臨床に関する概括評価

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1 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 ミルセラ注シリンジ25 μg ミルセラ注シリンジ50 μg ミルセラ注シリンジ75 μg ミルセラ注シリンジ100 μg ミルセラ注シリンジ150 μg ミルセラ注シリンジ200 μg ミルセラ注シリンジ250 μg [ 腎性貧血 ] 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 ( 臨床概括評価 ) 中外製薬株式会社

2 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 2 略語一覧 略語 英名 和名 ADL Activities of Daily Living 日常生活動作 Alb Albumin アルブミン ALT (GPT) Alanine aminotransferase (Glutamic pyruvic transaminase) アラニンアミノトランスフェラーゼ ( グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ) ALP Alkaline phosphatase アルカリフォスファターゼ APTT Activated partial thromboplastin time 活性化部分トロンボプラスチン時間 AST (GOT) Aspartate aminotransferase (Glutamic oxaloacetic transaminase) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ( グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ ) AUC Area under the concentration-time curve 血清中濃度 - 時間曲線下面積 AUC inf (AUC 0- ) Area under the concentration-time curve from time zero to infinity ( 投与時から無限大時まで外挿した ) 血清中濃度 - 時間曲線下面積 AUC last Area under the concentration-time curve from ( 投与時から最終測定時点までの ) 血清中濃度 - 時 time zero to the last measurable concentration 間曲線下面積 AUE Area under the effect-time curve 効果 - 時間曲線下面積 BA Bioavailability 生物学的利用率 ( バイオアベイラビリティ ) Baso Basophil granulocyte 好塩基球 BC-AUE Baseline-corrected under the effect-time curve ベースライン補正した効果 - 時間曲線下面積 BL Baseline Hb levels ベースラインヘモグロビン濃度 BMI Body mass index ボディマス指数 BNP Brain natriuretic peptide 脳性ナトリウム利尿ポリペプチド BUN Blood urea nitrogen 血中尿素窒素 Ca Calcium カルシウム CAPD Continuous ambulatory peritoneal dialysis 連続携行式腹膜透析 Ccr Creatinine clearance クレアチニンクリアランス CHMP Committee for Medicinal Products for Human 医薬品委員会 ( 欧州医薬品審査庁において医薬品の Use 科学的評価を担当する医薬品委員会 ) CI Confidence interval 信頼区間 CKD Chronic kidney disease 慢性腎臓病 Cl Chlorine クロール CL Clearance(Dose/AUC 0- ) クリアランス ( 用量 /AUC 0- ) CL/F Clearance/Bioavailability(Dose/AUC 0- ) 皮下投与時のクリアランス ( 用量 /AUC 0- ) C av Average serum drug concentration 平均血清中薬物濃度 C max Maximum serum drug concentration 最高血清中薬物濃度 C min Minimum serum drug concentration 最低血清中薬物濃度 Cr,CRE Creatinine クレアチニン CRDAC Cardiovascular and Renal Drugs Advisory 心血管用薬および腎臓用薬諮問委員会 Committee CRF Case report form 症例報告書 CRP C-reactive protein C 反応性蛋白 CTR Cardio-thoracic ratio 心胸郭比 CVD Cardiovascular disease 心血管系疾患 EBM Evidence Based Medicine 根拠に基づいた医療 EBPG European Best Practice Guideline 欧州版最良診療ガイドライン EDTA European Dialysis and Transplantation Association 欧州透析移植学会 E max Maximum effect 最大効果 ( 最大増加量 ) EMEA European Medicines Evaluation Agency 欧州医薬品審査庁 EOIT End of initial treatment 投与開始日から投与量変更前までの期間 Eosino Eosinophil granulocyte 好酸球 EPO Erythropoietin エリスロポエチン EPO-β Epoietin beta エポエチンベータ

3 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 3 略語 英名 和名 ERBP European Renal Best Practice 欧州版腎臓診療指針 ESA Erythropoiesis stimulating agent 赤血球造血刺激因子製剤 ESKD End-stage kidney disease 末期腎不全 FAS Full analysis set 最大の解析対象集団 FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局 Fe Iron 鉄 GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施に関する基準 GFR Glomerular filtration rate 糸球体濾過量 γ-gtp γ-glutamyltranspeptidase γ-グルタミルトランスペプチダーゼ hanp Human atrial natriuretic peptide ヒト心房性ナトリウム利尿ポリペプチド Hb Hemoglobin ヘモグロビン HCG Human chorionic gonadotropin ヒト絨毛性ゴナドトロピン HD Hemodialysis 血液透析 Ht Hematocrit ヘマトクリット intact-pth Intact parathyroid hormone PTH インタクト ( 完全分子型 ) ITT Intention to treat i.v. Intravenous 静脈内 IVST Intraventricular septum thickness 心室中核壁厚 JSDT Japanese Society of Dialysis Treatment 日本透析医学会 JSN Japanese Society of Nephrology 日本腎臓学会 K Potassium カリウム KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative 腎臓病患者の予後改善機構 Kt/V - 透析量を表す指標 LDH Lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素 LsMeans Least-squares means 最小二乗平均 LVDd Left ventricular end-diastolic diameter 左室拡張期径 LVDs Left ventricural end-systolic diameter 左室収縮期径 LVMI Left ventricular mass index 左室心筋重量係数 LVPWT Left ventricular posterior wall thickness 左室後壁厚 Lymph Lymphocyte リンパ球 M&S Model&Simulation モデル & シミュレーション Max Maximum 最大値 MCH Mean corpuscular hemoglobin 平均赤血球血色素量 MCHC Mean corpuscular hemoglobin concentration 平均赤血球血色素濃度 MCV Mean corpuscular volume 平均赤血球容積 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集 Min Minimum 最小値 Mono Monocyte 単球 mpeg Methoxy polyethylene glycol メトキシポリエチレングリコール MRT Mean residence time 平均滞留時間 Na Sodium ナトリウム Neut Neutrophil granulocyte 好中球 NKF National Kidney Foundation 米国腎臓財団 NYHA New York Heart Association ニューヨーク心臓協会 P Phosphorus 無機リン PD Pharmacodynamic 薬力学的反応 PK Pharmacokinetics 薬物動態 PK/PD Pharmacokinetic/Pharmacodynamic 薬物動態 / 薬力学 PLT Platelet 血小板 PPS Per protocol set 治験実施計画に適合した対象集団 PSUR Periodic Safety Update Report 定期的安全性最新報告 PT Preferred term 基本語 (MedDRA)

4 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 4 略語 英名 和名 PT Prothrombin time プロトロンビン時間 PTA Percutaneous transluminal angioplasty 経皮的血管形成術 QOL Quality of Life 生活の質 RBC Red blood cell 赤血球 RC-E max Relative change of Emax 最大効果のベースラインに対する比率 Ret Reticulocyte 網状赤血球 rhuepo Recombinant human erythropoietin 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン RIP Radioimmunoprecipitation 放射免疫沈降法 s.c. Subcutaneous 皮下 SD(Std) Standard deviation 標準偏差 SE Standard error 標準誤差 SF-36 Short-Form 36-Item Health Survey SF 健康調査票 SLE Systemic lupus erythematosus 全身性エリテマトーデス t 1/2 Elimination half-life 消失半減期 T-Bil Total bilirubin 総ビリルビン T-cho Total cholesterol 総コレステロール TIBC Total iron binding capacity 総鉄結合能 t max Time to maximum serum concentration 最高血清中濃度到達時間 TP Total protein 総蛋白 TSAT Transferrin saturation トランスフェリン飽和度 UA Uric acid 尿酸 V d,β /F Volume of distribution based on the terminal phase 消失相に基づく皮下投与時の分布容積 V ss,v d,ss Volume of distribution at steady state 定常状態での分布容積 WBC White blood cell 白血球

5 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 5 目次 頁 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 背景 慢性腎臓病の疫学 慢性腎臓病に伴う腎性貧血 腎性貧血に対する ESA の治療 腎性貧血治療のガイドライン 国内及び海外における開発の経緯 国内における開発の経緯 臨床データパッケージ 治験相談 試験デザインに関する考察 海外における開発及び承認状況 医薬品の臨床試験実施に関する基準 (GCP) 遵守 重大な GCP 違反 当該症例の取扱い 臨床データパッケージに使用した症例の内訳 生物薬剤学に関する概括評価 製剤 固定用量の適切性 臨床薬理に関する概括評価 健康成人における薬物動態 慢性腎臓病患者における薬物動態 消失半減期 暴露量の用量比例性 長期投与における血清中 Ro 濃度 病期間での薬物動態及び薬力学的反応の比較 病期間の薬物動態の比較 病期間の薬力学的反応の比較 病期間での薬物動態及び薬力学的反応のまとめ 投与経路間の薬物動態及び薬力学的反応の比較 投与経路間の薬物動態の比較 投与経路間の薬力学的反応の比較 投与経路間の薬物動態及び薬力学的反応のまとめ 排泄, 代謝... 42

6 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 排泄 代謝 薬物動態に影響する因子 母集団薬物動態 / 薬力学解析に基づく Model&Simulation 有効性の概括評価 対象患者及び患者背景 初期投与期における貧血改善効果 血液透析における貧血改善効果 保存期における貧血改善効果 維持投与期における貧血改善維持効果 血液透析における貧血改善維持効果 保存期における貧血改善維持効果 腹膜透析における貧血改善維持効果 エポエチンベータとの比較 血液透析における切替維持効果の比較 (JH20876) 保存期における貧血改善維持効果の比較 (JH20565) 保存期患者における貧血改善維持効果の比較 (JH22757) 海外における ESA との貧血改善維持効果の比較 有効性に影響する因子 効能 効果, 用法 用量 効能 効果 用法 用量 初期投与期における用法 用量 維持投与期における用法 用量 rhuepo 製剤からの切替初回用量 週に 1 回から 4 週に 1 回への切替用量 安全性の概括評価 患者背景及び曝露量 有害事象 比較的よくみられる有害事象 部分集団における有害事象 時期別の有害事象 死亡に至った有害事象 その他の重篤な有害事象 治験中止に至った有害事象 エポエチンベータとの比較 有害事象と Hb 濃度との関係 重要な有害事象の発現... 89

7 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床検査値, バイタルサイン等 海外臨床試験における安全性 海外における市販後安全性報告 有害事象の予防, 軽減, 管理方法 過量投与に対する対応, 依存性, 反跳現象, 乱用を誘発する可能性, 又はそれ らのデータの欠如 ベネフィットとリスクに関する結論 ベネフィット リスク 参考文献

8 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 背景 Ro ( エポエチンベータペゴル ( 遺伝子組換え ))( 以下, 本剤とする ) は, エポエチンベータ ( 遺伝子組換え ) に1 分子の直鎖メトキシポリエチレングリコール (mpeg) 分子を化学的に結合させ合成した 本剤は, 遺伝子組換えヒトエリスロポエチン (rhuepo) 製剤やダルベポエチンアルファ等の既存の赤血球造血刺激因子製剤 (Erythropoiesis Stimulating Agent:ESA) に比べて静脈内及び皮下投与いずれの投与経路においても大幅に消失半減期 (t 1/2 ) が延長され 1), 海外では月 1 回の用法で承認されている新しい ESA である (1.6.3,1.6.4 参照 ) 通常, 保存期及び腹膜透析患者の通院頻度は2~4 週に1 回であるが,rHuEPO 製剤による適切な貧血治療を実施するためには1~2 週に1 回の投与が必要であるため, 貧血治療が不十分である場合が多い 2),3) 本剤は, 患者の通院頻度に合わせ静脈内及び皮下投与いずれの投与経路においても4 週に1 回の投与で適切な貧血治療が可能となるため通院負担が軽減され, また, 治療コンプライアンスが向上することにより,QOL や心機能の改善, 透析導入の遅延等, 特に保存期患者における治療効果の向上に大きく寄与するものと考えられる 一方, 血液透析患者の rhuepo 製剤による貧血治療は, 通常, 透析施行時に週に2~3 回の投与で, 生涯に亘って治療を継続する必要がある 本剤による貧血維持治療では, 投与頻度が4 週に1 回となり,rHuEPO 製剤に対して1/12~1/8の投与頻度となることから, 医療過誤や感染リスクの低減, 医療業務及び医療廃棄物などの医療コストの削減が見込まれ, 血液透析医療に貢献できるものと考えられる これらのことから, 本剤による新しい貧血治療は, 医療現場の多様なニーズを満たすとともに, 慢性腎臓病 (CKD) の医療の発展に大きく貢献するものと考えられ, 本剤の開発に至った 慢性腎臓病の疫学近年,CKD は日本のみならず世界中で増加し続ける末期腎不全 (End-stage kidney disease: ESKD) の予備群として注目されている CKD は, 蛋白尿などの腎臓の障害若しくは糸球体濾過量 (GFR) が 60 ml/min/1.73 m 2 未満の腎機能低下が 3 カ月以上続く状態と定義され, その病期 ( ステージ ) は表 に示す基準により分類されている 4) 2008 年 5 月に開催された第 51 回日本腎臓学会学術総会において, 国内の CKD( 尿蛋白陽性又は GFR 60 ml/min/1.73 m 2 未満 ) 患者数は約 1,330 万人 ( 全人口の 12.9%) であり,ESKD や心 血管系疾患 (Cardiovascular disease:cvd) のリスクが高まるとされる GFR 50 ml/min/1.73 m 2 未満の患者数は約 591 万人 ( 全人口の 5.7%) であることが報告された また, 日本透析医学会 (Japanese Society of Dialysis Treatment:JSDT) が行っている 2008 年末時点の統計調査 5) では, 透析患者数は約 28.3 万人と報告され, 年間の新規導入患者数は約 3.8 万人, 死亡患者数は約 2.7 万人と年間に約 1 万人が増加しており, 今後も同程度の増加が続くものと予想されている 透析患者の死亡原因は, 心不全 (24.0%), 脳血管障害 (8.6%), 心筋梗塞 (4.2%) などを含めた CVD が最も多く, 次いで感染症 (20.0%) であった 5) また, 透析患者の原疾患は, 慢性糸球体腎炎 (39.0%), 糖尿病性腎症 (34.2%), 腎硬化症 (6.8%), 多発性嚢胞腎 (3.4%) の順で多く, 特に糖尿病性腎症の増加が著しい この傾向は今後も続くと考えられており, 世界的な傾向と一致している

9 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 9 表 CKD ステージ分類 (CKD 診療ガイドライン 2009, 日本腎臓学会編 ) 病期ステージ 重症度の説明推算 GFR 値 (ml/min/1.73 m 2 ) ハイリスク群 90(CKD の危険因子を有する状態で ) 1 腎障害 (+),GFR は正常または亢進 90 2 腎障害 (+),GFR 軽度低下 60~89 3 GFR 中等度低下 30~59 4 GFR 高度低下 15~29 5 腎不全 < 慢性腎臓病に伴う腎性貧血 CKD は腎障害を示す所見や腎機能低下が慢性的に続く状態のことである 腎性貧血は CKD のステージ 3 以前からも出現し, ステージが進行するに従い発現頻度が急激に増加して, ESKD となるステージ 5 の透析期では最終的に大半の患者が腎性貧血を併発する 6) JSDT による 2008 年版 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン 7) において, 腎性貧血の主因は腎障害に伴うエリスロポエチン (EPO) の産生低下であり, これ以外に貧血の原因疾患が認められないときに初めて診断されると述べられている その診断の詳細は表 のとおりである 透析患者の死亡原因の多くは心不全, 脳血管障害, 心筋梗塞等の CVD であり, また,CKD に合併する腎性貧血は CVD の独立した危険因子と考えられていることから, 腎性貧血の治療を行うことにより CVD の発症 進展を予防し,CKD の増悪を防ぐことが重要であると考えられている 8) 表 腎性貧血の診断と基準 腎性貧血の頻度が急激に増加する糸球体濾過量 (GFR) 低下の目安は, 血清クレアチニン (Cr) 値 2 mg/dl またはクレアチニンクリアランス (Ccr) 値 < 20~35 ml/min 程度 (CKD stage 4~5) である 糖尿病性腎症では, 非糖尿病性腎症患者より早期に腎性貧血が出現するといわれており, その目安は Ccr 値 < 45 ml/min 程度である しかし, これ以上の GFR を有する場合でも腎性貧血の存在は否定できない 腎性貧血は内分泌疾患 であるとの観点から, 診断には, 腎障害に伴う腎での EPO 産生の低下以外の貧血の原因疾患が否定されていなければならない しかし,GFR の低下が上記の範疇にあり, 他に貧血の原因 ( 特に鉄欠乏性貧血など ) が判明しない場合にはほぼ腎性貧血と診断してよい 腎性貧血に対する ESA の治療 (1) 赤血球造血刺激因子製剤 (ESA) CKD における腎性貧血は, 造血ホルモンである EPO の相対的欠乏により発症すると考えられており,EPO 受容体を刺激し赤血球造血作用を有する ESA がその治療の第一選択薬として位置づけられている 国内では,rHuEPO 製剤としてエポエチンベータ, エポエチンアルファ及びエポエチンカッパ [ エポエチンアルファ後続 1], 更に持続型 ESA としてダルベポエチンアルファが販売されている エポエチンベータは, 遺伝子組換え技術によってヒト EPO 遺伝子を組み込んだチャイニーズハムスター卵巣細胞株により産生されるアミノ酸 165 個を有する分子量約 30,000 の糖たん白質であり, 天然型ヒト EPO と基本的構造に差異がないことが確認されている エポエチンベ

10 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 10 ータ製剤は中外製薬が開発し, エポジン注 9) として 腎性貧血, 自己血貯血 及び 未熟児貧血 の効能が承認され臨床使用されている エポエチンベータの腎性貧血での投与経路ごとの適応を表 に示した エポエチンベータは血液透析患者では静脈内投与のみ, 腹膜透析及び保存期患者では静脈内投与, 皮下投与ともに承認されている 海外では, ロシュ社がエポエチンベータを NeoRecormon として 腎性貧血, がん化学療法による貧血, 自己血貯血 及び 未熟児貧血 の適応症で販売している また, エポエチンアルファは, エポエチンベータ同様のアミノ酸配列を持ち, 有効性, 安全性も類似している 10),52) ダルベポエチンアルファは, エポエチンアルファの 5 カ所のアミノ酸を改変することにより糖鎖を増やして t 1/2 を延長した持続型 ESA であり, 腎性貧血 の効能 効果として承認されている 53) 表 腎性貧血におけるエポエチンベータの効能 効果及び投与経路 効能 効果 腎性貧血 対象 血液透析 腹膜透析 透析導入前 ( 保存期 ) 投与経路 静脈内投与 皮下投与 - (2) ESA による治療効果透析患者の腎性貧血に対して, 従来, 輸血以外に主たる治療方法はなかったが,rHuEPO 製剤は著しい貧血の改善効果を示し, 労作意欲の低下, 活動性の低下, 易疲労, 動悸, 息切れ, 立眩み, 頭痛, 食欲の低下, 性欲減退等の貧血による自覚症状が確実に改善 消失するとともに, 輸血量の減少と輸血に伴う副作用, 鉄沈着症の激減が認められ, 身体及び精神両面からの QOL の向上をもたらした また,CVD による死亡患者の減少, 予後の改善等, 多くの治療効果が報告されている 12) 保存期患者に対しては,ESA 治療により透析導入の遅延や腎不全の進行抑制 ( 腎保護作用 ) が国内外で報告されている 13),14) 保存期患者での ESA による腎機能以外への効果は, 基本的に透析患者と同様と考えられ, 心機能をはじめとした様々な臓器機能の改善効果, 日常生活動作 (ADL) や QOL の向上が確認されている 15),16) 近年, 心不全, 腎不全, 貧血が相互に影響し合う諸事実が明らかになり, 心 腎 貧血症候群の概念が提唱されている 17) 腎臓に対する貧血の影響として, 貧血が高度になるほど CKD 患者では腎死率が高くなるが 6),ESA により貧血を積極的に治療することにより, 腎機能の進行悪化が抑制されると報告されている 13),14) また, 慢性的な貧血の存在は心臓の仕事量を増やし, その結果として心肥大を招き心不全の発症をもたらすが 6),ESA により貧血を改善することにより, 心拍数, 心拍出量の有意な減少, 左室心筋重量係数 (Left Ventricular Mass Index: LVMI) の改善, 最大酸素消費量の増大等, 心機能が改善することが報告されている 18) 21) 以上のことから,CKD 患者においては, 早期より腎性貧血を積極的に改善することが透析導入時期を遅らせ, 更には保存期及び透析期を含めた患者の CVD による死亡を減少させることが明らかとなり, 腎性貧血の発症早期より積極的に治療を行うことが重要であるとされている

11 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 腎性貧血治療のガイドライン (1) 国内外における腎性貧血治療のガイドライン国内では 2004 年に JSDT より 慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン 22) が示されたが, 腹膜透析及び保存期患者については, 国内のガイドラインが存在しなかった その後, 日本腎臓学会 (Japanese Society of Nephrology:JSN), 日本腹膜透析研究会, 日本小児腎臓病学会の共同で検討が重ねられ,2008 年 10 月に JSDT より血液透析患者に加え腹膜透析患者, 保存期患者及び小児患者に対する 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン 7) が公表され, 腹膜透析及び保存期患者における ESA 療法の目標ヘモグロビン (Hb) 濃度が新たに示された 更に, 日本腎臓学会からは 2009 年に CKD 診療ガイドライン 8) が公表され,JSDT と同様な腎性貧血の治療方針が示された 一方, 海外において, 腎性貧血の治療ガイドラインは Evidence Based Medicine(EBM) を背景に, 米国では 1997 年に National Kidney Foundation(NKF) より Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ( KDOQI ) ガイドラインが, 欧州では 1999 年に European Dialysis and Transplantation Association(EDTA) より European Best Practice Guideline(EBPG) が示された その後それぞれのガイドラインで改訂が重ねられ,KDOQI は 2007 年版 23),EDTA は 2009 年にポジションステートメントとして European Renal Best Practice(ERBP) 24) と 2010 年に ERBP に対するポジションステートメント 54) を公表した (2) ESA 療法の投与開始基準と目標 Hb 濃度国内外のガイドラインにおける目標 Hb 濃度 ( 表 ) は, 海外のガイドラインでは CKD 患者を一括りとしているのに対して, 国内のガイドラインでは血液透析患者とそれ以外 ( 保存期及び腹膜透析患者 ) に分けて示されている 血液透析患者での目標値は 10~11 g/dl であり,12 g/dl を超えた場合は減量 休薬, また, 若年者では 11~12 g/dl であり,13 g/dl を超えた場合は減量 休薬とされている 保存期及び腹膜透析患者での目標値は 11 g/dl 以上であり,13 g/dl を超えた場合は減量 休薬, 重篤な CVD 患者は 12 g/dl を超えた場合, 減量 休薬とされている ESA の投与開始基準は, 血液透析患者では 10 g/dl 未満, 保存期及び腹膜透析患者では 11 g/dl 未満に設定されている 血液透析患者は保存期及び腹膜透析患者での Hb 濃度に比べ低く設定されているが, その理由は血液透析の除水により生じる血液濃縮の結果, 透析後の Hb 濃度が 1~3 g/dl 上昇するためである 表 国内外のガイドラインの目標 Hb 濃度 JSDT(2008 年 ) JSN*(2009 年 ) KDOQI(2007 年 ) ERBP(2009 年,2010 年 ) <CKD 患者 > 目標 :11~12 g/dl 13 g/dl を超えるべきではない < 血液透析患者 > 目標 :10~11 g/dl 減量 休薬 :12 g/dl を超えた場合 ( 若年者 :11~12 g/dl,13 g/dl を超えた場合, 減量 休薬 ) <CKD 患者 > 目標 :11~12 g/dl 13 g/dl を超えるべきではない ( 脳卒中の既往を有する Ⅱ 型糖尿病患者 :10~12 g/dl**) < 保存期患者 腹膜透析患者 > 目標 :11 g/dl 以上減量 休薬 :13 g/dl を超えた場合 ( 重篤な CVD 患者 :12 g/dl を超えた場合, 減量 休薬 ) *:JSN2009 年版は保存期患者のみ **: ポジションステートメント2010 年版のリコメンデーション

12 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 12 JSDT のガイドラインでは, 保存期及び腹膜透析患者での国内で実施された ESA の試験成績より,Hb 濃度 11 g/dl 以上での安全性には問題のないこと,Hb 濃度を 11 g/dl 未満に比べて 11 g/dl 以上に維持することにより QOL や心機能改善の効果が認められたことから 25),26), 海外のガイドラインと同様に, 国内でも目標 Hb 濃度を 11 g/dl 以上に設定することは妥当とされている また,Hb 濃度の上昇により QOL の向上や LVMI の改善などの有用性が期待されることから, これらの試験で除外された重篤な CVD を有する患者を除いては, 目標 Hb 濃度を 12 g/dl 以上に設定することも可能と考えられている 一方, 保存期患者を対象に海外で実施された CHOIR 試験 27) において,rHuEPO 製剤を投与して目標 Hb 濃度を 13.5 g/dl とした群 ( 高 Hb 濃度群 ) と 11.3 g/dl とした群を比較した場合, 高 Hb 濃度群において重篤かつ死亡のおそれのある心 血管系疾患が増加したとの結果が報告され, 米国 FDA は 2006 年 11 月 16 日付けで推奨の目標 Hb 濃度の範囲 Hb 濃度 10~12 g/dl を維持すること を遵守するよう注意喚起を行い,2007 年 3 月 9 日に本内容を添付文書に記載するよう指示した その後,CHOIR 試験の結果を含むメタアナリシス結果が発表され, 高い Hb 濃度群 (12 g/dl 以上 ) では, 死亡やシャント閉塞, 血圧管理不良のリスクが有意に高まると報告された 28) これらの新しいエビデンスの評価結果から KDOQI ガイドラインの Hb 濃度の上限値に関する記載は,2006 年版の Hb 濃度を 13 g/dl 以上にする根拠はない から 2007 年版では Hb 濃度 13 g/dl を超えるべきではない と変更された また,2007 年 9 月には FDA の諮問委員会である Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee(CRDAC) が開催され,ESA の安全性に関して詳細な検討がされたが, 米国における添付文書の更なる変更はなされていない 欧州においては,2007 年 4 月に欧州医薬品委員会 (CHMP) が,ESA の安全性について検討を始め,ESA による目標 Hb 濃度を 10~12 g/dl に統一し, Hb 濃度が 12 g/dl を超えてはならない と添付文書が改訂された 2009 年には ERBP として KDOQI と同様に Hb 濃度 13 g/dl を超えるべきではない とされた これらの海外の状況を踏まえ, 国内ガイドラインの目標 Hb 濃度の上限あるいは ESA の減量 休薬基準について慎重に検討がなされた CHOIR 試験に参加した約 1/3 の患者は, 心筋梗塞, 脳卒中の既往を有する, 又は冠動脈バイパス術や経皮的冠動脈インターベンション後, 四肢切断後の患者であり, 重篤な CVD を有する患者を多く含む集団であった しかし, 国内の rhuepo 製剤の大規模前向き観察研究の中間報告 29) による血液透析導入患者の合併症及び治療歴と比較すると,CHOIR 試験では CVD の頻度及び重篤度ともに極めて高く, 国内の平均的な保存期患者の背景とは大きく異なっている 7) また, 一連のガイドラインや添付文書の改訂を促すこととなった CHOIR 試験において, 追加解析の結果が 2008 年 8 月に報告された 30) 高 Hb 濃度群に割り付けられた患者の中でも到達した Hb 濃度が高い患者のほうがむしろ予後が良いこと,1 回最高投与量が高い群 (20,000 IU 以上 ) の方が低い群 (20,000 IU 未満 ) に比べ予後が悪いこと, これらの因子で調整した Cox ハザードモデル解析では, 割り付けられた目標 Hb 濃度の群と予後の関連性はなくなり, 特に高投与量の使用が予後悪化との関連性を最も説明できる因子であった このことから, 目標 Hb 濃度が高いことと予後悪化の関連性は確認できなかったと報告されている 重篤な CVD を有し,Hb 濃度の上昇に多量の ESA を必要とする患者, あるいは何らかの要因で rhuepo 製剤に対する不応性が出現するような病態では予後が不良となることは当然の結果と考えられ, これまでの研究報告を総合的に判断し, 国内すべての保存期及び腹膜透析患者に対して目標 Hb 濃度の上限を 12 g/dl に制限する根拠は薄いと結論された そこで, 保存期及び腹膜透析患者においては, 目標 Hb 濃度の上限は設定されず,13 g/dl を超える場合に減量 休薬することが推奨された ただし, 重篤な心 血管系疾患の既往や合併のある患者, あるいは医学的に必要のある患者には 12 g/dl を超える場合に減量 休薬することが推奨された その後, 海外では 2009 年 11 月に,Ⅱ 型糖尿病を有する CKD 患者を対象として, ダルベポエチンアルファを投与して目標 Hb 濃度を 13 g/dl とした群 (DA 群 ) とプラセボを投与した群

13 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 13 ( プラセボ群 ) の 2 群を比較した二重盲検比較試験である TREAT(The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) 試験 55) の結果が報告された 主要評価項目である死亡及び心 血管系疾患の複合イベントの発現率は,DA 群とプラセボ群で有意差は認められず, 脳卒中の発現率は DA 群 5.0% に対してプラセボ群 2.6% と,DA 群で有意に高い結果が示された また, 悪性腫瘍の既往のある患者では, がんによる死亡率が DA 群で有意に高かった (Log rank 検定 :P = 0.002) このことから, 日本腎臓学会は,CKD 患者における ESA の安全性を検証すべく, 国内調査研究である Surveillance of Epoetin-Adverse Events of Stroke and Cancer (SEASCAN) 56) を緊急で実施した その結果,rHuEPO 製剤非投与群, 短期投与群及び長期投与群の 3 群間で, 症候性脳梗塞の発現率に有意差はなく, がんの新規診断 増悪においても 3 群間に有意差は認められないことが 2010 年 6 月に報告された (3) ESA の投与量及び Hb 濃度の是正速度 Hb 濃度の是正速度について,rHuEPO 製剤の臨床使用の開始当初は, 高血圧や血圧上昇の懸念から週あたりの貧血改善速度が 0.3~0.4 g/dl を超えないことが安全性の観点から重要と考えられていた 近年,ESA による血圧上昇は血液粘度の上昇などに伴う随伴症状との理解が定着し, 早期より高血圧を予防する手段が用いられ,2000 年以降は急激な血圧上昇に伴う高血圧性脳症などの合併症はほとんど報告されなくなっており, 週あたり Hb 濃度 0.5 g/dl 以内の上昇速度であれば問題ないと考えられている 7) 更に, 投与開始時の Hb 濃度が低ければ, 可能な限り輸血を避けるべく, より急速な Hb 濃度の改善が求められる場合があることも指摘されている また,ESA の投与に際しては, 患者の病期に応じて是正目標値や是正速度を設定し, 投与量を決定するべきであることがガイドラインに示されている

14 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 国内及び海外における開発の経緯 国内における開発の経緯本剤の開発の経緯を試験ごと及び対象ごとに図 に示した 第 Ⅰ 相試験 (JP16690: 単回静脈内投与 ) は,2002 年 4 月より日本人及び白人の健康成人男性を対象に米国 ( ) で実施し, 本剤に対する忍容性, 薬物動態及び薬力学に関して, 人種間に大きな違いがないことを確認した 引き続いて, 第 Ⅰ 相試験 (JP17138: 単回皮下投与試験 ) を2003 年 9 月より健康成人男性を対象に国内で実施した 反復投与試験については, 健康成人を対象とした場合, 必要以上の造血が懸念されたことから, 腎性貧血患者を対象に実施することとした そこで,2004 年 7 月より腎性貧血患者を対象に前期第 Ⅱ 相試験 (JH18120: 血液透析, JH18084: 保存期 ) の2 試験を実施し, 反復静脈内投与による有効性, 安全性及び薬物動態を検討した また, 腎性貧血患者を対象とした臨床薬理試験として,2004 年 7 月より単回静脈内投与試験 (JP18117: 血液透析,JP18118: 保存期 ) の2 試験,2005 年 10 月より単回皮下投与試験 (JP19454: 保存期,JP19455: 腹膜透析 ) の2 試験を実施した 血液透析患者では,JH18120,JP18117の試験成績を基に2005 年 10 月より用量設定を目的に後期第 Ⅱ 相試験として二重盲検比較試験 (JH19307: 静脈内投与 ),rhuepo 製剤からの切替維持試験 (JH19308: 静脈内投与 ) の2 試験を実施した また, 保存期患者における静脈内投与での後期第 Ⅱ 相試験は, 血液透析と同様に JH18084,JP18118の試験成績を基に用量設定試験 (JH19400) として実施した 保存期患者における皮下投与での後期第 Ⅱ 相試験は, 第 Ⅰ 相単回皮下投与試験終了後, 海外試験成績を参考に2005 年 4 月より用量設定試験 (JH18512/JH18537*) として実施した 第 Ⅱ 相試験成績が得られた時点で, 及びについて, 医薬品第 Ⅱ 相試験終了後相談を20 年月日に実施した 本相談では,,,, また, 助言されたことから,20 年月日, 月日に再度医薬品追加相談を実施した これらの相談における機構の助言に基づき, 第 Ⅲ 相試験として血液透析患者を対象とした貧血改善 改善維持試験 (JH20562: 静脈内投与 ), 切替維持試験 (JH20563: 静脈内投与 ), エポエチンベータとの二重盲検比較試験 (JH20876: 静脈内投与 ), 保存期患者を対象とした切替維持試験 (JH20566: 静脈内 / 皮下投与 ), エポエチンベータとの非盲検比較試験 (JH20565: 皮下投与 ), 腹膜透析患者を対象とした切替維持試験 (JH20564: 静脈内 / 皮下投与 ) の6 試験を2007 年 1 月より順次実施し,2009 年 7 月に承認申請を行った 第 Ⅲ 相試験では,JH20565の主要評価項目である Hb 濃度維持率 の非劣性が示されなかったため,20 年月日の初回面談及びその後 20 年月日, 月日, 月日及び月日の回に亘り機構との協議の場がもたれた その中で, 申請者は JH20565が比較試験であるため, 他の臨床試験や実地医療とは異なり医師の裁量による用量調整を厳格に制限したことが影響したものの, Hb 濃度維持率 と同様に適切な評価指標である 平均 Hb 濃度 では, rhuepo 製剤と同等の有効性が示されたこと, また, 医師の裁量により適切に用量調整された他の臨床試験における Hb 濃度維持率 は,JH20565のエポエチンベータ群に比べて劣るものではないことを説明した これらのことから, 本剤は適切な用量調整を行うことにより目標とする Hb 濃度の範囲に維持できる ESA であり, 本剤の有効性及び安全性は用量調整方法を含めて提出した申請資料から確認できると考えた しかしながら, 機構は,,, との見解を示した 以上の経緯を踏まえた上で, 申請者は用量調整方法に関して申請データパッケージを補完す

15 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 15 るための無作為化非盲検比較試験 (JH22757: 皮下投与 ) を計画し,20 年月日に本試験の試験デザインや評価方法等を定めた試験計画の骨子について機構と合意した上で,2010 年 1 月から試験を開始するに至った なお,JH22757 は 2008 年に日本透析医学会から 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン 7) が公表されたことから, 本ガイドラインに基づいて対象患者及び Hb 濃度の目標値を設定した 以上, 健康成人を対象とした第 Ⅰ 相試験 2 試験, 血液透析患者を対象とした 7 試験, 保存期患者を対象とした 8 試験, 腹膜透析患者を対象とした 2 試験の計 19 試験を臨床データパッケージとした * : JH18537 は JH18512 の継続試験であるため 1 試験として集計し, 図表下に脚注で *:JH18512+JH18537 と示した

16 試験 No. 対象 投与経路 図 開発の経緯 2002 年 2003 年 2004 年 2005 年 2006 年 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 JP16690 i.v PⅠ 健康成人 JP17138 s.c. 9 6PⅠ JP18117 JH19308 血液透析 i.v LPⅡ 7 5 臨床薬理 JH EPⅡ JH LPⅡ JH PⅢ JH PⅢ JH PⅢ JP18118 JH18084 i.v. 7 5EPⅡ JP 臨床薬理保存期 JH18512/JH18537 s.c. 4 8 LPⅡ 9 10 臨床薬理 JH LPⅡ JH PⅢ JH20566 i.v. s.c. JH22757 s.c. 1 8 PⅢ JP19455 JH20564 腹膜透析 s.c 臨床薬理 i.v. s.c PⅢ 5PⅢ 各試験の左の丸数字は第 1 症例の同意取得月, 右の丸数字は最終症例の最終検査月を示す CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 16

17 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床データパッケージ本申請で評価資料とした本剤の 19 臨床試験の一覧を表 に示した 相 PⅠ 臨床薬理 対象 健康成人 血液透析 保存期 投与経路 i.v. s.c. i.v. i.v. s.c. 腹膜透析 s.c. 血液透析 EPⅡ i.v. 保存期 i.v. LPⅡ 血液透析 保存期 i.v. i.v. s.c. 試験名 ( 試験 No.) 単回投与試験 (JP16690) 単回投与試験 (JP17138) 単回投与試験 (JP18117) 単回投与試験 (JP18118) 単回投与試験 (JP19454) 単回投与試験 (JP19455) 貧血改善試験 (JH18120) 貧血改善試験 (JH18084) 貧血改善試験 (JH19307) 切替維持試験 (JH19308) 貧血改善 改善維持試験 (JH19400) 貧血改善 改善維持試験 (JH18512/ JH18537) 表 臨床試験一覧 用法 用量 プラセボ, 0.8, 1.6, 3.2 μg/kg プラセボ, 0.4, 0.8, 1.6, 3.2 μg/kg 100, 150, 200 μg 100, 150, 200 μg 100, 200, 300 μg 100, 200, 300 μg 初期投与期 :12.5, 25, 50, 75 μg/2 週 初期投与期 :12.5, 25, 50 μg/2 週 初期投与期 :25, 50, 75 μg/2 週 切替投与期 (8 週 ):50, 100, 150, 200 μg/4 週維持投与期 :25~300 μg/4 週 初期投与期 :25, 50, 75 μg/2 週維持投与期 :25~300 μg/4 週 初期投与期 :25, 50, 75 μg/2 週維持投与期 :12~300 μg/4 週 1) 重大な GCP 違反例を除いた投与例数 2) 開始年月は第 1 症例の同意取得月, 終了年月は最終症例の最終検査月 3) 16 週間の維持投与期と 24 週間の継続投与期 試験デザイン投与期間 ( 週 ) 無作為化単盲検プラセボ対照比較試験, 単回無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験, 単回無作為化非盲検群間比較試験, 単回無作為化非盲検群間比較試験, 単回無作為化非盲検群間比較試験, 単回無作為化非盲検群間比較試験, 単回無作為化非盲検群間比較試験,6 無作為化非盲検群間比較試験,6 無作為化二重盲検群間比較試験,16 無作為化非盲検群間比較試験 48 無作為化非盲検群間比較試験 48~50 無作為化非盲検群間比較試験 48~50 1) 投与例数 日本人 : 36 白人 : JH18512: 77 JH18537: 50 2) 実施期間上 : 開始年月下 : 終了年月 2002 年 4 月 2002 年 12 月 2003 年 9 月 2004 年 6 月 2004 年 7 月 2005 年 5 月 2004 年 9 月 2005 年 10 月 2005 年 11 月 2006 年 9 月 2005 年 10 月 2006 年 4 月 2004 年 7 月 2005 年 5 月 2004 年 7 月 2005 年 5 月 2005 年 10 月 2006 年 6 月 2005 年 10 月 2007 年 2 月 2005 年 10 月 2007 年 4 月 2005 年 4 月 2006 年 8 月

18 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 18 相 PⅢ 対象 血液透析 保存期 腹膜透析 投与経路 i.v. i.v. i.v. s.c. i.v. s.c. s.c. i.v. s.c. 試験名 ( 試験 No.) 貧血改善 改善維持試験 (JH20562) 切替維持試験 (JH20563) 切替維持試験 (JH20876) 貧血改善 改善維持試験 (JH20565) 切替維持試験 (JH20566) 貧血改善 改善維持試験 (JH22757) 切替維持試験 (JH20564) 用法 用量 初期投与期 :50 μg/2 週維持投与期 :25~300 μg/4 週 切替投与期 (8 週 ):100, 150 μg/4 週維持 / 継続投与期 3) :25~400 μg/4 週切替投与期 (8 週 ): Ro :100, 150 μg/4 週エホ エチンヘ ータ :2250, 3000, 4500, 6000 IU/ 週維持投与期 : Ro :50~250 μg/4 週エホ エチンヘ ータ :750~9000 IU/ 週初期投与期 : Ro :25 μg/2 週エホ エチンヘ ータ :6000 IU/ 週維持投与期 : Ro :25~250 μg/4 週エホ エチンヘ ータ :3000~12000 IU/2 週切替投与期 (8 週 ):100, 150 μg/4 週維持 / 継続投与期 3) :25~400 μg/4 週初期投与期 : Ro :25 μg/2 週エホ エチンヘ ータ : 6000 IU/ 週又は6000 IU/2 週維持投与期 : Ro :25~250 μg/4 週エホ エチンヘ ータ :1500~12000 IU/2 週切替投与期 (8 週 ):100, 150 μg/4 週維持 / 継続投与期 3) :25~400 μg/4 週 1) 重大な GCP 違反例を除いた投与例数 2) 開始年月は第 1 症例の同意取得月, 終了年月は最終症例の最終検査月 3) 16 週間の維持投与期と 24 週間の継続投与期 試験デザイン投与期間 ( 週 ) 非盲検一般臨床試験 24~26 非盲検一般臨床試験 48 無作為化二重盲検比較対照試験 24 無作為化非盲検比較対照試験 24~26 非盲検一般臨床試験 48 無作為化非盲検比較対照試験 24~26 非盲検一般臨床試験 48 1) 投与例数 Ro : 63 エホ エチンヘ ータ : 63 Ro : 91 エホ エチンヘ ータ : 89 i.v.: 31 s.c.: 70 Ro : 45 エホ エチンヘ ータ : 43 i.v.: 28 s.c.: 35 2) 実施期間上 : 開始年月下 : 終了年月 2007 年 1 月 2008 年 3 月 2007 年 1 月 2008 年 4 月 2007 年 5 月 2008 年 3 月 2007 年 5 月 2008 年 7 月 2007 年 1 月 2008 年 7 月 2010 年 1 月 2010 年 8 月 2007 年 1 月 2008 年 5 月

19 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 19 (1) 第 Ⅰ 相試験健康成人男性を対象とした第 Ⅰ 相試験として, 本剤単回投与後の薬物動態を検討する目的で, 日本人及び白人での単回静脈内投与試験 (JP16690: プラセボ,0.8,1.6,3.2 μg/kg), 日本人での単回皮下投与試験 (JP17138: プラセボ,0.4,0.8,1.6,3.2 μg/kg) を実施した その結果, 静脈内及び皮下投与ともに,AUC は 3.2 μg/kg まで用量に比例して増加し, 消失半減期 (t 1/2 ) はそれぞれ 66.2~75.8 時間及び 96.2~123 時間であり,rHuEPO 製剤に比較して t 1/2 の延長が確認された 安全性にも大きな問題はなかった また, 日本人と白人の薬物動態 (Pharmacokinetics:PK) プロファイルに大きな違いはなかったため, 海外の臨床試験成績を参考に, 反復投与後の PK 及び安全性の検討は腎性貧血患者を対象とした前期第 Ⅱ 相試験で検討することとした (2) 臨床薬理試験血液透析及び保存期患者を対象に, 本剤単回静脈内投与後の薬物動態を検討する目的で臨床薬理試験を実施した (JP18117,JP18118:100,150,200 μg) また, 同様に保存期及び腹膜透析患者を対象に, 本剤単回皮下投与後の臨床薬理試験を実施した (JP19454,JP19455:100, 200,300 μg) その結果, 静脈内及び皮下投与のいずれの投与経路においても t 1/2 は rhuepo 製剤に比較して大幅に延長しており,AUC は用量に比例して増加した また, 透析期 ( 血液透析, 腹膜透析 ) 及び保存期の病期間での PK プロファイルは類似していた 安全性について問題は認められなかった (3) 前期第 Ⅱ 相試験前期第 Ⅱ 相試験として, 本剤の反復投与後の薬物動態, 有効性及び安全性を検討する目的で, 血液透析患者を対象とした試験 (JH18120: 静脈内投与,2 週に 1 回 12.5,25,50,75 μg), 保存期患者を対象とした試験 (JH18084: 静脈内投与,2 週に 1 回 12.5,25,50 μg) の 2 試験を実施した その結果,t 1/2 の延長が認められ AUC は用量に比例して増加した また,3 回反復投与後の薬物動態は初回投与時と同様であり, 血液透析及び保存期患者の PK プロファイルも同様であることが示された Hb 濃度は用量に依存して増加し, 貧血改善効果が認められた 安全性について問題は認められなかった (4) 後期第 Ⅱ 相試験後期第 Ⅱ 相試験として, 血液透析患者では, 初期投与期における至適用量の検討を目的とした貧血改善試験 (JH19307), 及び,rHuEPO 製剤から本剤への切替初回用量の検討を目的とした切替維持試験 (JH19308) を実施した また, 保存期患者では, 初期投与期における至適用量の検討を目的とした貧血改善 改善維持試験 (JH19400 : 静脈内投与, JH18512/JH18537: 皮下投与 ) を実施した なお,JH19308,JH19400,JH18512/JH18537 の 3 試験ではそれぞれ切替及び初期投与期終了後に維持投与期に移行し, 長期投与時の有効性及び安全性を検討した JH19307(2 週に 1 回 25,50,75 μg) においては,rHuEPO 製剤休薬後 Hb 濃度が 9.5 g/dl 未満の血液透析患者を対象に二重盲検法により至適用量の検討を行った結果,50 μg 以上で高い貧血改善効果が得られ, 安全性にも問題がなかったことから, 血液透析患者における初期用量は 1 回 50 μg が妥当であると判断された JH19308 においては,rHuEPO 製剤の投与により Hb 濃度が安定している患者を対象に, 開始前の rhuepo 製剤の投与量が週あたり 4500 IU 未満 (4500 IU 未満群 ) の患者には 50,100, 150 μg, 週あたり 4500 IU 以上 (4500 IU 以上群 ) の患者には 100,150,200 μg のいずれかを 4 週に 1 回,8 週間静脈内投与した その結果, 主要評価項目である Hb 濃度の回帰直線の傾きから,rHuEPO 製剤からの切替初回用量は 4500 IU 未満群では 100 μg,4500 IU 以上群では 150 μg が至適であると考えられた

20 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 20 JH19400(2 週に 1 回 25,50,75 μg) 及び JH18512/JH18537(2 週に 1 回 25,50,75 μg) においては, 投与開始前 4 週間以内に rhuepo 製剤が投与されていない Hb 濃度 10.0 g/dl 未満の保存期患者を対象に至適用量の検討を行った その結果, 静脈内及び皮下投与経路ともに十分な貧血改善効果を得るためには 50 μg 以上が必要と考えられたが, 医薬品第 Ⅱ 相試験終了後相談での有効性及び安全性に関する助言を総合的に勘案して, 第 Ⅲ 相試験での初期用量は 25 μg とすることとした JH19308 においては,8 週間の切替投与期終了後,Hb 濃度を 10.0~12.0 g/dl に維持するよう 4 週に 1 回の頻度で用量を適宜増減し合計 48 週間の維持投与を行った また,JH19400 及び JH18512/JH18537 では, 初期投与期終了後, 投与頻度を 2 週に 1 回から 4 週に 1 回に切り替え,Hb 濃度を 11.0~13.0 g/dl に維持するよう用量を適宜増減し合計 48~50 週間の維持投与を行った その結果, 血液透析及び保存期患者ともに用量を適宜増減することにより Hb 濃度を目標値内に維持することが可能であった (5) 第 Ⅲ 相試験第 Ⅲ 相試験として, 血液透析患者では貧血改善 改善維持試験 (JH20562), 切替維持試験 (JH20563), エポエチンベータとの二重盲検比較試験 (JH20876) の 3 試験, 保存期患者では切替維持試験 (JH20566: 静脈内 / 皮下投与 ), エポエチンベータとの非盲検比較試験 (JH20565: 皮下投与 ), エポエチンベータとの非盲検比較試験 (JH22757: 皮下投与 ) の 3 試験, 腹膜透析患者では切替維持試験 (JH20564: 静脈内 / 皮下投与 ) の 1 試験, 計 7 試験を実施した JH20562( 血液透析 ) においては, 血液透析導入後 rhuepo 製剤の投与経験がない患者を対象に本剤を 2 週に 1 回 50 μg 投与した結果, 高い貧血改善効果が得られ安全性にも問題はなかったことから, 血液透析患者における初期用量は 1 回 50 μg が妥当であることが確認された JH20563( 血液透析 ),JH20566( 保存期 ),JH20564( 腹膜透析 ) の切替維持試験においては, いずれの試験でも本剤を 4 週に 1 回適宜増減することにより,Hb 濃度が長期に亘り目標値内に維持され, 安全性に関しても問題はなかった JH20876( 血液透析 ) では評価期間における平均 Hb 濃度変化量の差 (95% 信頼区間 :95%CI) は g/dl(0.166~0.747 g/dl) と同等性マージンの ± 1.0 g/dl の範囲であり, エポエチンベータに対する同等性が検証された 安全性については, 有害事象の発現率とその内容に両群で違いは認められなかった また,JH20565 ( 保存期 ) では主要評価項目の Hb 濃度維持率においてエポエチンベータとの非劣性が示されなかったが, 副次評価項目の評価期間における両群の平均 Hb 濃度の差 (95%CI) は g/dl (0.283~0.782 g/dl) であり, ± 1.0 g/dl の範囲内であった Ro 群の平均 Hb 濃度は 11.2~11.9 g/dl の間を推移していた 有害事象の発現率とその内容に両群で違いは認められなかった JH22757( 保存期 ) における主要評価項目は 1Ro 群での目標 Hb 濃度 12.0 g/dl と評価期間における平均 Hb 濃度との差 及び 2 評価期間における平均 Hb 濃度の Ro 群とエポエチンベータ群との差 とし,1 については, 目標値と平均 Hb 濃度の差の 95% 信頼区間が ± 1.0 g/dl の範囲内であることを検証した 2 については,1 が検証された場合に本評価を行い, エポエチンベータ群に対する平均値の差の 95% 信頼区間の下限が 0.75 g/dl 以上である場合, エポエチンベータ群に対して非劣性が検証されると定義した その結果, 主要評価項目 1 である本剤群の目標 Hb 濃度 12.0 g/dl と評価期間における平均 Hb 濃度との差 (95%CI) は, 0.44 g/dl( 0.65~ 0.23 g/dl) と ± 1.0 g/dl の範囲内にあったことから, 本剤の投与により目標とする Hb 濃度に維持されることが検証された また, 主要評価項目 2 であるエポエチンベータ群に対する本剤群の評価期間における平均 Hb 濃度の差の 95%CI は 0.17~0.78 g/dl と非劣性マージン 0.75 g/dl 以上を満たし, エポエチンベータに対する貧血改善維持効果の非劣性が検証された 安全性については, 有害事象の発現率とその内容に両群で違いは認められなかった

21 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 治験相談 本剤の後期第 Ⅱ 相試験の成績が得られた時点で, 医薬品第 Ⅱ 相試験終了後相談を20 年月 日に実施し, 及び について相談した ( 参照 ) 本相談において,,,, 確 認された ただし, 助言された,,,, 確認された 確認された しかしながら,,, 勧めら れた また,,, 助言された 20 年月日の医薬品追加相談において,, 確認 された ( 参照 ) また,, 年月 日に医薬品追加相談を 実施した結果,, 確認された ( 参照 ) 第 Ⅲ 相試験の結果が得られた時点で,, について確認する目的で医薬品申請前相談を 20 年月日に実施した ( 参照 ) 本相談では, 以下に示す事項について助言を受けた 1,,,, 2, また,, JH20565 に関して追加解析を行った結果, 部分集団解析,JH20565 以外の他の臨床試験成績, Model&Simulation(M&S) 及び海外臨床試験成績から, 目標値内での用量調整を適切に行うことにより本剤はエポエチンベータと同様に目標とした Hb 濃度範囲に適切に維持できるものと考えられた ( , 参照 ) JH20876 に関して追加解析を行った結果, 中止に至った患者は, 試験開始直前に Hb 濃度が不安定な状態で投与が開始されたこと, 二重盲検比較試験のために厳格かつ統一した中止 用量調整基準を設けたこと等の原因が複合的に関与したものと考えられ, 切替時には Hb 濃度の推移が安定していることを確認し, 目標値内での用量調整を適切に行うことにより本剤はエポエチンベータと同様に目標とした Hb 濃度範囲に適切に維持できるものと考えられた ( , 参照 ) また, 血液透析領域におけるアンケート調査結果では, 感染リスクの低減や注射の調整に要する業務時間の短縮など本剤の臨床的有用性は十分にあることが示された ( 参照 )

22 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 22 これらの追加解析の結果については,20 年月日, 月日, 月日に事前面談において提示した 本剤は 4 週に 1 回の投与頻度で Hb 濃度の維持管理が可能であり, 腎性貧血の医療に大きく貢献するものと考えられる なお, 申請予定製剤 ( シリンジ製剤 25 μg/0.3 ml, 50 μg/0.3 ml, 75 μg/0.3 ml, 100 μg/0.3 ml,150 μg/0.3 ml,200 μg/0.3 ml,250 μg/0.3 ml, 計 7 剤型 ) の生物学的同等性に ついては,20 年月 日に実施した医薬品生物学的同等性試験等相談において,, と判断された ( 参照 )

23 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 試験デザインに関する考察臨床試験では, 血液透析, 保存期及び腹膜透析患者を対象に, 本剤の貧血改善効果, 貧血改善維持効果,rHuEPO 製剤から本剤へ切り替えた際の切替維持効果について検討した また, 投与経路は, 血液透析では静脈内投与, 保存期及び腹膜透析では静脈内及び皮下投与についてそれぞれ検討した 以下に対象患者, 用法 用量, 対照薬, 目標 Hb 濃度について述べる (1) 対象患者対象患者は, 血液透析, 保存期及び腹膜透析患者とし, それぞれの病期について臨床試験を実施した 1) 貧血改善試験における対象患者初期投与期の貧血改善効果を検討した後期第 Ⅱ 相試験では,rHuEPO 製剤を休薬後 Hb 濃度が低下した血液透析及び保存期患者を対象に実施した 第 Ⅲ 相試験では, 透析導入後 rhuepo 製剤が未使用の血液透析患者,rHuEPO 製剤が 16 週間以上使用されていない保存期患者 (JH20565) を対象に実施した また, 保存期患者を対象とした JH22757 では,rHuEPO 製剤の投与の有無については規定しなかった 2) 切替維持試験における対象患者 rhuepo 製剤から本剤への切替維持試験では,rHuEPO 製剤の投与により Hb 濃度が治験実施計画書に定められた範囲内にある血液透析, 保存期及び腹膜透析患者を対象に実施した (2) 用法 用量 1) 初期投与期における用法 用量血液透析 ( 静脈内投与 ) 及び保存期患者 ( 静脈内及び皮下投与 ) を対象に, 後期第 Ⅱ 相試験では 2 週に 1 回 25,50,75 μg での貧血改善効果について比較検討した結果, 血液透析では 2 週に 1 回 50 μg, 保存期患者では 2 週に 1 回 25 μg が選択されたことから, 第 Ⅲ 相試験においてはそれぞれの用法 用量の適切性について検討した 2) 維持投与期における用法 用量維持投与期における用法 用量は, 貧血改善 改善維持試験 (JH20562: 血液透析,JH19400, JH18512/JH18537: 保存期 ) 及び切替維持試験 (JH19308,JH20563: 血液透析,JH20566: 保存期,JH20564: 腹膜透析 ) で検討した 本剤の用量調整方法は,Hb 濃度が目標値内にある場合にはその範囲を維持するよう医師の裁量により適宜行うこととし,Hb 濃度が目標値上限を上回った場合には 1 段階以上減量あるいは休薬, 目標値下限を下回った場合には 1 段階増量した 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 (JH20876: 血液透析 ) の用量調整方法は,Hb 濃度がベースライン Hb 濃度 (BL) から 1.0 g/dl 下回った場合あるいは 9.0 g/dl 未満になった場合には 1 段階増量, BL から 1.0 g/dl 上回った場合あるいは 12.0 g/dl を超えた場合には 1 段階減量することと規定した また,Hb 濃度が 2 週連続して 13 g/dl を超えた場合あるいは投与開始量から 2 段階増減しても目標範囲内に維持できなかった場合には投与を中止することとした エポエチンベータを対照とした第 Ⅲ 相非盲検比較試験 (JH20565: 保存期 ) の用量調整方法は,Hb 濃度が目標値 10.0~12.0 g/dl の範囲内にある場合には同一用量を投与し,10.0 g/dl を下回った場合には 1 段階増量,12.0 g/dl を超えた場合には 1 段階減量することとした 本試験は非盲検比較試験であり, 用量調整のバイアスを排除するため医師の裁量による調整は制限した ただし, 患者の安全性に配慮して Hb 濃度変化量が 4 週間に 1.0 g/dl を超える場合に限り医師の判断により 1 段階増減することを可とした また, エポエチンベータを対照とした第 Ⅲ 相非盲検比較試験 (JH22757: 保存期 ) では, 医師の裁量による用量調整を制限するために Hb 濃度に応じて適宜調整した その用量調整方法は, 添付文書 ( 案 ) に基づいて 11.5 g/dl を下回った場合には 1 段階増量,12.5 g/dl を超えた場合には 1 段階以上減量,13.0 g/dl を超えた場

24 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 24 合には休薬し,11.5~12.5 g/dl の場合には原則 同量 とした なお,Hb 濃度の推移及び有害事象の発現等のため用量調整の必要がある場合には治験責任医師又は治験分担医師の判断により 1 段階増量, 同量, 1 段階以上減量, 休薬 を許容した 3) rhuepo 製剤からの切替初回用量 rhuepo 製剤から本剤に切り替える際の用法 用量については血液透析患者を対象とした JH19308 で検討した 切替用量は, 投与開始前の rhuepo 製剤の投与量が週あたり 4500 IU 未満 (4500 IU 未満群 ) には 50,100,150 μg,4500 IU 以上 (4500 IU 以上群 ) には 100,150, 200 μg とし,4 週に 1 回の頻度で同一用量を 8 週間静脈内投与した この試験結果に基づいて第 Ⅲ 相試験では, 血液透析, 保存期及び腹膜透析患者を対象に,4500 IU 未満群には 100 μg, 4500 IU 以上群には 150 μg に切り替えて至適用量の適切性を確認した 4) 2 週に 1 回から 4 週に 1 回への切替用量血液透析 ( 静脈内投与 ) 及び保存期患者 ( 静脈内及び皮下投与 ) を対象に, 初期用量から維持用量への切替えを検討した 投与頻度を 2 週に 1 回から 4 週に 1 回に変更する際には, 初期投与期の最終投与量の 2 倍量を 4 週に 1 回投与し, 投与頻度変更後は目標 Hb 濃度を維持するよう用量を適宜調整した (3) 対照薬の設定国内で腎性貧血治療薬として最も汎用されている rhuepo 製剤のエポエチンベータを対照薬として設定し, 血液透析では第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 (JH20876), 保存期では第 Ⅲ 相非盲検比較試験 (JH20565 及び JH22757) で検討した (4) 目標 Hb 濃度 JSDT より 2004 年に 慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン 22) が示されていたことから, 血液透析及び腹膜透析における臨床試験ではこのガイドラインを参考に目標 Hb 濃度を 10.0~12.0 g/dl に設定し, 血液透析患者を対象に後期第 Ⅱ 相試験 (JH19308) を実施した また, 保存期については, 国内のガイドラインが存在しなかったことから, 海外ガイドライン及び本剤の海外臨床試験を参考に, 目標 Hb 濃度を 11.0~13.0 g/dl に設定した後期第 Ⅱ 相試験 (JH19400,JH18512/JH18537) を実施した 第 Ⅲ 相試験の実施に際しては,2006 年 6 月に開催された 第 51 回日本透析医学会総会のスペシャルセッション で示された新ガイドラインの方向性も参考とし, 医薬品第 Ⅱ 相試験終了後相談を実施したうえで, 第 Ⅱ 相試験と同様に, 血液透析 (JH20562,JH20563) 及び腹膜透析 (JH20564) では 10.0~12.0 g/dl, 保存期 (JH20566) では 11.0~13.0 g/dl に設定した なお, 重篤な CVD の既往や合併のある患者では 10.0~12.0 g/dl とした 保存期患者を対象とした第 Ⅲ 相非盲検比較試験 (JH20565) では, 対照薬のエポエチンベータの添付文書に基づき目標 Hb 濃度は 10.0~12.0 g/dl に設定した また, 保存期患者を対象とした第 Ⅲ 相非盲検比較試験 (JH22757) における目標 Hb 濃度は,2008 年に公表された 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン 7) において, 保存期患者の目標値は 11 g/dl 以上,13 g/dl を超えたら減量 休薬を考慮する治療方針が示されたことから,12.0 g/dl( 目標範囲 11.0~13.0 g/dl) に設定した

25 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 海外における開発及び承認状況海外では, ロシュ社により, 第 Ⅱ 相試験として透析期 3 試験, 保存期 1 試験の 4 試験, 第 Ⅲ 相試験として ESA を対照に透析期 5 試験, 保存期 1 試験の 6 試験を実施された ( 表 ) 臨床試験の有効性については に, 安全性については に示した 表 海外の臨床データパッケージ ( 第 Ⅰ 相試験は除く ) 相 対象 投与経路 試験名 ( 試験 No.) 用法 用量 投与例数 血液透析 i.v. 切替試験 (BA16285) 1 回 / 週,1 回 /2 週切替用量 :Ro / エポエチンアルファの切替係数 (10.25 μg/150 IU,20.40 μg/150 IU,30.60 μg/150 IU) 91 PⅡ 血液透析腹膜透析 s.c. 切替維持試験 (BA16286) 1 回 / 週,1 回 /3 週,1 回 /4 週切替用量 :Ro /rHuEPO の切替係数 (10.4 μg/150 IU,20.8 μg/150 IU,31.2 μg/150 IU) 137 血液透析腹膜透析 s.c. 貧血改善試験 (BA16260) 1 回 / 週,1 回 /2 週,1 回 /3 週初期用量 :10.15 μg/kg/ 週,20.3 μg/kg/ 週,30.45 μg/kg/ 週 61 保存期 s.c. 貧血改善試験 (BA16528) 1 回 / 週,1 回 /2 週,1 回 /3 週初期用量 :10.15 μg/kg/ 週,20.3 μg/kg/ 週,30.6 μg/kg/ 週 65 血液透析腹膜透析 i.v. 切替維持試験 (BA16739) Ro 回 /2 週,21 回 /4 週切替用量 1 エポエチン :/ 週 Ro :/2 週 2 エポエチン :/ 週 Ro :/4 週 1 <8000 IU 60 μg,8000~16000 IU 100 μg,>16000 IU 180 μg 2 <8000 IU 120 μg,8000~16000 IU 200 μg,>16000 IU 360 μg 241 エポエチン 1 回 / 週 ~3 回 / 週 225 血液透析腹膜透析 s.c. 切替維持試験 (BA16740) 11 回 /2 週,21 回 /4 週切替用量 1 エポエチン :/ 週 Ro :/2 週 2 エポエチン :/ 週 Ro :/4 週 1 <8000 IU 60 μg,8000~16000 IU 100 μg,>16000 IU 180 μg 2 <8000 IU 120 μg,8000~16000 IU 200 μg,>16000 IU 360 μg 380 エポエチン 1 回 / 週 ~3 回 / 週 191 PⅢ 血液透析腹膜透析 i.v. 切替維持試験 (BA17283) Ro 回 /2 週切替用量ダルベポエチンアルファ :/ 週 Ro :/2 週 153 <40 μg 30 μg,40~80 μg 50 μg,>80 μg 90 μg ダルベポエチンアルファ 1 回 / 週,1 回 /2 週 156 血液透析腹膜透析 s.c. i.v. 切替維持試験 (BA17284) Ro 回 /2 週切替用量エポエチン :/ 週 Ro :/2 週 165 <8000 IU 60 μg,8000~16000 IU 100 μg,>16000 IU 180 μg エポエチン 1 回 / 週 ~3 回 / 週 168 血液透析腹膜透析 i.v. 貧血改善 改善維持試験 (BA16736) 初期投与期 :Ro 回 /2 週, 初期用量 :0.4 μg/kg 維持投与期 :Ro 回 /2 週,1 回 /4 週 初期投与期 : エポエチン 3 回 / 週維持投与期 : エポエチン 3 回 / 週 保存期 s.c. 貧血改善 改善維持試験 (BA16738) 初期投与期 :Ro 回 /2 週, 初期用量 :0.6 μg/kg 維持投与期 :Ro 回 /2 週,1 回 /4 週 初期投与期 : ダルベポエチンアルファ 1 回 / 週維持投与期 : ダルベポエチンアルファ 1 回 /1 週,1 回 /2 週

26 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 26 本剤は CKD に伴う貧血 に対する治療薬 (MIRCERA ) として 2007 年に欧米で承認された 2010 年 9 月末現在, 表 に示す 104 カ国で承認されている 表 MIRCERA の承認国 地域 承認国 国数 ヨーロッパ EU 加盟 27ヵ国 ( オーストリア, ベルギー, ブルガリア, キプロ 44ヵ国 ス, チェコ, デンマーク, エストニア, フィンランド, フランス, ドイツ, ギリシャ, ハンガリー, アイルランド, イタリア, ラトビア, リトアニア, ルクセンブルグ, マルタ, オランダ, ポーランド, ポルトガル, ルーマニア, スロバキア, スロベニア, スペイン, スウェーデン, イギリス ), スイス, アイスランド, アルバニア, クロアチア, ウクライナ, セルビア, ノルウェー, モルドバ, ロシア, カザフスタン, コソボ, キルギス, ベラルーシ, ボスニア ヘルツェゴビナ, マケドニア, モンテネグロ, トルクメニスタン 北アメリカ 米国, カナダ 2ヵ国 南アメリカ アルゼンチン, アルバ, ジャマイカ, ボリビア, ブラジル, チリ, 23ヵ国 コロンビア, コスタリカ, エクアドル, パラグアイ, ペルー, ウルグアイ, メキシコ, キューバ, ドミニカ, エルサルバドル, グアテマラ, ホンジュラス, オランダ領アンティル, トリニダード トバゴ, ニカラグア, パナマ, ベネズエラ アジア アルメニア, アゼルバイジャン, バングラディッシュ, カンボジ 21ヵ国 ア, グルジア, 香港, インド, ラオス, マレーシア, ネパール, フィリピン, シンガポール, 台湾, タイ, 大韓民国, モンゴル, ミャンマー, パキスタン, スリランカ, ベトナム, インドネシア アフリカ ガーナ, ケニア, 南アフリカ, アルジェリア, モロッコ 5ヵ国 オセアニア オーストラリア 1ヵ国 中東 バーレーン, イスラエル, イラン, オマーン, パレスチナ, サウジアラビア, トルコ, クウェート 8ヵ国

27 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 27 欧州及び米国における MIRCERA の用法 用量の概略は以下のとおりで, その詳細については 1.6 に示した (1) 欧州 ESA で治療されていない透析導入前の患者では,Hb 濃度 10 g/dl 以上を目標に本剤 1.2 μg/kg を月に 1 回静脈内又は皮下投与する また, 透析施行中及び透析導入前の患者において, 開始用量として本剤 0.6 μg/kg を 2 週に 1 回静脈内又は皮下投与することができる Hb 濃度上昇速度が 1 カ月で 1 g/dl 未満の場合には約 25% 増量し,1 カ月に 2 g/dl 以上の場合又は Hb 濃度が 12 g/dl に近づいた場合には約 25% 減量する 更に,2 週に 1 回の投与により Hb 濃度が 10 g/dl 以上に到達した場合には,2 週に 1 回の投与量の 2 倍量を月 1 回投与する なお,Hb 濃度が上昇し続けた場合には,Hb 濃度が減少するまで休薬し, 投与を再開する際は休薬前より約 25% 減量する ESA で治療されている患者では, 表 に示した切替初回用量で, rhuepo 製剤又はダルベポエチンアルファから本剤に切り替え, 月に 1 回静脈内又は皮下投与する 目標 Hb 濃度及び増量 減量基準は,ESA で治療されていない患者と同様である 表 EU における ESA 製剤既治療患者の初期用量 切替前の1 週間あたりのダルベポエチンアルファ投与量 (μg/ 週 ) 切替前の1 週間あたりのエポエチン投与量 (IU/ 週 ) <40 < ~ ~ >80 > 月あたりの本剤投与量 (μg/ 月 ) (2) 米国 Hb 濃度が 10~12 g/dl の範囲内に維持するよう適宜調整し,Hb 濃度が 12 g/dl 以上又は Hb 濃度上昇速度が 2 週で 1 g/dl を超えた場合には減量する ESA で治療されていない患者では, 本剤 0.6 μg/kg を 2 週間に 1 回静脈内又は皮下投与で開始し,Hb 濃度 10~12 g/dl の範囲内に維持した後,2 週に 1 回の投与量の 2 倍量を月 1 回投与する ESA で治療されている患者では,Hb 濃度が安定していることを確認し, 表 に示した切替初回用量を用いて 2 週に 1 回又は月に 1 回の投与に切り替える 表 米国における ESA 製剤既治療患者の初期用量 本剤投与量切替前の1 週間あたりのダルベ切替前の1 週間あたりのエポエチン月 1 回投与 2 週に1 回投与ポエチンアルファ投与量 (μg/ 週 ) アルファ投与量 (IU/ 週 ) (μg/ 月 ) (μg/2 週 ) <40 < ~ ~ >80 >

28 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 医薬品の臨床試験実施に関する基準 (GCP) 遵守本申請に用いた臨床試験は, ヘルシンキ宣言, 治験実施計画書, 薬事法第 14 条第 3 項及び第 80 条の 2 に規定する基準, 並びに平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 及び平成 15 年 6 月 12 日付厚生労働省令第 106 号 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令 (GCP) に従い実施した しかしながら, 後期第 Ⅱ 相試験及び第 Ⅲ 相試験において, 重大な GCP 違反が認められたため, その内容及び症例の取り扱いについて以下に記載した 重大な GCP 違反 (1) 2007 年 5 月に第 Ⅲ 相試験 (JH20566) の 1 医療機関 ( ) において, 治験届を提出せず医療機関との契約を締結し,4 例の患者に治験薬が投与されるという薬事法に抵触する事例が判明した (2007 年 8 月 10 日厚生労働省医薬食品局審査管理課長宛に Ro の保存期患者を対象にした第 Ⅲ 相試験 (JH20566) の治験届未提出施設による契約締結に関する始末書 を提出 ) 患者に投与された治験薬は, 当該医療機関で実施中の他の臨床試験 (JH20564) 及び当該医療機関を担当するモニター ( 以下, 当該モニター A) が担当する他の医療機関 ( :JH20562,JH20563) に出庫した治験薬を, 当該モニター A が虚偽の治験薬納品書 受領書を作成して流用したものである (2) 再発防止策を実施している中で,2008 年 2 月に第 Ⅱ 相試験 (JP19454,JH19400) 及び第 Ⅲ 相試験 (JH20562,JH20564,JH20566) において, 当該モニター A とは異なる他のモニター ( 以下, 当該モニター B) が担当していた (JH19400,JH20566), (JP19454), (JH20566), (JH20562, JH20564,JH20566) の 4 医療機関で,2006 年 4 月以降, 以下に示す重大な GCP 違反が行われていたことが判明した 1) 治験依頼者から医療機関の長及び治験責任医師への下記情報伝達の未実施新たな安全性情報, 改訂同意説明文書 ( 見本 ), 改訂治験薬概要書, 改訂治験実施計画書 2) 治験依頼者から情報伝達が行われず, 同意説明文書の改訂手続きがなされなかったことによる被験者からの文書による再同意取得の未実施 3) GCP 必須文書の未入手, あるいは虚偽の GCP 必須文書の作成 保管審査結果報告書 ( 写 ), 指示 決定通知書, 治験終了通知書 4) 虚偽の治験終了通知書作成による治験終了届出の提出 以上, これら案件に関しては,,, 徹底的な原因分析と再発防止策を講じた 当該症例の取扱い 2007 年 5 月に判明した薬事法違反を受け, 第 Ⅲ 相試験を実施中の全医療機関について, 治験届と医療機関の契約日付の整合性, 治験薬納品書と受領書の整合性及び受領書の必須文書管理機能への入庫状況の確認を行った結果, 当該医療機関以外では不整合のないことが確認された しかし, 当該モニター A が行ったモニタリング活動を医療機関の協力を得て総点検した結果, 第 Ⅱ 相試験 (JH19307,JH19308) において, 当該モニター A によると疑われる症例報告書への加筆等がで見出された そのため, 治験責任医師及び治験コーディネーターが当該モニター A の関与したすべての症例報告書を確認した結果, 当該モニター A が加筆等を行った症例は7 例であることが確認された 当該モニターにより加筆等された項目についてはすべて, 治験責任医師が原資料等を確認した後に症例報告書の修正を行ない, 更に確認したことの陳述をいただいた 治験責任医師確認前後のデータに不整合はなかった

29 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 29 一方,2008 年 2 月に判明した安全性情報等の未伝達及び虚偽の GCP 必須文書の作成による重大な GCP 違反を受け, 当該モニター B 以外のモニターが適切なモニタリング活動を行っていることを確認するため, 第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相試験を実施した全 114 医療機関において, 治験審査委員会関係手続き書類 ( 治験依頼書, 審査結果報告書, 実施通知書及び契約書 ) とそれらの社内保管分との照合を実施し整合性を確認するとともに, 弊社より提供した情報 ( 治験実施計画書及びその改訂版, 症例報告書見本及びその改訂版, 治験薬概要書及びその改訂版, 新たな安全性情報等 ), 同意説明文書及びその改訂版の医療機関における保管状況の調査を実施した その結果,GCP に規定される治験関連手続き等の不遵守や患者の安全性を脅かすような重大な GCP 違反は認められなかった 更に, 第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相試験の症例報告書について, 通常の施設担当モニターによる直接閲覧に加え, 施設担当モニター以外の複数のモニターによる直接閲覧を実施した その結果, 除外する 39 例を除いた 1,257 例の症例報告書については, 信頼性を損なうような原資料との不整合は認められないことを確認した また, これら調査活動については, 監査部門にて監査が行われ問題ないことが確認された 表 にデータの品質に問題があった症例の一覧を示した 以下にこれら症例の取扱いについて述べる (1) 2007 年 8 月 10 日報告分に関連した症例の取扱い治験届が未提出で治験が実施されたの4 例 (JH20566:4 例 ) 以外に, その治験薬の流用元となったの10 例 (JH20562:2 例,JH20563: 8 例 ) 及びの3 例 (JH20564:3 例, うち1 例は同意撤回により投与前に中止 ) の計 13 例は, 重大な GCP 違反に関連した症例として承認申請データより除外することとした 更に, 当該モニター A による症例報告書への加筆等が行われたの7 例 (JH19307:1 例,JH19308:6 例 ) は, 信頼性基準への適合が十分でないと判断し承認申請データから除外することとした (2) 2008 年 7 月 23 日報告分に関連した症例の取扱い安全性情報等の未伝達及び虚偽の GCP 必須文書の作成されたの5 例 (JH19400:3 例,JH20566:2 例 ), の4 例 (JH20566:4 例 ), 及び, の6 例 (JH20564:2 例,JH20566:4 例 ) の計 15 例は重大な GCP 違反に関連した症例として承認申請データより除外することとした なお, では重大な GCP 違反が認められたが, 登録された症例はなかった 以上, 重大な GCP 違反に関連した症例及びデータの信頼性に影響を与えると考えられた症例は合計 39 例 ( うち1 例は同意撤回により投与前に中止 ) であり, これら症例は有効性及び安全性の解析対象から除外することとした 安全性については, これら症例を除外した解析結果と除外しない解析結果を併せて検討した また, 重大な GCP 違反が認められた除外例数を試験ごとに表 に示した 20 年月日に実施した医薬品第 Ⅱ 相試験終了後相談では, 重大な GCP 違反例を含んだ成績で相談を行っていたことから, 重大な GCP 違反例が認められた第 Ⅱ 相試験 JH19307(1 例 ), JH19308(6 例 ),JH19400(3 例 ) について, これら症例を除外した解析を再実施した結果, 除外前の有効性及び安全性の結果と違いがないことを確認し, 医薬品申請前相談にて報告した ( 参照 )

30 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 30 表 有効性 安全性の解析対象から除外する症例の一覧 相試験 No. 医療機関名 2007 年 8 月 10 日報告分に関連した症例 PⅡ PⅢ 被験者識別コード 除外の理由 JH19307 P2CH 担当モニターによる症例報告書への加筆等 JH19308 JH20562 JH20563 JH20564 JH 年 7 月 23 日報告分に関連した症例 PⅡ PⅢ JH19400 JH20564 JH20566 P2MH P2MH P2MH P2MH P2MH P2MH 担当モニターによる症例報告書への加筆等 担当モニターによる症例報告書への加筆等 担当モニターによる症例報告書への加筆等 担当モニターによる症例報告書への加筆等 担当モニターによる症例報告書への加筆等 担当モニターによる症例報告書への加筆等 P3CH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3CH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3MH 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3CB 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3CB-84-02* 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3CB 治験薬の納品書 受領書の改竄 ( 治験薬の流用元 ) P3PB P3PB P3PB P3PB P2PI P2PI P2PI P3CB P3CB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB P3PB 治験届未提出下での契約締結, 治験薬交付, 治験薬投与 治験届未提出下での契約締結, 治験薬交付, 治験薬投与 治験届未提出下での契約締結, 治験薬交付, 治験薬投与 治験届未提出下での契約締結, 治験薬交付, 治験薬投与 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 安全性情報等の未伝達 必須文書の虚偽作成 *: 本被験者は同意撤回により投与前に中止したため, 重大な GCP 違反を含めた安全性の解析対象からも除く

31 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 31 血液透析 表 臨床試験ごとの重大な GCP 違反例の症例数 対象 相 試験 No. 投与例数 重大な安全性 GCP 違反例数評価例 FAS PPS 臨床薬理 JP EPⅡ JH LPⅡ JH JH 保存期 腹膜透析 JH PⅢ JH JH 臨床薬理 JP JP EPⅡ JH JH LPⅡ JH18512/ JH PⅢ JH JH 臨床薬理 JP PⅢ JH 合計 1,090 38* 1,052 1, *: 同意撤回により投与前に中止した重大な GCP 違反の1 例を除く

32 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床データパッケージに使用した症例の内訳臨床データパッケージに使用した症例の内訳を図 に示した 本剤が投与された腎性貧血患者は全例で 1,135 例 ( 血液透析 579 例, 保存期 462 例, 腹膜透析 94 例 ) であり, 重大な GCP 違反例 38 例 *( 血液透析 17 例, 保存期 17 例, 腹膜透析 4 例 ) を除いた 1,097 例 ( 血液透析 562 例, 保存期 445 例, 腹膜透析 90 例 ) を安全性評価例とした 有効性の評価は臨床薬理試験の 102 例及び FAS 不採用例 4 例を除く 991 例 ( 血液透析 534 例, 保存期 394 例, 腹膜透析 63 例 ) を解析対象とした *: 重大な GCP 違反例は全例で 39 例であったが, そのうち 1 例は投与前中止例 図 臨床データパッケージに使用した症例の内訳 全投与例 :1,135 例血液透析 :579 例保存期 :462 例腹膜透析 : 94 例 安全性評価例 :1,097 例血液透析 :562 例保存期 :445 例腹膜透析 : 90 例 重大な GCP 違反例 :38 例血液透析 :17 例保存期 :17 例腹膜透析 : 4 例 FAS 不採用例 :4 例血液透析 :2 例保存期 :2 例腹膜透析 :0 例 臨床薬理試験 * 症例数 :102 例血液透析 :26 例保存期 :49 例腹膜透析 :27 例 FAS:991 例血液透析 :534 例保存期 :394 例腹膜透析 : 63 例 *:JP18117,JP18118,JP19454,JP19455

33 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 生物薬剤学に関する概括評価 本項では, 国内臨床試験で用いた製剤の変遷, 海外生物学的利用能試験の結果及び製剤中 Ro 濃度が異なる製剤間での生物学的同等性の考え方について述べる 更に, 本剤の申請用法である固定用量の適切性について述べる 製剤 (1) 製剤の変遷臨床試験に用いた製剤には初期及び最終処方製剤の 2 種類があり, 初期処方製剤は静脈内投与で実施した JP16990 においてのみ用い, 以降の国内試験は最終処方製剤にて実施した (2) 海外生物学的利用能試験 (BP16964) 健康成人 36 例を対象に初期及び最終処方製剤の 3.2 μg/kg をそれぞれ皮下投与した結果, 初期処方製剤に対する最終処方製剤投与後の AUC last 及び C max の幾何平均の比 (90%CI) はそれぞれ 0.89(0.77~1.04) 及び 0.98(0.83~1.17) であり, 両製剤間で薬物動態は同様であることが示された (3) 製剤中 Ro 濃度が異なる製剤間での生物学的同等性の考え方最終処方製剤の剤形には 0.3 ml シリンジ,0.6 ml シリンジ及び 1 ml バイアルの 3 種類がある いずれの最終処方製剤の処方も,L- メチオニン 1.49 mg/ml, 無水硫酸ナトリウム 5.68 mg/ml, リン酸二水素ナトリウム一水和物 mg/ml,d- マンニトール mg/ml 及びポロクサマー mg/ml を含有し,pH は 6.2 であり, 製剤間で添加剤及び ph は同一となるように設計されている Ro 濃度 ( 含量 ) は 0.3 ml シリンジで 83~833 μg/ml(25~250 μg),0.6 ml シリンジで 667 μg/ml(400 μg),1 ml バイアルで 50~1000 μg/ml(50~1000 μg) である 最終処方製剤のうち, 今回承認申請する製剤を表 に示した 表 申請製剤一覧 最終処方製剤 含量規格 製剤中 Ro 濃度 (μg/ml) 25 μg μg μg μg μg μg μg 833 本剤の臨床データパッケージのうち, 静脈内投与による臨床試験では, 第 Ⅰ 相試験の JP16690( 健康成人 :0.8~3.2 μg/kg), 臨床薬理試験の JP18117( 血液透析患者 :100~ 200 μg),jp18118( 保存期患者 :100~200 μg), 前期第 Ⅱ 相試験の JH18120( 血液透析患者 :12.5~75 μg),jh18084( 保存期患者 :12.5~50 μg) において薬物動態パラメータを, 後期第 Ⅱ 相試験の JH19307( 血液透析患者 :25~75 μg)jh19308( 血液透析患者 : 切替投与 50~ 200 μg, 維持投与 25~300 μg),jh19400( 保存期患者 : 初期投与 25~75 μg, 維持投与 25~ 300 μg) において血清中 Ro 濃度のトラフ値を検討した また, 皮下投与による臨床試験では, 第 Ⅰ 相試験の JP17138( 健康成人 :0.4~3.2 μg/kg), 臨床薬理試験の JP19454( 保存期患者 :100~300 μg),jp19455( 腹膜透析患者 :100~ 300 μg) において薬物動態パラメータを, 後期第 Ⅱ 相試験の JH18512/JH18537( 保存期患者 : 初期投与 25~75 μg, 維持投与 12~300 μg) においてトラフ値を検討した

34 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 34 これらの試験成績を用いて暴露量の用量比例性, バイオアベイラビリティ (BA) 及び母集団薬物動態解析を評価し, 以下の製剤中 Ro 濃度の薬物動態への影響に関する結果を得た 1) 本剤を静脈内投与した結果,AUC last 及び AUC inf の用量比例性が認められた, また, 製剤中 Ro 濃度が 100~1000 μg/ml の製剤を皮下投与した結果,1000 μg/ml までの AUC inf 及び C max の用量比例性が認められたことから, 皮下吸収量及び吸収速度に対して製剤中 Ro 濃度の相違は影響しないことが示された 2) 製剤中 Ro 濃度が 100~1000 μg/ml の製剤を皮下投与した結果, それぞれの製剤の BA は同様であったことから, 皮下吸収量に対して製剤中 Ro 濃度の相違は影響しないことが示された 3) 母集団薬物動態解析の結果, 製剤中 Ro 濃度 (333,667,1000 μg/ml) の相違は吸収速度定数及び BA に対して影響しないことが示された 以上のことから, いずれの最終処方製剤を使用しても薬物動態に影響しないことが示された これらの成績をもとに医薬品生物学的同等性試験等相談を 20 年月日に行い, を確認した ( 参照 ) ただし,, との助言を得た その後, 第 Ⅲ 相試験 (JH20565) で 83 μg/ml を皮下投与 (25 μg) した時の初期用量変更前までの Hb 濃度の上昇速度 ( 平均値 ± SD) は ± g/dl/ 週との結果が得られ, 第 Ⅱ 相試験 (JH18512/JH18537) で 100 μg/ml を皮下投与 (25 μg) したときの ± g/dl/ 週と同程度であったことから,83 μg/ml についても生物学的同等性試験を実施する必要が無いと判断した 固定用量の適切性母集団薬物動態解析より本剤のクリアランス (CL) と体重との間に CL = 822 ( 体重 /55.9) の関係が認められた この関係式に基づき, 本剤を固定用量及び体重あたりの用量で静脈内投与したときの AUC をシミュレートした結果,AUC のばらつき ( 変動係数 ) はそれぞれ 24.5% 及び 23.9% であり, 両用法間で同程度であった AUC のばらつきが同程度であった理由としては, 体重と CL( 投与量 /AUC) との関係が正比例ではなく, 体重の増加に対して CL の上昇が緩徐であるためである 以上の結果から, ばらつきを調整するという薬物動態学的観点においては, 固定用量も体重あたりの用量も同じであると言える したがって, 固定用量及び体重あたりの用量については, むしろ利便性等の他の要素を考慮して選択すべきである その場合, 体重あたりの用量では患者の体重測定及び投与量の計算等の作業が発生するため, 固定用量を選択すべきと考えられる 以上の考え方から本承認申請の用法 用量は固定用量としている

35 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床薬理に関する概括評価 本剤の薬物動態及び薬力学的反応は 12 の国内臨床試験で検討している 本項では, これらの薬物動態及び薬力学的反応の成績を要約する 更に, 本剤の臨床薬理的特性を明らかにするため, 薬物動態のデータを用いて実施した母集団薬物動態及び母集団薬物動態 / 薬力学解析についても述べる 本剤は, エポエチンベータ ( 遺伝子組換え ) を 1 分子の直鎖メトキシポリエチレングリコールにより化学修飾することにより,rHuEPO 製剤と比較して血中からの消失が抑制され,CL が低下し, 血中における持続時間及び消失半減期 (t 1/2 ) が延長する この Ro の特長から, 臨床薬理学的特性として薬物動態は血清中 Ro 濃度, 薬力学的反応は最も鋭敏な造血マーカーである網状赤血球数 (Ret 数 ) について述べる 本剤の薬物動態的な特徴としては, 他の ESA と比較して長い t 1/2 を示し, 投与量に比例した暴露量 (AUC 及び C max ) が得られ, 反復投与により薬物動態が変化しないことが挙げられる また,Ret 数にも投与量に応じた増加が認められた 血清中 Ro 濃度の暴露量 (AUC 及び C max ) は, 透析期患者と保存期患者とで同程度であり,Ret 数の増加量も同程度であった 血清中 Ro 濃度の消失相は静脈内及び皮下投与で同様であり,t 1/2 も同程度であった また, 反復投与したときの血清中 Ro 濃度のトラフ値も両投与経路間で同程度であった エポエチンベータは EPO 受容体を占有する時間により, 有効性が決定される 31) ため, この静脈内及び皮下投与で消失相,t 1/2 及びトラフ値が同様であるとの結果は両投与経路間で同程度の薬力学的反応が得られることを示唆した 実際に, 静脈内及び皮下投与で Ret 数の増加量は同程度であった 母集団薬物動態解析の結果, 年齢及び病期 ( 透析期及び保存期 ) は本剤の薬物動態に対する影響は認められず, 体重のみが影響する因子として認められた この体重による影響を考慮して, 固定用量と体重あたりの用量における暴露量のばらつきをシミュレートしたところ, 両用量 用法間で違いは認められなかった 以上, 固定用量と体重あたりの用量とで暴露量のばらつきは同程度とシミュレートされたことから, 患者間で同一の用法 用量にて貧血改善治療を開始し, 更に, 投与量に応じた暴露量及び Ret 数の増加が得られることから,Hb 濃度に応じて本剤の用量を調整して Hb 濃度を維持することは可能であると考えられた また, 透析期及び保存期患者とで暴露量及び Ret 数の増加量は同程度であったことから, 本剤の用法を病期間で同一とし, 更に, 静脈内及び皮下投与とで消失相,t 1/2, トラフ値及び Ret 数の増加量は同程度であったことから, 投与経路間でも本剤の用法を同一とすることは可能であると考えられた

36 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 健康成人における薬物動態健康成人を対象とした第 Ⅰ 相単回投与試験として,JP16690( 静脈内投与 ) 及び JP17138( 皮下投与 ) を実施した ( 表 ) また,JP16690 では日本人と白人との人種間で薬物動態の比較を行った 表 健康成人を対象とした第 Ⅰ 相試験の概要 試験 No. 投与経路 用法 用量 例数 JP16690 i.v. プラセボ,0.8,1.6,3.2 μg/kg 単回投与 プラセボ群 8 例, 実薬群 10 例 JP17138 s.c. プラセボ,0.4,0.8,1.6,3.2 μg/kg 単回投与 各群 8 例 (1) 薬物動態本剤 0.8,1.6,3.2 μg/kg 単回静脈内投与後の t 1/2 ( 平均値 ) は 66.2~75.8 時間,CL は 40.7~ 60.7 ml/h,v d,ss は 3230~3700 ml で, これらパラメータはいずれの用量でも同程度であった t 1/2 は既存の rhuepo に比べ大幅に延長していることが示された また,AUC last ( 平均値 ± SD) は 0.8,1.6,3.2 μg/kg 群でそれぞれ 1350 ± 407,2760 ± 1480,6040 ± 2420 ng h/ml であり, 用量に応じて増加した 本剤 0.4,0.8,1.6,3.2 μg/kg 単回皮下投与後の t max ( 平均値 ) は 68.0~102 時間,t 1/2 は 96.2~ 123 時間,CL/F は 61.9~104 ml/h であり, これらパラメータはいずれの用量でも同程度であった t 1/2 は既存の rhuepo に比べ大幅に延長していることが示された AUC last ( 平均値 ± SD) は 0.4,0.8,1.6,3.2. μg/kg 群でそれぞれ 134 ± 114,152 ± 159,897 ± 476,2690 ± 974 ng h/ml, C max は 1.08 ± 0.515,1.34 ± 1.22,5.05 ± 1.67,12.7 ± 3.40 ng/ml であり, いずれも用量に応じて増加した (2) 日本人と白人との比較 JP16690 では, 単回静脈内投与後の薬物動態は日本人と白人で違いは認められなかった 海外では健康成人を対象とした反復投与試験が既に実施されていたことから, 国内での反復投与試験は実施しなかった また, 国内の第 Ⅱ 相試験の用法 用量, 投与間隔などは CKD 患者を対象とした海外第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相試験における成績を参考に決定した 慢性腎臓病患者における薬物動態 CKD 患者を対象に本剤の薬物動態を検討した試験を表 に示した 静脈内投与後の薬物動態に関しては, 血液透析患者では臨床薬理試験 (JP18117), 前期第 Ⅱ 相試験 (JH18120 ), 保存期患者では臨床薬理試験 (JP18118 ), 前期第 Ⅱ 相試験 (JH18084) で検討した また, 血清中 Ro 濃度のトラフ値の検討については, 血液透析患者では後期第 Ⅱ 相試験 (JH19307, JH19308 ), 保存期患者では後期第 Ⅱ 相試験 (JH19400) で行った 皮下投与後の薬物動態パラメータに関しては, 保存期及び腹膜透析患者を対象とした臨床薬理試験 (JP19454,JP19455) で, 血清中 Ro 濃度のトラフ値の検討は保存期患者を対象とした後期第 Ⅱ 相試験 (JH18512/JH18537) で検討した 以下に本剤の評価に重要な結果を要約する

37 CERA 2.5 臨床に関する概括評価 Page 37 投与経路 i.v. s.c. 表 慢性腎臓病患者で薬物動態を検討した臨床試験一覧 対象相試験 No. 用法 用量例数 臨床薬理 JP18117 単回投与,100,150,200 μg 9,9,8 EPⅡ JH 週間隔,6 週間 (3 回 ) 反復投与, 12.5,25,50,75 μg 13,14,15,14 2 週間隔,16 週間反復投与, LPⅡ JH19307 血液透析 25,50,75 μg 25,21,24 LPⅡ JH19308 切替投与 :4 週間隔維持投与 :4 週間隔,25~300 μg 切替前 EPO4500 IU 未満群 :50,100,150 μg 24,24,21, 切替前 EPO4500 IU 以上群 :100,150,200 μg 22,25,23 臨床薬理 JP18118 単回投与,100,150,200 μg 各群 8 2 週間隔,6 週間 (3 回 ) 反復投与, EPⅡ JH18084 保存期 12.5,25,50 μg 8,9,8 LPⅡ JH19400 初期投与 :2 週間隔,25,50,75 μg, 維持投与 :2 又は4 週間隔,25~300 μg, 19,20,18 臨床薬理 JP19454 単回投与,100,200,300 μg 8,9,8 保存期 JH18512/ 初期投与 :2 週間隔,25,50,75 μg LPⅡ JH18537 維持投与 :2 又は4 週間隔,12~200 μg 25,26,26 腹膜透析 臨床薬理 JP19455 単回投与,100,200,300 μg 各群 消失半減期血液透析患者に本剤 100,150,200 μg を静脈内投与後の t 1/2 ( 平均値 ± SD) はぞれぞれ 168 ± 50.0,197 ± 29.8,217 ± 96.1 時間 (JP18117), 保存期患者ではそれぞれ 199 ± 50.6,175 ± 50.4, 200 ± 26.8 時間 (JP18118) であった また, 保存期患者に本剤 100,200,300 μg を皮下投与後の t 1/2 はそれぞれ 171 ± 65.1,208 ± 40.2,175 ± 49.4 時間 (JP19454), 腹膜透析患者では 146 ± 35.9,154 ± 23.4,140 ± 23.3 時間 (JP19455) であった 以上より, 本剤の t 1/2 は用量に関わらず同程度の値を示した 本剤及び他の ESA の t 1/2 を表 に示した 31) 37) 本剤の静脈内投与後の t 1/2 ( 平均値 ) は 168~199 時間であり, 既存のエポエチンアルファ及びエポエチンベータの t 1/2 7.5~10.41 時間に比べて約 16~26 倍, ダルベポエチンアルファの 25.3~34.54 時間に比べて約 5~8 倍であった また, 皮下投与後の t 1/2 は 146~171 時間であり, 既存のエポエチンアルファ及びエポエチンベータの t 1/2 21.8~26.12 時間に比べて約 6~8 倍, ダルベポエチンアルファの 48.8 時間に比べて約 3~4 倍であった このことから, 本剤の t 1/2 は既存の ESA であるエポエチンアルファ, エポエチンベータ及びダルベポエチンアルファに比較して, 静脈内及び皮下投与のいずれの投与経路においても大幅に延長していることが示された また, 既存の ESA の t 1/2 は静脈内投与に比べて皮下投与で約 2~3 倍の長さであるのに対して, 本剤では静脈内及び皮下投与のいずれの投与経路においてもほぼ同様の値であった rhuepo の場合, 皮下投与と静脈内投与との比較から, 同用量での薬効は血清中濃度が EPO 受容体を占有する期間の長さに依存し, その期間が長い皮下投与でより高い Hb 濃度の改善維持効果が得られると考えられている 31) 本剤において皮下投与と静脈内投与とで t 1/2 が同様であることから, 投与経路によらず同程度の効果が期待される