プラセボ群 59% (111/188 例 ) に認められ 主な事象は表 7 のとおりであった 表 7 いずれかの群で 2% 以上認められた有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 事象名 本剤 55 μg 群本剤 110 μg 群プラセボ群 (185 例 ) (185 例 ) (188 例 ) 頭痛 20 (11) 21 (11) 23 (12) 鼻咽頭炎 17 (9) 16 (9) 20 (11) 咽喉頭疼痛 13 (7) 10 (5) 13 (7) 発熱 13 (7) 12 (6) 7 (4) 鼻出血 11 (6) 12 (6) 11 (6) 気管支炎 11 (6) 8 (4) 11 (6) 咳嗽 8 (4) 13 (7) 10 (5) 副鼻腔炎 6 (3) 4 (2) 5 (3) 扁桃炎 5 (3) 4 (2) 3 (2) 喘息 5 (3) 1 (<1) 8 (4) 四肢痛 5 (3) 0 3 (2) 咽頭炎 4 (2) 7 (4) 4 (2) 下痢 4 (2) 4 (2) 5 (3) 上腹部痛 4 (2) 3 (2) 3 (2) 挫傷 4 (2) 0 1 (<1) 嘔吐 3 (2) 7 (4) 3 (2) 上気道感染 3 (2) 6 (3) 4 (2) 腹痛 3 (2) 4 (2) 1 (<1) 関節痛 3 (2) 2 (1) 2 (1) 節足動物咬傷 3 (2) 1 (<1) 1 (<1) インフルエンザ 2 (1) 5 (3) 1 (<1) 耳痛 2 (1) 3 (2) 2 (1) 歯痛 2 (1) 3 (2) 1 (<1) 発疹 2 (1) 2 (1) 3 (2) 疥癬 1 (<1) 5 (3) 0 胃腸炎 0 2 (1) 4 (2) 例数 (%) 死亡例は認められなかった 重篤な有害事象は 本剤 55 μg 群 1 例 ( 腹膜炎 ) 本剤 110 μg 群 1 例 ( 虫垂炎 ) に認められたが いずれも本剤との因果関係は否定され 転帰はいずれも回復であった 投与中止に至った有害事象は 本剤 55 μg 群 6 例 本剤 110 μg 群 2 例 プラセボ群 8 例に認められ うちプラセボ群 3 例 ( 嚢下白内障 頭痛 鼻出血各 1 例 ) 55 μg 群 1 例 ( 鼻カンジダ症 ) 110 μg 群 1 例 ( 鼻腔真菌症 < 皮膚真菌感染 >) は治験薬との因果関係が否定されなかったが 本剤群の 2 例の転帰はいずれも回復であった 副作用は 本剤 55 μg 群 12%(22/185 例 ) 本剤 110 μg 群 9%(16/185 例 ) プラセボ群 11%(21/188 例 ) に認められた (4) 海外第 Ⅲ 相試験 ( 参考資料 : FFR 試験 <2005 年 3 月 ~11 月 >) 12 2 歳以上 12 歳未満の季節性アレルギー性鼻炎患児 ( 目標例数 576 例 < 各群 192 例 > 13 ) を対象に 本剤の有効性及び安全性を検討することを目的に プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された 12 1 季節性アレルギー性鼻炎の罹患歴を有する ( 直近のアレルギーシーズンにおいて季節性アレルギー性鼻炎の症状がある ) 2 スクリーニング期前 12 ヵ月以内に実施された 当該地域で飛散が認められる季節性抗原に対する皮膚プリックテスト又は特異的 IgE 抗原検査において陽性 ( 皮膚プリックテストの場合は 膨疹径が対照より 3 mm 以上大きい場合を陽性とする ) 3 治験薬投与開始直前の連続した 8 回の rtnss の平均値が 6 以上かつ鼻閉スコアの平均値が 2 以上を満たす季節性アレルギー性鼻炎患児 13 目標例数は 6 歳以上 12 歳未満の患児 432 例 < 各群 144 例 > 2 歳以上 6 歳未満の患児 144 例 < 各群 48 例 > とされた 11

13 用法 用量は 本剤及びプラセボを左右鼻腔内に各 1 噴霧ずつ (55 μg/ 日 本剤 55 μg 群 ) 本剤を左右鼻腔内に各 2 噴霧 (110 μg/ 日 本剤 110 μg) 又はプラセボを左右鼻腔内に各 2 噴霧 1 日 1 回朝に投与することと設定され 投与期間は 2 週間と設定された 無作為化された 554 例 ( 本剤 55 μg 群 184 例 本剤 110 μg 群 184 例 プラセボ群 186 例 ) 全例が ITT 及び安全性解析対象集団とされ 有効性解析対象集団とされた 中止例は 本剤 55 μg 群 5%(9/184 例 ) 本剤 110 μg 群 2%(3/184 例 ) プラセボ群 3%(6/186 例 ) に認められ 主な理由は有害事象 ( 本剤 55 μg 群 2%<4/184 例 > 本剤 110 μg 群 1%<2/184 例 > プラセボ群 2%<4/186 例 >) 等であった 有効性の主要評価項目である 6 歳以上 12 歳未満の被験者 14 における全投与期間の rtnss のベースライン 15 からの変化量は表 8 のとおりであり 本剤 55 μg 群とプラセボ群との対比較において 統計学的に有意な差は認められず 本剤 110 μg 群とプラセボ群との対比較において 統計学的に有意な差が認められ ( 検定の多重性は閉検定手順により調整 ) プラセボに対する本剤 110 μg の優越性が検証された 表 8 全投与期間の rtnss(6 歳以上 12 歳未満 ITT 集団 ) 本剤 55 μg 群 本剤 110 μg 群 プラセボ群 ベースライン 8.6 ± 1.79 (151) 8.5 ± 1.66 (146) 8.4 ± 1.77 (150) 全投与期間の平均値 5.9 ± 2.59 (152) 5.4 ± 2.66 (146) 5.9 ± 2.72 (149) 変化量 -2.7 ± 2.54 (151) -3.1 ± 2.33 (146) -2.5 ± 2.39 (149) プラセボ群との差 [95% 信頼区間 ] a) [-0.69, 0.37] [-1.15, -0.08] a), b) p 値 平均値 ± 標準偏差 a) 投与群 ベースライン値 地域 年齢 性別及び季節を説明変数とした共分散分析モデル b) 高用量群からの閉検定手順により多重性を調整 有害事象は 本剤 55 μg 群 30%(55/184 例 ) 本剤 110 μg 群 30%(55/184 例 ) プラセボ群 20%(37/186 例 ) に認められ 主な事象は表 9 のとおりであった 表 9 いずれかの群で 2% 以上認められた有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 事象名 本剤 55 μg 群本剤 110 μg 群プラセボ群 (184 例 ) (184 例 ) (186 例 ) 頭痛 8 (4) 11 (6) 7 (4) 鼻出血 6 (3) 5 (3) 8 (4) 発熱 4 (2) 5 (3) 0 咳嗽 4 (2) 2 (1) 1 (<1) 喘息 4 (2) 1 (<1) 1 (<1) 耳感染 4 (2) 0 0 嘔吐 4 (2) 0 0 鼻咽頭炎 3 (2) 5 (3) 1 (<1) 咽喉頭疼痛 3 (2) 2 (1) 1 (<1) 上気道感染 3 (2) 1 (<1) 1 (<1) ウイルス性胃腸炎 1 (<1) 3 (2) 1 (<1) 上腹部痛 0 5 (3) 2 (1) 例数 (%) 死亡例は認められなかった 重篤な有害事象はプラセボ群 1 例 ( インスリン依存性糖尿病 ) に認めら れたが 治験薬との因果関係は否定された 中止に至った有害事象は 本剤 55 μg 群 4 例 本剤 110 μg 群 2 例 プラセボ群 4 例に認められ うち本剤 55 μg 群 1 例 ( 咳嗽 / 後鼻漏 ) プラセボ群 2 例 ( 鼻出血 14 6 歳未満の被験者では正確な鼻症状の評価が困難であると考えられたことから 本剤の有効性は 6 歳以上 12 歳未満の被験者を対象として評価された 15 治験薬投与開始直前の連続した 4 日間におけるデータの平均値がベースライン値とされ 投与開始後 2 週間の全投与期間の平均値が 評価された 12

14 / 頭痛 / 鼻閉 季節性アレルギー性鼻炎の悪化各 1 例 ) については 治験薬との因果関係は否定されなか った 副作用は 本剤 55 μg 群 6%(11/184 例 ) 本剤 110 μg 群 5%(9/184 例 ) プラセボ群 5%(9/186 例 ) に認められた (5) 海外第 Ⅳ/Ⅲb 相試験 ( 参考資料 : FFR 試験 <2007 年 11 月 ~2011 年 3 月 >) 思春期前 16 の通年性アレルギー性鼻炎患児 17 ( 目標例数 450 例 < 各群 225 例 >) を対象に 本剤の成長速度 ( 身長 ) への影響を検討することを目的に プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された 用法 用量は 導入期として単盲検下でプラセボを左右鼻腔内に各 2 噴霧 1 日 1 回朝に 16 週間投与後 本剤を左右鼻腔内に各 2 噴霧 ( 本剤 110 μg) 又はプラセボを左右鼻腔内に各 2 噴霧 1 日 1 回朝に投与することと設定され 投与期間は 52 週間と設定された 無作為化された 474 例 ( 本剤 110 μg 群 237 例 プラセボ群 237 例 ) 全例が ITT 及び安全性解析対象集団とされ 無作為化後の 3 回以上の来院で 身長計により身長が測定された 435 例 ( 本剤 110 μg 群 217 例 プラセボ群 218 例 ) が成長に関する評価の解析対象集団とされた 中止例は 本剤 110 μg 群 22% (51/237 例 ) プラセボ群 21%(50/237 例 ) に認められ 主な理由は同意撤回 ( 本剤 110 μg 群 8%< 20/237 例 > プラセボ群 8%<20/237 例 >) 等であった 主要評価項目である身長計による成長速度 (cm/ 年 ) のベースライン 18 からの変化量は表 10 のとおりであった 表 10 投与 52 週までの成長速度 (cm/ 年 ) のベースラインからの変化量 ( 成長に関する評価の解析対象集団 a) ) 本剤 110 μg 群 プラセボ群 群間差 [95% 信頼区間 ] b) ベースライン ± (217) ± (218) 投与 52 週 ± (217) ± (218) 変化量 ± (217) ± (218) [-0.48, -0.06] 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) a)itt のうち 無作為割付け後の 3 回以上の来院で 身長計により身長が測定された被験者 b) ベースラインの成長速度 年齢 性別及び国を説明変数とした共分散分析モデル 有害事象は 本剤 110 μg 群 64%(152/237 例 ) プラセボ群 68%(160/237 例 ) に認められ 主な事象 は表 11 のとおりであった 16 女児は 5 歳以上 7 歳 6 ヵ月未満 男児は 5 歳以上 8 歳 6 ヵ月未満 17 1 通年性アレルギー性鼻炎の診断及び既応歴を有する ( 季節性アレルギー鼻炎及び / 又は非アレルギー性鼻炎を有する者も参加可能 ) 2 ベースライン期間の Visit 2 より 7 日前のいずれかの 4 日間における rtnss が 5 以上を満たす通年性アレルギー性鼻炎患児 18 身長は導入期を含め治験期間を通じて 4 週毎に測定され 導入期 ( ベースライン ) 及び治験薬投与期間の成長速度 (cm/year) は線 形回帰モデルを用いて算出された 13

15 表 11 いずれかの群で 2% 以上認められた有害事象 ( 安全性解析対象集団 ) 事象名 本剤 110 μg 群プラセボ群 (237 例 ) (237 例 ) 鼻咽頭炎 37 (16) 41 (17) 気管支炎 34 (14) 24 (10) 発熱 21 (9) 14 (6) 鼻出血 16 (7) 22 (9) 咳嗽 14 (6) 15 (6) インフルエンザ 14 (6) 8 (3) 上気道感染 13 (5) 11 (5) 咽頭炎 12 (5) 18 (8) ウイルス性気道感染 12 (5) 17 (7) 副鼻腔炎 11 (5) 14 (6) 胃腸炎 9 (4) 4 (2) 扁桃炎 8 (3) 7 (3) 頭痛 8 (3) 5 (2) 喘息 7 (3) 9 (4) 尿路感染 7 (3) 3 (1) 耳感染 7 (3) 2 (<1) 口腔咽頭痛 6 (3) 5 (2) 急性扁桃炎 5 (2) 7 (3) 急性中耳炎 5 (2) 7 (3) 嘔吐 5 (2) 4 (2) 中耳炎 4 (2) 7 (3) 気道感染 4 (2) 7 (3) 下気道感染 4 (2) 3 (1) 下痢 4 (2) 3 (1) レンサ球菌性咽頭炎 4 (2) 2 (<1) 鼻炎 4 (2) 1 (<1) 急性副鼻腔炎 3 (1) 13 (5) ウイルス性胃腸炎 3 (1) 9 (4) H1N1 インフルエンザ 3 (1) 6 (3) ウイルス性上気道感染 3 (1) 6 (3) ウイルス性咽頭炎 3 (1) 4 (2) 耳痛 2 (<1) 4 (2) 例数 (%) 死亡例は認められなかった 重篤な有害事象は本剤 110 μg 群 2 例 ( 虫垂炎 胃腸炎各 1 例 ) プラセボ群 4 例 ( 骨髄炎 喘息 / 原発性異型肺炎 筋炎 / ウイルス性気道感染 頭部損傷各 1 例 ) に認められ いずれも治験薬との因果関係は否定された 中止に至った有害事象は 本剤 110 μg 群 5 例 プラセボ群 5 例に認められたが 本剤 110 μg 群 1 例 ( 書字障害 / 不眠症 / 神経過敏 ) を除き治験薬との因果関係は否定された 副作用は 本剤 110 μg 群 14%(32/237 例 ) プラセボ群 11%(26/237 例 ) に認められた < 審査の概略 > (1) 有効性について申請者は 日本人通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 ) における本剤の用法 用量の設定根拠について 以下のように説明している 外国人通年性アレルギー性鼻炎患児を対象とした海外臨床試験 (FFR30008 試験 ) において 主要評価項目とされた 6 歳以上 12 歳未満の被験者における投与開始後 4 週間の rtnss について 本剤 55 μg 群とプラセボ群との群間差 [95% 信頼区間 ] は-0.754[-1.24, -0.27] であり 本剤 55 μg の有効性が示唆された また 外国人季節性アレルギー性鼻炎患児を対象とした海外臨床試験 (FFR 試験 ) では 主要評価項目とされた 6 歳以上 12 歳未満の被験者における全投与期間 (2 週間 ) の rtnss について 本剤 55 μg 群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差は認められなかったものの 数 14

16 値的にはプラセボ群を上回る減少を示し また 本剤 110 μg 群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められた これらの試験成績に基づき 海外では 小児における本剤の用法 用量は成人の承認用量 (110 μg 1 日 1 回投与 ) の半量である 55 μg 1 日 1 回投与が推奨用量とされ 55 μg 1 日 1 回投与で十分な効果が認められない場合には 110 μg 1 日 1 回投与への増量も可として承認されている 以上の海外試験成績に加え 国内の既承認の鼻噴霧用ステロイド薬は 通常 成人の承認用量の半量が小児用量として承認されていることも勘案し 国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 ) における本剤の用法 用量は 成人の国内承認用量の半量である 55 μg 1 日 1 回投与と設定することが適切と判断した 機構は 申請用法 用量において 15 歳未満の小児に対し本剤 55 μg 1 日 1 回投与と設定されているのに対し 海外では 12 歳以上の小児は成人と同様に本剤 110 μg 1 日 1 回投与として承認されていることから 12 歳以上 15 歳未満の小児に 55 μg 1 日 1 回投与時の有効性について 申請者の見解を説明するよう求めた 申請者は 15 歳未満のアレルギー性鼻炎患児を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 ) において 年齢別の全投与期間の 3TNSS 及び各鼻症状スコアのベースラインからの変化量は表 12 のとおりであり 年齢による大きな相違は認められなかったことから 12 歳以上 15 歳未満の小児においても 本剤は 55 μg 1 日 1 回投与で有効性が期待できると考える旨を説明した 表 12 年齢別の 3TNSS 及び各鼻症状スコアのベースラインからの変化量 (FFR 試験 FAS) 6 歳以上 12 歳未満 12 歳以上 15 歳未満 本剤群 プラセボ群 本剤群 プラセボ群 3TNSS ベースライン 4.9 ± 0.84 (92) 5.1 ± 1.06 (92) 5.3 ± 1.13 (39) 5.3 ± 1.07 (38) 全投与期間の平均値 2.9 ± 1.43 (92) 4.3 ± 1.52 (92) 3.3 ± 1.72 (39) 4.2 ± 1.66 (38) 変化量 -2.0 ± 1.31 (92) -0.8 ± 1.25 (92) -1.9 ± 1.46 (39) -1.1 ± 1.48 (38) くしゃみ発作ベースライン 1.6 ± 0.60 (92) 1.7 ± 0.61 (92) 1.8 ± 0.59 (39) 1.5 ± 0.62 (38) 全投与期間の平均値 1.0 ± 0.49 (92) 1.4 ± 0.56 (92) 1.1 ± 0.66 (39) 1.3 ± 0.56 (38) 変化量 -0.6 ± 0.60 (92) -0.2 ± 0.56 (92) -0.7 ± 0.60 (39) -0.2 ± 0.64 (38) 鼻汁ベースライン 1.8 ± 0.54 (92) 1.8 ± 0.59 (92) 1.9 ± 0.58 (39) 2.0 ± 0.60 (38) 全投与期間の平均値 1.1 ± 0.54 (92) 1.5 ± 0.68 (92) 1.2 ± 0.73 (39) 1.6 ± 0.65 (38) 変化量 -0.7 ± 0.65 (92) -0.3 ± 0.60 (92) -0.7 ± 0.52 (39) -0.4 ± 0.65 (38) 鼻閉ベースライン 1.5 ± 0.64 (92) 1.6 ± 0.63 (92) 1.5 ± 0.73 (39) 1.7 ± 0.59 (38) 全投与期間の平均値 0.8 ± 0.65 (92) 1.3 ± 0.65 (92) 1.0 ± 0.70 (39) 1.3 ± 0.65 (38) 変化量 -0.7 ± 0.58 (92) -0.3 ± 0.63 (92) -0.5 ± 0.68 (39) -0.5 ± 0.58 (38) 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) 機構は 本邦において日本人患児を対象とした用量設定試験は実施されていないものの 成人における本剤の承認用量は国内外で同様であること 類薬においても成人 小児ともに国内外の承認用量は同様であること等も踏まえ 海外臨床試験成績を参考として 国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 ) の用法 用量を 55 μg 1 日 1 回投与と設定したことについて大きな問題はないと判断した また 6 歳以上 15 歳未満の患児を対象とした国内第 Ⅲ 相試験 (FFR 試験 ) において 主要評価項目である全投与期間における 3TNSS のベースラインからの変化量について プラセボに対する本剤の優越性が検証され 有効性に年齢による大きな相違は認められなかったことから 6 歳以上 15 歳未満の日本人患児における本剤 55 μg 1 日 1 回投与による有効性は示されていると判断した 15

17 さらに機構は 2 歳以上 6 歳未満の年少患児における本剤の有効性については 正確な鼻症状の評価が困難であるため 安全性を主目的とした非盲検非対照試験である国内長期投与試験 (FFR 試験 ) において副次的に検討されていることから 6 歳以上の年長患児の成績との比較も踏まえて検討し 表 13 のとおり 有効性の評価項目の一つである 3TNSS のベースラインからの変化量の推移に年齢別で大きな相違は認められなかったこと等を確認した上で 本剤 55 μg 1 日 1 回投与の用法 用量により 2 歳以上 6 歳未満の日本人患児に対しても 6 歳以上 15 歳未満の患児と同様に有効性が期待できると判断した 表 13 年齢別の 3TNSS のベースラインからの変化量 (FFR 試験 FAS) 2 歳以上 6 歳未満 6 歳以上 15 歳未満 3TNSS ベースラインからのベースラインからの 3TNSS 変化量変化量 ベースライン 4.1 ± 1.07 (19) ± 1.26 (42) - 全投与期間の平均値 2.0 ± 0.99 (19) -2.1 ± 1.33 (19) 2.5 ± 1.50 (42) -2.2 ± 1.78 (42) 投与 3~4 週の平均値 1.7 ± 1.26 (19) -2.4 ± 1.51 (19) 2.2 ± 1.64 (42) -2.5 ± 1.99 (42) 投与 7~8 週の平均値 1.7 ± 1.18 (19) -2.4 ± 1.51 (19) 2.4 ± 1.75 (41) -2.3 ± 2.02 (41) 投与 11~12 週の平均値 2.4 ± 1.53 (19) -1.8 ± 1.68 (19) 2.7 ± 1.92 (41) -2.1 ± 2.24 (41) 平均値 ± 標準偏差 ( 例数 ) (2) 安全性について 機構は 患児における本剤の安全性について 国内外臨床試験の安全性成績を年齢別に比較し 特に 年少患児での安全性に問題が認められていないか説明するよう求めた 申請者は 以下のように説明した 2 歳以上 15 歳未満の日本人患児を対象とした国内長期投与試験 (FFR 試験 ) 並びに 2 歳以上 12 歳未満の外国人患児を対象とした海外臨床試験 (FFR30008 FFR 及び FFR 試験 ) の併合データ ( 以下 海外併合データ ) における年齢別の有害事象の発現状況は表 14 のとおりであった 年齢別で特有の傾向は認められず 発現した有害事象のほとんどは軽度又は中等度であったことから 2 歳以上 6 歳未満の年少患児も含め 患児における本剤の安全性に大きな問題は認められていないと考える 16

18 表 14 いずれかの投与群で 3% 以上認められた有害事象 (FFR 試験 FFR30008/FFR100010/FFR 試験併合 ) 国内長期投与試験 (FFR 試験 ) 海外併合データ (FFR30008/FFR100010/FFR 試験 ) 事象名 本剤 55 μg 群本剤 55 μg 群本剤 110 μg 群プラセボ群 2 歳以上 6 歳以上 2 歳以上 6 歳以上 2 歳以上 6 歳以上 2 歳以上 6 歳以上 6 歳未満 (19 例 ) 15 歳未満 (42 例 ) 6 歳未満 (72 例 ) 12 歳未満 (297 例 ) 6 歳未満 (104 例 ) 12 歳未満 (321 例 ) 6 歳未満 (95 例 ) 12 歳未満 (330 例 ) 全有害事象 14 (74) 27 (64) 33 (46) 125 (42) 45 (43) 128 (40) 30 (32) 125 (38) 鼻咽頭炎 5 (26) 10 (24) 5 (7) 15 (5) 3 (3) 18 (6) 4 (4) 17 (5) 急性副鼻腔炎 5 (26) 3 (7) 0 1 (<1) (<1) レンサ球菌感染 2 (11) 1 (2) (1) 0 紅色汗疹 2 (11) (3) 気管支炎 1 (5) 2 (5) 3 (4) 8 (3) 2 (2) 6 (2) 2 (2) 9 (3) ヘルパンギーナ 1 (5) 外耳炎 1 (5) 1 (2) 0 1 (<1) 中耳炎 0 1 (2) 0 2 (<1) 0 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 皮脂欠乏症 1 (5) 発熱 1 (5) 2 (5) 9 (13) 8 (3) 9 (9) 10 (3) 2 (2) 5 (2) アレルギー性結膜炎 1 (5) (1) 0 2 (<1) 0 2 (<1) 便秘 1 (5) 湿疹 0 2 (5) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 0 1 (<1) 節足動物刺傷 0 2 (5) 1 (1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (1) 0 咳嗽 0 1 (2) 4 (6) 8 (3) 6 (6) 10 (3) 2 (2) 10 (3) 頭痛 0 1 (2) 3 (4) 25 (8) 3 (3) 28 (9) 3 (3) 27 (8) 鼻出血 (6) 13 (4) 5 (5) 12 (4) 4 (4) 14 (4) 上気道感染 (3) 4 (1) 4 (4) 3 (<1) 2 (2) 4 (1) 四肢痛 (3) 4 (1) 1 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1) 喘息 (3) 7 (2) 0 2 (<1) 1 (1) 9 (3) 耳感染 (3) 3 (1) 0 2 (<1) 1 (1) 2 (<1) 咽喉頭疼痛 (1) 15 (5) 2 (2) 10 (3) 2 (2) 12 (4) 上腹部痛 (1) 3 (3) 5 (2) 1 (1) 4 (1) 例数 (%) FFR 試験 :MedDRA/J ver 15.1 投与 12 週間 FFR30008 試験 :MedDRA ver 8.1 投与 12 週間 FFR 試験 :MedDRA ver 8.1 投与 2 週間 FFR 試験 :MedDRA ver 8.1 投与 6 週間 機構は 小児における本剤投与時の全身性の有害事象 ( 副腎皮質機能に対する影響に関する有害事象 眼 / 視力に関する有害事象 成長への影響に関する有害事象 ) の発現リスクについて 小児及び成人に本 剤を投与した国内外臨床試験成績及び製造販売後安全性データを踏まえて説明するよう求めた 申請者は 以下のように説明した 1 国内外臨床試験成績について国内外臨床試験において 本剤群で認められた全身性の有害事象 ( 副腎皮質機能に対する影響に関する有害事象 19 眼/ 視力に関する有害事象 20 成長への影響に関する有害事象 21 ) の発現状況は表 15 のと 19 ACTH 刺激試験異常 アジソン病 副腎萎縮 副腎機能不全 副腎抑制 急性副腎皮質機能不全 血中コルチコステロン異常 血中コルチコステロン減少 血中コルチコトロピン異常 血中コルチコトロピン減少 血中コルチゾール異常 血中コルチゾール減少 尿中遊離コルチゾール異常 尿中遊離コルチゾール減少 クッシング様 クッシング症候群 デキサメサゾン抑制試験陰性 デキサメサゾン抑制試験陽性 グルココルチコイド欠乏症 グルココルチコイド減少 尿中ヒドロキシコルチコステロイド異常 尿中ヒドロキシコルチコステロイド減少 副腎機能亢進症 副腎皮質機能亢進症 高コルチコイド症 視床下部 - 下垂体障害 ミネラルコルチコイド欠乏症 続発性副腎皮質機能不全 ステロイド離脱症候群 20 水晶体融解性緑内障 眼毒性 高眼圧症 正常眼圧緑内障 中毒性白内障 開放隅角緑内障 色素性緑内障 アトピー性白内障 眼圧検査異常 眼圧上昇 眼内レンズ摘出 嚢下白内障 白内障手術 核性白内障 皮質白内障 白内障 緑内障性視神経乳頭萎縮 緑内障性毛様体炎発症 緑内障手術 緑内障薬物療法 緑内障 閉塞隅角緑内障 眼痛 境界域緑内障 水晶体混濁 水晶体障害 水晶体変色 21 身長 身長異常 正常値を下回る身長 身長減少 成長遅延 17

19 おりであり 国内外臨床試験で認められた全身性の有害事象は 年齢別では 2 歳以上 6 歳未満 1% 未満 (1/260 例 ) 6 歳以上 15 歳未満 1% 未満 (4/1078 例 ) 15 歳以上 1%(19/1485 例 ) であった 事象名 副腎皮質機能に対する影響 血中コルチゾール減少 0 眼 / 視力に関する有害事象 表 15 本剤群で認められた全身性の有害事象 ( 国内外臨床試験 ) a) b) 国内臨床試験海外臨床試験小児成人小児成人 本剤 110 μg 群 21 歳本剤 110 μg 群 22 歳本剤 110 μg 群 26 歳本剤 110 μg 群 26 歳本剤 110 μg 群 27 歳 眼圧上昇 c) 本剤 55 μg 群 10 歳本剤 55 μg 群 11 歳本剤 110 μg 群 8 歳 眼痛 0 本剤 110 μg 群 43 歳 0 白内障 0 0 本剤 55 μg 群 5 歳 本剤 110 μg 群 23 歳本剤 110 μg 群 33 歳本剤 110 μg 群 49 歳本剤 110 μg 群 53 歳本剤 110 μg 群 20 歳本剤 110 μg 群 36 歳本剤 110 μg 群 49 歳本剤 110 μg 群 58 歳本剤 110 μg 群 58 歳本剤 110 μg 群 60 歳本剤 110 μg 群 23 歳本剤 110 μg 群 63 歳 嚢下白内障 0 0 d) 本剤 110 μg 群 14 歳 本剤 110 μg 群 15 歳 成長への影響 投与群 年齢 ( 歳 ) a) 小児対象の臨床試験 (FFR FFR 試験 ) 成人対象の臨床試験(FFR FFR FFR 試験 ) b) 小児対象の臨床試験 (FFR30008 FFR FFR FFR FFR 試験 ) 成人対象の臨床試験(FFR20001 FFR20002 FFR 試験 ) c) 国内臨床試験においては 眼圧測定は実施されていない d) 成人対象の海外臨床試験 (FFR 試験 ) で発現したが 本邦における小児の年齢区分 (7 歳以上 15 歳未満 ) で分類 副腎皮質機能に対する影響については 国内成人臨床試験では血中コルチゾール減少が多く認められたが プラセボ群の発現頻度と同程度であり (FFR 試験 : 本剤 110 μg 群 3%<2/80 例 > プラセボ群 3%<2/79 例 > FFR 試験 : 本剤 110 μg 群 1% 未満 <1/149 例 > プラセボ群 1%<1/72 例 > FFR 試験 : 本剤 110 μg 群 3%<2/65 例 >) いずれも軽度で転帰は回復であったことから 特に問題となる事象ではないと考える 眼 / 視力に関する有害事象については 海外の小児対象の臨床試験 (FFR30008 試験 ) において 本剤群で眼圧上昇 3 例及び白内障 1 例が認められたが プラセボ群の発現頻度と同程度であった ( 眼圧上昇 : 本剤 55 μg 群 1%<2/185 例 > 本剤 110 μg 群 1% 未満 <1/185 例 > プラセボ群 1% 未満 <1/188 例 > 白内障又は嚢下白内障: 本剤 55 μg 群 1% 未満 <1/185 例 > プラセボ群 1%<2/188 例 >) 本試験で眼圧上昇が認められた 4 例はいずれも治験薬との因果関係は否定されなかったが 緑内障の発現は認められなかった 白内障が認められた本剤 55 μg 群の 1 例は 本剤との因果関係は否定されなかったが 回復傾向が認められた また 成人対象の海外長期投与試験 (FFR 試験 ) においては FDA のガイダンス (Allergic Rhinitis: Clinical Development Programs for Drug Products, April 2000) に基づき眼科検査を設定していたことから 同時期に実施した小児対象の海外 FFR30008 試験においても治験薬投与開始時及び治験薬投与終了時 (12 週時 ) 又は中止時に眼科検査 ( 眼圧測定 眼底検査 細隙灯顕微鏡検査 ) 18

20 を実施した 眼圧については 21 mmhg 又は陥凹乳頭径比 66% を閾値と定義し 投与終了時 (12 週時 ) 又は中止時に少なくとも片眼で眼圧 21 mmhg 以上となった被験者は 本剤 55 μg 群で 2%<4/167 例 > ( うち 2 例が両眼性 ) 本剤 110 μg 群で 2%<3/160 例 >( うち 1 例が両眼性 ) プラセボ群で 1% 未満 <1/167 例 >に認められ 陥凹乳頭径比 66% 超となった被験者は認められなかった 細隙灯顕微鏡検査により白内障と認められた被験者は 本剤 55 μg 群 2%<4/176 例 >( うち 1 例は両眼性 ) 本剤 110 μg 群 1%<2/174 例 > プラセボ群 1%<2/171 例 >( うち 1 例は両眼性 ) であった なお 本剤 110 μg 群 2 例は 無作為化時に白内障が認められており 1 例は本剤投与 29 日目で中止とされ 1 例は試験を完了したが いずれの被験者も試験中止時 / 終了時の検査で白内障の明らかな進行は認められなかった 本試験において白内障が発現した要因は不明であるが 詳細な眼科検査を実施したことによる影響も考えられ 白内障の発現頻度は本剤群とプラセボ群で同程度であったこと 臨床的に重要な所見と判断された白内障の発現は認められなかったこと 本剤投与時の全身暴露が低いことを踏まえると 本剤投与時の白内障の発現リスクは低いと考える 成長に関する影響については 成人及び小児を対象とした国内外臨床試験のいずれにおいても該当する有害事象は認められなかった また 本剤 110 μg を 1 日 1 回投与したときの身長への影響を検討した海外臨床試験 (FFR 試験 ) において 主要評価項目である身長計による成長速度について 本剤群とプラセボ群との群間差 [95% 信頼区間 ] は-0.27[-0.48, -0.06]cm/ 年であり 群間差の 95% 信頼区間は FDA の小児の成長速度に対する影響の評価に関するガイダンス (Orally Inhaled and Intranasal Corticosteroids: Evaluation of the Effects on Growth in Children, March 2007) で規定されている値 (0.5 cm) の範囲内であった なお 類薬における成長速度のプラセボとの差は-0.20~-0.9 cm/ 年と報告されている (Murphy K et al, Ann Allergy Asthma Immunol 96: , 2006 Allen et al, Allergy Asthma Proc 23: , 2002 Skoner et al, Pediatrics 105: e23, 2000) 2 製造販売後安全性データについて 2007 年 4 月 27 日から 2013 年 7 月 30 日までに国内外で収集された 本剤に関する自発報告及び製造販売後調査における全身性の有害事象の報告例数は 119 例であり (2007 年 4 月 27 日から 2013 年 3 月末までの推定使用患者数 640 万人 ) その内訳は 副腎皮質機能に対する影響に関する有害事象 13 例 眼 / 視力に関する有害事象 106 例 成長への影響に関する有害事象 0 例であり このうち医学的に確認されていない報告を除外した例数は 副腎皮質機能に対する影響に関する有害事象 8 例 眼 / 視力に関する有害事象 61 例 成長への影響に関する有害事象 0 例であった 年齢が確認された報告についての年齢別の報告例数は 副腎皮質機能に対する影響に関する有害事象については 2 歳以上 6 歳未満で 1 例 1 件 ( クッシング様 ) 6 歳以上 15 歳未満で 2 例 6 件 ( 副腎抑制 クッシング様 クッシング症候群 視床下部 - 下垂体障害 血中コルチコトロピン減少 血中コルチゾール減少各 1 件 ) 15 歳以上で 5 例 12 件 ( クッシング症候群 4 件 副腎機能不全 血中コルチコトロピン減少 血中コルチゾール減少各 2 件 副腎抑制 クッシング様各 1 件 ) 眼/ 視力に関する有害事象については 2 歳以上 6 歳未満で 0 例 6 歳以上 15 歳未満で 4 例 5 件 ( 白内障 眼痛各 2 件 眼圧上昇 1 件 ) 15 歳以上で 33 例 41 件 ( 白内障 眼圧上昇各 10 件 眼痛 8 件等 ) であり いずれの事象も大半は 15 歳以上での報告であった 19

21 以上の国内外臨床試験 国内外の自発報告及び製造販売後調査の報告から 全身性の有害事象 ( 副腎皮質機能に対する影響 眼 / 視力に関する有害事象 成長への影響 ) について 年齢別及び国内外で問題となるような傾向は示されておらず 本剤投与による全身暴露が限定的であることも踏まえると ( (ⅰ) 臨床薬理試験成績の概要 の項参照 ) 本剤投与による全身性の有害事象の発現リスクは低いと考える 機構は 現時点で得られているデータから 患児における本剤の安全性について 成人又は類薬を上回る傾向は認められておらず 本剤投与時の全身暴露は低いことも踏まえると 全身性有害事象も含め患児における本剤の安全性プロファイルに成人又は類薬と比較し新たな問題は示唆されていないと考える しかしながら ステロイドの点鼻薬においても 長期投与時等には全身性有害事象が発現する可能性は否定できず 本剤についても 海外市販後にまれではあるが副腎皮質機能障害等が報告されていることから 類薬と同様に添付文書等において全身性有害事象について適切に注意喚起する必要があり 小児への適用に当たっては 成長遅延に係る注意喚起を追記する必要があると考える (3) 用法 用量について機構は 以上の有効性及び安全性の検討を踏まえ 本剤の 2 歳以上 15 歳未満の小児における用法 用量を 左右鼻腔内に各 1 噴霧 (55 μg/ 日 ) 1 日 1 回投与とすることについて 特段の問題はないと判断した (4) 製造販売後調査等について機構は 臨床試験における日本人患児に対する本剤の投与経験は限られていることから ( 及び (2) 安全性について の項における議論を踏まえ ) 製造販売後調査において 副腎皮質機能への影響等の全身性有害事象の発現状況等をはじめとする使用実態下における安全性 及び有効性について さらに検討する必要があると考える Ⅲ. 機構による承認申請書に添付すべき資料に係る適合性調査結果及び機構の判断 現在調査実施中であり その結果及び機構の判断は審査報告 (2) で報告する Ⅳ. 総合評価提出された資料から 小児のアレルギー性鼻炎に対する本剤の有効性は示され 認められたベネフィットを踏まえると安全性は許容可能と考える 本申請は アレルギー性鼻炎患児に対し点鼻ステロイド薬の新たな治療の選択肢を提供するものであり 臨床的意義があると考える 本剤をアレルギー性鼻炎患児に投与した際の安全性及び有効性について 現時点で特段の問題はないものと考えるが 製造販売後調査において 副腎皮質機能に対する影響等の全身性有害事象の発現状況等をはじめとする使用実態下における安全性 及び有効性について さらに検討する必要があると考える 専門協議での検討を踏まえて特に問題がないと判断できる場合には 本申請を承認して差し支えないと考える 20

22 審査報告 (2) 平成 26 年 2 月 6 日 Ⅰ. 申請品目 [ 販 売 名 ] アラミスト点鼻液 27.5 μg 56 噴霧用 [ 一 般 名 ] フルチカゾンフランカルボン酸エステル [ 申請者名 ] グラクソ スミスクライン株式会社 [ 申請年月日 ] 平成 25 年 6 月 17 日 Ⅱ. 審査内容専門協議及びその後の医薬品医療機器総合機構 ( 以下 機構 ) における審査の概略は 以下のとおりである なお 本専門協議の専門委員は 本申請品目についての専門委員からの申し出等に基づき 医薬品医療機器総合機構における専門協議等の実施に関する達 ( 平成 20 年 12 月 25 日付 20 達第 8 号 ) の規定により 指名した 専門協議では 審査報告 (1) に記載した機構の判断は支持され 下記の点については追加で検討し 必要な対応を行った (1) 医薬品リスク管理計画 ( 案 ) について機構は 審査報告 (1) の (4) 製造販売後調査等について の項における検討及び専門協議における専門委員からの意見を踏まえ 現時点における本剤の医薬品リスク管理計画 ( 案 ) について 表 16 に示す安全性及び有効性に関する検討事項を設定すること並びに表 17 に示す追加の医薬品安全性監視活動及びリスク最小化活動を実施することが適切と判断した なお アナフィラキシー反応及び鼻中隔穿孔については 国内外の小児を対象とした臨床試験においては認められていないが 国内外の製造販売後においてアナフィラキシー 発疹 蕁麻疹 血管浮腫を含めた過敏症の報告があること 鼻中隔穿孔についても 本剤投与との関連は明らかではないものの 国内外の製造販売後において報告されていることから それぞれ重要な特定されたリスク及び重要な潜在的リスクとして設定することが適切と判断した 表 16 医薬品リスク管理計画 ( 案 ) における安全性及び有効性に関する検討事項 安全性検討事項 重要な特定されたリスク 重要な潜在的リスク 重要な不足情報 アナフィラキシー反応 鼻中隔穿孔 なし 副腎皮質ステロイド剤の全身作用 ( 副腎皮質機能抑制 眼障害等 ) 小児の成長遅延 有効性に関する検討事項 使用実態下における有効性 表 17 医薬品リスク管理計画における追加の医薬品安全性監視活動及びリスク最小化活動の概要 追加の医薬品安全性監視活動 追加のリスク最小化活動 市販直後調査 市販直後調査 特定使用成績調査 ( 小児 ) 21

23 以上を踏まえ機構は 上記の事項を検討するための製造販売後調査を実施するよう指示した 申請者は 表 18 のとおり 15 歳未満の患児 1000 例を対象に 観察期間を 24 週間とする特定使用成績調査を実施し 副腎皮質ステロイド剤の全身作用 ( 副腎皮質機能抑制 眼障害等 ) を重点調査項目として 使用実態下での安全性等を検討することを説明した 表 18 特定使用成績調査計画の骨子 ( 案 ) 目的使用実態下における安全性及び有効性に関する情報収集調査方法中央登録方式対象患者 15 歳未満の患児観察期間 24 週間予定症例数 1000 例重点調査項目副腎皮質ステロイド剤の全身作用 ( 副腎皮質機能抑制 眼障害等 ) 患者背景前治療薬剤本剤の投与状況併用薬剤併用療法主な調査項目症状の程度有効性総合評価観察期間終了時の本剤投与継続状況妊娠有害事象 機構は 本調査を速やかに実施し 得られた結果について 適切に臨床現場に情報提供する必要が あると考える Ⅲ. 機構による承認申請書に添付すべき資料に係る適合性調査結果及び機構の判断 1. 適合性書面調査結果に対する機構の判断薬事法の規定に基づき承認申請書に添付すべき資料に対して書面による調査を実施した その結果 提出された承認申請資料に基づいて審査を行うことについて支障はないものと機構は判断した 2.GCP 実地調査結果に対する機構の判断薬事法の規定に基づき承認申請書に添付すべき資料 ( ) に対して GCP 実地調査を実施した その結果 一部の実施医療機関において 治験実施計画書からの逸脱事例 ( 薬物濃度測定の採血に係る規定の不遵守 ) が認められた 以上の改善すべき事項は認められたものの 該当する症例に対して適切な取り扱いがなされていたことから 機構は 全体としては治験が GCP に従って行われ 提出された承認申請資料に基づいて審査を行うことについて支障はないものと判断した Ⅳ. 総合評価 以上の審査を踏まえ 機構は 以下の効能 効果及び用法 用量のもとで 本申請を承認して差し支 えないと判断する なお 本申請の再審査期間は 4 年とすることが適切と判断する [ 効能 効果 ] アレルギー性鼻炎 ( 変更なし ) 22

24 [ 用法 用量 ] 成人には 通常 1 回各鼻腔に 2 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する 小児には 通常 1 回各鼻腔に 1 噴霧 (1 噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして 27.5 μg を含有 ) を 1 日 1 回投与する ( 下線部追加 ) 23