HIV との闘いここまできたエイズ治療

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ひできいなくら
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1 HIV との闘いここまできたエイズ治療

2 HIV 感染症ヒト免疫不全ウイルス * (HumanImmunodeficiencyVirus :HIV) の血液, 体液を介した感染により成立 HIV: 1983 年にパスツール研究所の Montagnier らのグループが発見 (2008 年ノーベル生理学医学賞 ) レトロウイルス科レンチウイルス属の 1 本鎖 RA ウイルスチンパンジー免疫不全ウイルス (SIV カメルーン ) が変異によってヒトへの感染性を獲得

3 AIDS HIV が CD4 陽性 T 細胞及びマクロファージ系細胞へ感染し, 増殖することで細胞を破壊免疫担当細胞の減少によって免疫不全となり, 種々の日和見感染症, 腫瘍を発症後天性免疫不全症候群 (Acquired Immunodeficiency Syndrome :AIDS AIDS)

HIV 感染患者数全世界 * 国内 ** HIV 感染者数 3340 万人 13012 人 ( 累計 )

4 HIV 感染患者数全世界 * 国内 ** HIV 感染者数 3340 万人人 ( 累計 ) 年間新規感染者数 270 万人 1021 人 AIDSによる死亡者数 200 万人 9 人 *:AIDS epidemic update 2009 (UAIDS/WH) **: 平成 21 年エイズ発生動向 ( 厚労省エイズ動向委員会 ) HIV 感染者数推移 ( 全世界 ) HIV 新規感染者数推移 ( 全世界 ) 全世界 AIDS epidemic update 2009

5 HIV 感染症の自然経過

6 急性感染期 HIV 感染後 1~2 週間で 1ml 中 100 万個以上のウイルスが存在するこの時期に発熱発疹倦怠感リンパ節腫脹等のインフルエンザ様の症状が見られる数週間で消失する

7 無症候期急性症状消失後も HIV は毎日 100 億個のスピードで増殖している患者の免疫機構と HIV が拮抗した状態 ( 症状が出ない状態 ) が約 10 年続くその間 CD4 陽性リンパ球の寿命は平均 2.2 日

8 AIDS 発症期 HIV の増殖と宿主の免疫応答による平衡状態が破綻血中 HIVRA 量が増加し CD4 陽性リンパ球数が 200/μl 以下になると免疫不全状態になり AIDS を発症するそして AIDS 指標疾患を併発する

9 AIDS 指標疾患真菌症 ( 食道気管肺等のカンジタ症など ) 原虫感染症 ( トキソプラズマ脳症など ) 細菌感染症 ( 化膿性細菌感染症サルモネラ菌血症など ) ウイルス感染症 ( サイトメガロウイルス単純ヘルペスウイルスなど ) 腫瘍 ( カポジ肉腫など ) 肺炎

10 HIV 感染症の指標 CD4 陽性リンパ球数 HIV 感染症により障害を受けた患者の免疫力を反映する重要な指標健常者は 500 ~1000/μl 200/μl 以下で AIDS 症状血中ウイルス量 (HIV RA 量 ) HIV 感染症の進行予測の指標検出限界は 50 コピー /ml

11 HIV 感染メカニズム

12 HIV が感染する細胞 CD4 陽性細胞がターゲット白血球の仲間であるリンパ球の一種である T 細胞やマクロファージの表面に CD4 という受容体タンパクを発現している細胞

13 HIV の T 細胞への侵入 HIV 粒子表面にある gp120 と gp41 が T 細胞にある CD4 とまず結合する次に T 細胞表面にある CCR5 か CXCR4 というケモカイン受容体と結合して融合が起こり侵入する CCR5 CXCR4 はヒトの炎症免疫を司る重要な受容体

14 抗 HIV 薬の現状

15 抗 HIV 薬の種類逆転写酵素阻害薬核酸系非核酸系プロテアーゼ阻害薬第 1 世代第 2 世代インテグラーゼ阻害薬侵入阻害薬

16 最初の抗 HIV 薬 (1987 年 ) H Me H 3 AZT (azidothymidine)

17 主流は HAART 療法 Highly Active Anti-Retroviral Therapy ( 多剤併用療法 ) 複数の抗 HIV 薬を各人の症状体質に合わせて組み合わせて投与し HIV ウイルスの増殖を強力に抑え AIDS の発症を防ぐ療法

18 抗 HIV 薬一覧 (2010 年 3 月現在赤字は日本未認可 ) AZT ジドブジン SQV サキナビル ddi ジダノシン IDV インジナビル d4t スタブジン RTV リトナビル核酸系逆転写酵素阻害剤 3TC ラミブジン FV ネルフィナビル ABC アバカビルプロテアーゼ阻害剤 LPV ロピナビル TDF テノフォビル ATV アタザナビル FTC エントリシタビン FPV フォスアンプレナビル Combivir AZT/3TC TPV チプラナビル Trizivir AZT/3TC/ABC DRV ダルナビル Truvada TDF/FTC Epzicom ABC/3TC 融合阻害剤 T20 エンフルビチド PV ネビラピン CCR5 アンタゴニスト MVC マラビロック非核酸系逆転写酵素阻害剤 DLV デラビルジン EFV エファビレンツインテグラーゼ阻害剤 RAL ラルテグラビル ETR エトラビリン Atripla EFV/TDF/FTC

19 HIV 感染症治療薬の開発核酸系逆転写酵素阻害剤 (RTI) プロテアーゼ阻害剤 (PI) 単剤 AZT ddi d4t 3TC ABC TDF FTC 合剤 SQV IDV RTV Combivir Trizivir Truvada Epzicom ATV FV LPV TPV FPV DRV 非核酸系逆転写酵素阻害剤 (RTI) 単剤 VP DLV EFV ETR 合剤 Atripla 融合阻害剤 T20 CCR5 アンタゴニスト MVC インテグラーゼ阻害剤 RAL 黒字 :1 日 3 回青字 :1 日 2 回赤字 :1 日 1 回核酸系逆転写酵素阻害剤 HAART * (RTI) ( 多剤併用療法 ) 可能非核酸系逆転写酵素阻害剤 (RTI) *:2RTI + 他のクラスの薬剤プロテアーゼ阻害剤 (PI) その他のクラス : 9 種 1 日 1 回投与可能 : 3 種 : 7 種 1 日 1 回 1 錠投与可能 : 4 種

20 HIV 感染症治療と患者の生命予後 HAART の導入により, 著しく死亡数が減少 HAART 死亡プロテアーゼ阻害剤使用 EJM(1998)338: 歳での生命予後 ( デンマーク ) 健常人 : 51.1 年 Late HAART ( ) : 32.5 年 Early HAART ( ): 22.5 年 Pre-HAART ( ) : 7.6 年

21 HIV 感染症治療の現状治療未経験者対象第 1 選択レジメ非核酸系逆転写酵素阻害剤ベースプロテアーゼ阻害剤ベースインテグラーゼ阻害剤ベース EFV/TDF/FTC (QD) ATV/r + TDF/FTC (QD) DRV/r + TDF/FTC (QD) RAL (BID) + TDF/FTC (QD) 薬剤耐性ウイルスが出現した場合は, 他のクラスの抗 HIV 薬に変更治療の目標は, 血中 HIV RA 量を検出限界以下に抑制し続けること HIV 感染症は完治しないため, 複数の薬剤を永続的に服薬する必要

22 HIV 感染症治療の問題点潜伏感染薬剤耐性ウイルスの出現長期毒性の顕在化服薬遵守 :1 日 1 回 1 錠

23 HIV は消滅しない ( 潜伏感染 ) 免疫システムの記憶装置である寿命の長いメモリー T 細胞に感染するこの感染細胞の半減期は約 44 日この感染細胞は約 10 6 個存在するこの感染細胞が 1 未満になるのに約 73 年一生飲み続けなければならない

24 薬剤耐性ウイルスの対策既存薬の改良による抗 HIV 薬の開発 RTI RTI PI 新規メカニズムによる抗 HIV 薬の開発侵入過程複製増殖過程

Structure of HIV-1 Integrase 1 50 212 288 H12 H16 C40 C43 D64 D116 E152 SH3-like Zinc Finger (TD) Dimer Binds cellular factors Catalytic Core (CCD) Binds Mg2+/Mn2+ Dimer DA Binding (CTD) Binds

25 Structure of HIV-1 Integrase H12 H16 C40 C43 D64 D116 E152 SH3-like Zinc Finger (TD) Dimer Binds cellular factors Catalytic Core (CCD) Binds Mg2+/Mn2+ Dimer DA Binding (CTD) Binds DA non-specifically Dimer DDE residues coordinate essential active site metals. DDE fold is conserved in all integrases and transposases. Reviewed in Pommier et al, ature Reviews, 4: (2005)

26 創薬

27 創薬の流れ ( 低分子医薬 ) 1) テーマとターゲット分子の決定 2) リード化合物の決定 3) 開発化合物の決定 4) 臨床開発 5) 申請許可

28 創薬テーマ :HIV Integrase Inhibitor ターゲット分子 :HIV Integrase

29 HIV Integrase 阻害による抗 HIV 薬の創製

30 HIV Integrase Inhibitor H H CH 3 H 3 C CH 3 H F Cl Elvitegravir (PIII)

31 創薬の流れ ( 低分子医薬 ) 1) テーマとターゲット分子の決定 2) リード化合物の決定 3) 開発化合物の決定 4) 臨床開発 5) 許可

32 リード化合物化合物の探索ランダムスクリーニング既知活性化合物からの展開 Rational Drug Design (RDD)

33 ランダムスクリーニング (2000 年 ) JT(43 万個 ): ヒット化合物無し Merck(25 万個 ):L-731,988( ラッキー ) F H L-731,988(β-diketo acid moeity)

34 既知化合物から新リード化合物 H Strand Transfer IC 50 : μM Antiviral Activity CIC 50:9.6μM (10 10% bovine serum) Merck F H Strand Transfer IC 50 :<0.1μM Antiviral Activity CIC 50: μM (10 10% bovine serum) Merck Conformation 平面性の維持固定 H R R=tBu tbu: 活性無し R=H: 分解してして合成合成できず JT

35 リード化合物として適切か? H H H H C H 3 IC 50 =2.4μM 50 H IC 50 >30μM 50 IC 50 =1.6μM ( 酵素阻害活性 ) H IC 50 =3.0μM 50 C H 3 H H 2 H IC 50 >30μM H H 50 IC 50 =29μM 50 H H H IC 50 >30μM 50 IC 50 >30μM 50 H IC 50 =26μM 50 H

36 リード化合物の決定 C 2 H H 生物活性生物活性抗 Integrase 活性 IC μm (Strand Transfer) 抗 HIV 活性 EC 50 >30 μm 50 in silico MW: , clogp: : 3.2, PSA: 74.0 eadme 肝 S9 代謝安定性ヒト 84% (60 分後の残存率 ) ラット 71% 膜透過係数 cm/sec 膜透過性中溶解度 16.4 μm (Hanks buffer (ph 6.4) containing 1% DMS)

37 Structures of the diketo acid family and its new bioisoster H H 1 IC50 <0.10μM 0.055μM (in-house) H H 2 (S1360) IC μM (in-house) F Cl H H H 3 (5CITEP) IC μM Diketo acid and its Bioiosters H 4 F H S H 5 (L-870,810) IC μM 0.023μM (in-house) H H 6 Designed Structure H 7 IC50 1.6μM (in-house) ew Bioisoster H

38 創薬の流れ 1) テーマとターゲット分子の決定 2) リード化合物の決定 3) 開発化合物の決定 4) 臨床開発 5) 許可

39 Summary of the Structural ptimization Process for Quinolone Integrase Inhibitors compd Inhibition of Strand Transfer IC 50 (nm) 50 Antiviral Activity EC 50 (nm) 50 Cytotoxity CC 50 (μm) 50 7 H 1600 ± 300 > > 30 H 8 Cl F H H 43.5 ± ± > 12 9 Cl F H H 24.2 ± ± 3.7 > Cl F H H 9.1 ± ± ± Cl F H H H 8.2 ± ± ± Cl F H H H 7.2 ± ± ± 0.8

40 JTK-303 Profile H 3 C F Cl H H CH 3 CH 3 JTK-303/GS-9137 H 生物活性生物活性抗 Integrase 活性 IC nm (Strand Transfer) 抗 HIV 活性 EC nm EC nm 50 (PBMC/HIV-1 ⅢB) (Macrophage/HIV-1ADA) 抗 HIV 活性 EC nm (PBMC/drug-resistant resistant clinical isolates of HIV-1) Plasma concentration (nm) 薬物動態薬物動態ラット Bioavailability 34.1% T 1/2 2.3 hr 1/2 100,000 1 mg/kg IV 3 mg/kg P 10,000 1, Plasma Concentration (nm) 100,000 10,000 1, イヌ Bioavailability 29.6% T 1/2 5.2 hr 1/2 1 mg/kg IV 3 mg/kg P Time (hr) Time (hr)

41 リード化合物から開発化合物へ H H CH 3 H H 3 C CH 3 H H F Cl リード化合物開発化合物 (JTK JTK )

42 構造比較 Cl F Me H JTK-303 H H H H - K + F MK-0518

43 PFV Integrase の構造解析 PFV(prototype foamy virus) はレトロウイルス科スプマウイルス亜科に属する病原性不明のウイルス HIV と PFV の integrase の相同性は約 15% 阻害活性 JTK-303:<40nM, MK-0518:~40nM PFV,DA2 者の共結晶及び PFV,DA, 化合物 3 者の共結晶解かれる Hare,S et al.,ature,464,232(2010) E.Valkov et al.,ucleic Acids Res., 37,246(2009)

44 大量合成法 (GLP,GMP) 安全且つ安価純度 >99% 各不純物 <0.1% カラム精製は殆どダメ ( 再結晶が主流 ) 10 工程以内が目処

45 Synthesis of JTK-303 F F I C Me 2 2 Et SCl 2 F IS F F DMF F F Et(i-Pr) 2 F F H ch H 2 S 4 I toluene I Cl toluene I 0 6h reflux 1h reflux 3h Y:81% crude F Cl Z nbr (*) Si H H TBDMSCl Pd(dba) 2 F H K 2 C 3 F Imidazole F trifurylphosphine DMF I DMF I THF 70 2h r.t. 2h reflux 2h crude Y:71%(from 2) crude H H 2 r.t. 1h Si F Cl F 7 crude ah IPA-H 2 reflux 2h Cl H F F 8 Y:62%(from 5) H ame MeH reflux 24h H Cl F JTK-303/GS-9137 Y:71% H overall Y:25% (from 1) (*) Cl F Br Zn dibromoethane TMSCl THF reflux 1h F Cl ZnBr THF solution

46 毒性試験 2W 探索毒性試験 ( ラット ) 4WGLP 毒性試験げっ歯類 ( ラット ) 非げっ歯類 ( イヌ ) 何れも最大暴露量まで投与量を上げる JTK-303 は殆ど毒性を示さなかった

47 ニューキノロン系抗菌剤の毒性光毒性による皮膚障害 GABA 受容体の結合阻害による中枢毒性眼毒性 ( 網膜変性 ) 腎毒性消化管障害 JTK-303 は何れの毒性も認められない

48 ニューキノロンとの構造比較 Cl F H CF 3 H F Me H H H Ciprofloxacin JTK-303

49 結晶多形 JTK-303 α 晶 (mp:150 ) と β 晶 (mp:150 ) β 晶は α 晶に収束 α 晶での開発を一旦決定ある日突然 γ 晶 (mp:162 ) が出る臨床試験は γ 晶 ( 最安定晶 ) で行う

50 創薬の流れ 1) テーマとターゲット分子の決定 2) リード化合物の決定 3) 開発化合物の決定 4) 臨床開発 5) 許可

51 臨床試験第 1 相臨床試験 2004 年 7 月

52 Edwin Dejesus et al.160lb CRI 2006

53 PIII 臨床試験進行中 H H CH 3 H 3 C CH 3 H F Cl Elvitegravir(JTK-303)

54 創薬創薬の使命はあくまで患者が喜び医師が必要としている医薬品を供給することにある

論文要旨抗 H I V 薬多剤併用療法の適正使用に関する臨床薬学的研究実践医療薬学研究室田中博之序論世界におけるヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症患者数は 2016 年末の時点で約 3,670 万人と推定されている日本国内においては 2016 年の新規 HIV 感染者報告数は 1,011

博士学位論文論文内容の要旨および論文審査の結果の要旨東邦大学論文要旨抗 H I V 薬多剤併用療法の適正使用に関する臨床薬学的研究実践医療薬学研究室田中博之序論世界におけるヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症患者数は 2016 年末の時点で約 3,670 万人と推定されている日本国内においては 2016 年の新規 HIV 感染者報告数は 1,011 件後天性免疫不全症候群 (AIDS)

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