Untitled

Size: px

Start display at page:

Download "Untitled"

れれひのと
5 years ago
Views:

1 上原記念生命科学財団研究報告集, 23(2009) 11. 海洋生物を素材とした新しいタイプの抗癌剤の開発小林淳一 Key words: 抗癌剤, 分子標的天然薬物, 海洋生物, 海綿, 渦鞭毛藻北海道大学大学院薬学研究院創薬科学部門創薬化学分野天然物化学研究室緒言天然資源を素材とした分子標的天然薬物の開発は, 新しい医薬リード化合物だけではなく, 生体機能解明のための分子プローブの発掘としても重要である. 研究代表者はこれまでに, 海洋生物を素材として, 新規骨格をもつ天然物質を数多く単離, 構造決定してきた. これらの中で, 顕著な抗腫瘍活性が認められた化合物について標的分子を検索したところ, 海洋渦鞭毛藻より分離したマクロリドアンフィジノリド H は,F-アクチンに結合してアクチンフィラメントを安定化することを見い出した. 1) 一方, 海洋産群体ホヤより単離したマクロリドイエジマリド B は,V-ATP アーゼに結合してプロトンポンプを阻害することを見い出した. 2) 前者は, アクチンを含む細胞骨格系のダイナミズムを研究するための分子プローブとして, 後者は, 新たな抗癌剤ならびに骨粗しょう症の予防治療薬のリード化合物として期待されている. 今回, 著者らは, 創薬リード化合物ならびに生体機能の解明に有用なバイオプローブの基となる, 新しい分子標的天然薬物の探索を目的として研究を行った. 方法および結果 1. 沖縄産海綿より単離したセスキテルペノイドキノン類の構造と生物活性 3-5) 沖縄で採取した Spongiidae 科海綿ならびに Spongia 属の海綿のメタノール抽出物を各種クロマトグラフィーにより分離精製し, 新規テルペノイドキノン化合物としてナキジキノン E~I (1-5) およびメタクロミン L~T (6-14) を単離した.(Fig. 1) 各種スペクトルデータの解析により,1 および 2 はセスキテルペノイドキノンとセスキテルペノイドフェノールがアミノ基を介して 2 量化した新規化合物で,3-5 はヒスタミン, アグマチン, および 3-(methylsulfinyl)propan-1-amine が, それぞれキノン環に結合した新規セスキテルペノイドキノンであると帰属した. 一方,6-11 は, 以前に著者らが沖縄産海綿から見い出しているメタクロミン A (15) および C (16) のキノン環に, グリシン,L-スレオニン,L-セリンが結合した構造であると帰属した. また, 15 および 16 に対し種々のアミノ酸を導入し,12 種の非天然型メタクロミン誘導体 (17-28) を調製した. これらの化合物の生物活性を検索した結果,3-7, 17, 23, には培養腫瘍細胞に対する殺細胞活性, および受容体型チロシンキナーゼに対する阻害活性が認められた. 一方,4 には抗菌活性が認められた. 1

2 Fig. 1. Structures of nakijiquinones E~I (1-5), metachromins L~T (6-14), A (15), and C (16), and synthetic metachromin analogs (17-28). 2. 沖縄産海綿由来の新規ブロモピロールアルカロイドの構造と生物活性 6,7) 沖縄で採取した Agelas 属海綿のメタノール抽出物を各種クロマトグラフィーにより分離精製し, ナゲラミド K (29), M (30), および N (31) を単離した.(Fig. 2) 2

3 各種スペクトルデータの解析により,29 はアミノイミダゾール環, タウリン, および天然物としては稀なピペリジノイミノイミダゾール環を有し,2 個のオロイジンが,9 位と 9' 位間および 10 位と 12' 位間で結合した 2 量体型のブロモピロールアルカロイドであることが明らかとなった. また,30 は, オロイジンの 9 位と 15 位がタウリンの窒素原子を介して結合したニ環性のブロモピロールアルカロイドで,31 は 2-amino-tetrahydroimidazol-4-one 環とタウリンを有するブロモピロールアルカロイドであると帰属したには抗菌活性が認められた. Fig. 2. Structure of nagelamides K (29), M (30), and N (31). 3. 渦鞭毛藻由来マクロリドの全合成による立体化学の解明 8) アンフィジノラクトン A (32) は,2006 年に著者らが渦鞭毛藻 Amphidinium sp. から単離した 13 員環マクロリドである.32 の相対立体配置は, 1 H- 1 H 間の結合定数および NOESY スペクトルの解析によって推定されていたが, 絶対立体配置については未決定であったため, 立体化学の解明を目指して全合成を行った.(Scheme 1) D-マンニトールから誘導した 33 を出発物質とし 34 を得た.8 位水酸基は銀触媒を用いる方法により, エナンチオ選択的に導入し, 保護基の変換および除去を経て 40 を得た.40 に対して C-14-C-20 の側鎖部分に相当する 41 をカップリングさせ, Lindlar 触媒による接触還元,43 とのエステル化により 44 を得た. 次に, 第 1 世代 Grubbs 触媒を用いたオレフィンメタセシスによりマクロラクトン環を構築した. 最後に MOM 基の脱保護,HPLC による精製を行い,32 の全合成を達成した. 合成により得られた 32 の比旋光度を含めた各種スペクトルデータは, 天然物のものと良い一致を示したことから, アンフィジノラクトン A (32) の絶対立体配置を 8R, 11S, 12R と決定した. 3

4 Scheme 1. Synthesis of compounds 32 and 45. Ragents and conditions : (a) NaIO 4, MeCN/H 2 O (3:2), 0, 1.5 h; (b) CH 2 =CHMgBr, THF, 0, 40 min (60% for 2 steps); (c) BnBr, NaH, DMF, 50, 1 h (86%); (d) OsO 4, NaIO 4, 2,6-lutidine, dioxane/h 2 O (3:1), rt, 1 h; (e) Ph 3 P=CHCO 2 Et, CH 2 Cl 2, rt, 62 h (97% for 2 steps); (f) DIBAL, CH 2 Cl 2, -40, 2 h (80%); (g) Dess-Martin periodinane, CH 2 Cl 2, 0, 30 min; (h) allyltrimethoxysilane, AgF, (R)-p-Tol-BINAP, MeOH, -20, 4 h (37 (44%) and 38 (27%) for 2 steps, respectively); (i) Na, liq. NH 3, -78, 20 min (98%); (j) MOMCl, ipr 2 NEt, CH 2 Cl 2, rt, 14 h (84%); (k) p-tsoh H 2 O, MeOH, rt, 50 min (71%); (l) MsCl, pyridine, 0, 40 min; (m) K 2 CO 3, MeOH, rt, 30 min (73% for 2 steps); (n) 41, n-buli, BF 3 OEt 2, THF, -78, 20 min (99%); (o) H 2, Lindlar's Pd-cat. quinoline, benzene, rt, 13 h; (p) 43, EDC, CH 2 Cl 2, 2 h; (q) Grubbs 1st generation cat. CH 2 Cl 2, 2 h; (r) p-tsoh H 2 O, MeOH, rt, 48 h (32 (13%) and 45 (5%) for 4 steps, respectively) 考察癌の分子標的に特異的に作用する分子標的天然薬物の開発は, 従来の化学療法との併用による作用増強, 特異的な作用機序による毒性の軽減, 患者の QOL の改善などが期待され, 世界中で活発に研究が展開されている. しかしながら研究の歴史が浅いため, 実用化に至っている分子標的天然薬物は少ない. 有効性が期待されながらも, 分子標的天然薬物の開発研究は緒についたばかりであり, 系統的な研究が社会的急務となっている. 今後, 更に新たな天然薬物の発掘, 構造活性相関の検討と分子設計等の研究が行われることにより, 新しい抗癌剤リード化合物ならびに選択性の優れたバイオプローブが開発されるものと期待される. また, 生物活性をもつ新たな天然薬物の発見が, これまでに見つかっていない機能性分子の発見へとつながり, 新しい分子標的天然薬物の開発へと研究が展開されることが期待される. 文献 1) Usui, T., Kazami, S., Dohmae, N., Mashimo. Y., Kondo, H., Tsuda, M. Terasaki, G. A., Ohashi, K., Kobayashi, J. & Osada, H.: Amphidinolide H, a potent cytotoxic macrolide, covalently binds on actin subdomain 4 and stabilizes actin filament. Chem. Biol., 11: , ) Kazami, S., Muroi, M., Kawatani, M., Kubota, T., Usui, T., Kobayashi, J. & Osada, H.: Iejimalides show anti-osteoclast activity via V-ATPase inhibition. Biosci. Biotechnol. Biochem, 70: , ) Takahashi, Y., Kubota, T. & Kobayashi, J.: Nakijiquinones E and F, new dimeric sesquiterpenoid quinones from marine sponge. Bioorg. Med. Chem., 17: ,

5 4) Takahashi, Y., Kubota, T., Ito, J., Mikami, Y., Fromont, J. & Kobayashi, J.: Nakijiquinones G-I, new sesquiterpenoid quinones from marine sponge Bioorg. Med. Chem., 16: , ) Takahashi, Y., Yamada, M., Kubota, T., Fromont, J. & Kobayashi, J.: Metachromins R-T, new sesquiterpenoids from marine sponge Spongia sp. Chem. Pharm. Bull., 55: , ) Araki, A., Kubota, T., Tsuda, M., Mikami, Y., Fromont, J. & Kobayashi, J.: Nagelamides K and L, dimeric bromopyrrole alkaloids from sponge Agelas species. Org. Lett., 10: , ) Kubota, T., Araki, A., Ito, J., Mikami, Y., Fromont, J. & Kobayashi, J.: Nagelamides M and N, new bromopyrrole alkaloids from sponge Agelas species. Tetrahedron, 64: , ) Hangyou, M., Ishiyama, H., Takahashi, Y., Kubota, T. & Kobayashi, J.: Total synthesis of amphidinolactone A and its absolute configuration. Tetrahedron Lett., 50: ,

2016-GSC4-要旨

2016-GSC4-要旨小林淳一 (KBAYASI Junichi) 北海道大学名誉教授北海道大学薬学研究院招聘教員 1973 年北海道大学薬学部卒業 ( 水野義久教授 ) 1979 年北海道大学大学院薬学研究科学位 ( 薬学博士 ) 取得 ( 論文博士 ) 1975 年 ~1981 年三菱化成生命科学研究所研究員 1982 年 ~1984 年米国イリノイ大学化学科博士研究員 (K. L. Rinehart 教授 ) 1981