学術俯瞰講義 137 億年の物質の旅ビッグバンからみどりの地球へ 12 月 3 日 : 物質と疾病東京大学大学院薬学系研究科柴崎正勝

Size: px

Start display at page:

Download "学術俯瞰講義 137 億年の物質の旅ビッグバンからみどりの地球へ 12 月 3 日 : 物質と疾病東京大学大学院薬学系研究科柴崎正勝"

しなつこうい
4 years ago
Views:

1 学術俯瞰講義 137 億年の物質の旅ビッグバンからみどりの地球へ 12 月 3 日 : 物質と疾病東京大学大学院薬学系研究科柴崎正勝

2 医薬品 (= 物質 ) で疾病を治療する医薬品の多くは低分子有機化合物天然物由来医薬品と人工合成医薬品の両方がある天然物では毒性が強すぎるものもあれば効き目が不十分なものもある S 世界初の抗生物質ペニシリン G ( 天然物 ) Me Me 効き目のありそうな天然物などを参考に人工的にデザインされた物質を使用するケースが多い生体のメカニズムを物質 ( 分子 ) レベルで理解し医薬品を設計する必要がある

3 医薬品 (= 物質 ) と疾病治療医薬品はどのように作用するのか? どのように設計されたのか? 1. 臓器移植を可能にする免疫抑制剤 2. 抗ウイルス薬 AIDS 発症を防ぐ医薬品の科学抗インフルエンザ薬の科学 3. 高血圧に対する医薬品の科学 4. 高脂血症に対する医薬品の科学

4 臓器移植を可能にする医薬品の科学生体の防御機構 ( 免疫反応 ) による拒絶反応ブロック免疫抑制剤 1954 年一卵性双生児間の世界初の臓器移植 ( 腎臓 ) Joseph E. Murray E. Donnal Thomas (1990 年ノーベル生理学医学賞 ) 1962 年免疫抑制剤による親戚関係にないヒト間の腎臓移植 2 S アザチオプリン 2 2 メトトレキサート 1963 年肝臓移植肺移植 1967 年心臓移植 C

5 臓器移植を可能にする医薬品の科学選択的かつ強力な免疫系 T 細胞活性化阻害剤の発見 Me Me Me 100 倍強力シクロスポリンA FK 年 Sandoz 1987 年 Fujisawa 別名 Tacrolimus (Tsukuba macrolide immunosuppresant)

6 FK506 の純化学合成 Me Me R S S Me R Me P(Me 2 ) 2 I Me Me R R R FK 506 Br Me R

7 免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー Me Me Me シクロスポリン A FK 506 全く異なる構造同様の作用 (T 細胞活性化の阻害 ) メカニズム?

8 免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジーシクロスポリン A FK 506 全く異なる標的タンパク質に結合シクロフィリン FKBP-12 複合体形成複合体形成同様の作用 (T 細胞活性化の阻害 ) 共通のメカニズムの関与?

9 免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジーラパマイシンも FKBP-12 に結合するラパマイシン FK 506 同様の作用 (T 細胞活性化の阻害 ) FKBP-12 FKBP-12 探索分子として共通部位を保持した人工分子を化学合成 Me Me 506 BD Me 類似部分構造 Me Me Me Me Me ラパマイシン Me FK 506

10 免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジーそれぞれ複合体を形成 506 BD FKBP-12 作用なしラパマイシン FKBP-12 FK 506 FKBP-12 インターロイキン 2(IL-2) に対する反応を阻害インターロイキン 2(IL-2) 産生を阻害同様の作用 T 細胞活性化の阻害 IL-2 レセプター抗原免疫反応 T 細胞核 IL-2 核分化増殖

11 免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジーそれぞれ複合体を形成 506 BD FKBP-12 作用なし ( カルシニューリンに結合できない ) ラパマイシン FKBP-12 FK 506 FKBP-12 シクロスポリン A シクロフィリンインターロイキン 2(IL-2) に対する反応を阻害インターロイキン 2(IL-2) 産生を阻害同様の作用 T 細胞活性化の阻害共通の標的タンパク質それぞれ複合体を形成カルシニューリン FK 506 FKBP-12 カルシニューリンシクロスポリンA シクロフィリンカルシニューリン

12 506 BD の化学合成 Me 1. DIBAL Me 2. RMgBr Me 3. MeI, a Me = R 1. B 3 / (CCl) 2 /DMS/Et 3 3. Zn(B 4 ) 2 4. K, BnBr Me Bn Me 1. Cl 2. Ph 3 PCC 2 R 3. TBSTf BP (Et) 2 P Me Me TBS C 2 Ar 1. s /Pd() 2 3. ArC(Me) 2, + 4. (Et) 2 PC 2 C 2 5. Li Me Me BnTBS Me (Et) 2 P Me Me R Me TIPS Ar TMS 1. Dess-Martin oxidation 2. LiCl, DBU Me Me R Me TIPS Ar then DIPCDI R C oxidation 2. + Me TIPS Me Me 506BD Li Me TIPS Me

13 未来を担う免疫抑制剤の設計 FK 506 次世代免疫抑制剤阻害阻害 FKBP-12 カルシニューリンカルシニューリン

14 AIDS 発症を予防する医薬品の科学 AIDS: Acquired Immune Deficiency Syndrome ( 後天性免疫不全症候群 ) ヒト免疫不全ウイルス (IV: uman Immunodeficiency Virus) 1983 年パスツール研究所にてモンタニエバレシヌシがIVをAIDS 患者より発見 (2008 年ノーベル生理学医学賞 ) IVに感染してもすぐにはAIDSを発症しない IVがヒト体内に侵入するとヒト免疫機構に重要な CD4 陽性 T 細胞に感染し IV 増殖 T 細胞減少長い潜伏期間の後に T 細胞の大幅な減少により免疫不全状態になり日和見感染などを起こす

15 IV の増殖を抑制するには AIDS の発症を予防するには IV の増殖を抑え続けるのが有効 IV は非常に変異しやすいウイルスであり仮にワクチンをつくってもすぐにワクチンの効かない IV が出現してしまうワクチン : ウイルスの特定の表面構造を認識するものすぐに表面構造を変化させてしまう IV には適用困難ウイルスの増殖メカニズムを解明し理論的に増殖を遮断する医薬品を開発することが必要

16 IV 治療薬の設計指針ウイルスは細菌とは異なり自分自身だけでは増殖することができないヒトなど宿主細胞に寄生しヒト細胞の DA 複製機能タンパク質生産機能などを利用して爆発的に増殖する抗ウイルス医薬品の設計戦略は細菌自身の細胞を攻撃する抗生物質とは根本的に異なる医薬品の設計ではヒト本来の機能を阻害することは避け IV やインフルエンザウイルスなどウイルスごとに特有の増殖メカニズムのみを選択的に攻撃する必要がある

17 IV の増殖メカニズムウィルス DA ( 環状 ) 融合脱外殻ウィルスウィルス DA ( 二重らせん ) 逆転写酵素転写インテグラゼ核ウィルス DA が組み込まれた宿主 DA 転写ウィルス RA 増殖した IV RA を持つ IV ウィルス RA CD4 レセプター翻訳ウィルスゲノム RA 前駆体プロテアーゼタンパク質 CD4 陽性 T 細胞構築ウィルスタンパク質

18 IV 治療薬の例 (1) 逆転写酵素阻害剤 : IV は RA で遺伝情報を伝えるレトロウイルスヒト細胞の機能を活用して増殖するためには逆転写酵素によってヒトと同じ DA 構造に変化する必要有り 3 C 3 ウィルスゲノム RA 逆転写酵素核酸系逆転写酵素阻害剤 AZT(1987 年 ) 初の IV 治療薬偽核酸ウィルス DA ( 二重らせん ) 逆転写酵素を阻害すれば IV は増殖できなくなる Me 酵素活性部位に結合非核酸系逆転写酵素阻害剤ネビラビン (1996 年 )

19 IV 治療薬の例 (2) インテグラーゼ阻害剤 : ウイルス DA はヒト DA 中にインテグラーゼ ( 酵素 ) によって組み込まれるその結果ヒト細胞の機能を使ってウイルス DA は増殖するインテグラーゼは TV 局のビデオテープ編集のようにヒト DA を切断しウイルス DA を間に組み込んで再度つなぐ機能をもっているウィルス DA ( 環状 ) インテグラゼウィルス DA が組み込まれたヒト DA 3 C ラルテグラビルカリウム (2007 年 9 月販売日本国内は 2008 年 7 月 ) インテグラーゼを阻害すれば IV は増殖できなくなる 3 C C 3 3 C K F

20 IV 治療薬の例 (3) プロテアーゼ阻害剤 : ヒト細胞内で合成させたウイルスタンパク質前駆体をプロテアーゼ ( 酵素 ) によってウイルスタンパク質へと変化させることで IV を複製へとつながるウィルス RA 翻訳前駆体プロテアーゼタンパク質ウィルスタンパク質プロテアーゼを阻害すれば IV は増殖できなくなる Me S ネルフィナビル 1995 年以降多くのプロテアーゼ阻害剤が市販されている

21 IV 治療薬の例 (4) 融合阻害剤 : IV の CD4 陽性 T 細胞への融合 ( 侵入 ) 段階を防ぐ現在日本では臨床試験中 IV の治療多剤併用療法, カクテル療法 (AART:ighly Active Anti-Retroviral Therapy):IV は非常に変異を起こしやすく一つの薬のみを使用してもすぐに耐性ウイルスが出現してしまうメカニズムの異なる薬を複数組み合せて使用することで IV 増殖を効果的に抑制し長期間にわたって AIDS 発病を防ぐことが可能となっている但し残念ながら IV を体内から根絶する有効な治療法医薬品はまだ見つかっていない

22 インフルエンザパンデミックに対する医薬品の科学 Ac 2 C Ac Et 2 C 3 2 P 4 2 タミフルリレンザ

23 インフルエンザウイルスのライフサイクル

24 Ac グリコシル結合 C シアル酸ノイラミニダーゼの機能糖鎖 Ac C ノイラミニダーゼグリコシル結合の開裂 ( 加水分解 ) シアル酸糖鎖糖タンパク質糖タンパク質

25 Ac ノイラミニダーゼ阻害薬の分子設計 Kim, C. U. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681. p C 2 ノイラミニダーゼ σ* Ac C 2 Arg 292 Arg 371 シアル酸 host membrane glycoprotein R R Arg 181 Ac C 2 Et 2 E 3 P 4 タミフル (Roche) 経口可 Pro-drug Ac リレンザ (GSK) 吸入 C 2 2 ミミック R Ac C 2 オキソニウム中間体

26 TMS + Me 2 C タミフルの世界的安定供給を目指して C 2 Me Ba( i Pr) 2 (2.5 mol %) di-f-fujicap (2.5 mol %) 58-g CsF (2.5 mol %) TF, -20 o C, 96 h; 1 M Cl aq. 1) Ac 2, Et 3, DMAP y. 98% (2 steps); recryst. y. 80%, > 99% ee 2) Ac C C Pd 2 (dba). 3 CCl 3 (2 mol %) dppf (4 mol %), y. 85% 1) DEAD, PPh 3 p-nitrobenzoic acid; Li, Et y. 65% (3 steps) 2) DIAD, Me 2 PPh Et 3 (20 mol %) y. 76% Et 2 C Ac C C Ac Boc C 2 Me C 2 Me y. 91%, endo : exo = 5 : 1 95% ee (endo) Ac Boc 1) a aq. 2) DPPA, Et 3 y. 95% (2 steps) 3) t Bu, reflux 1) TFAA urea. 2 2 a 2 P 4 2) K 2 C 3 Et 1) BF 3. Et 2 3-pentanol y. 75% 2) TFA; 3 P 4 y. 73% Tamiflu Et 2 C Bo c Ac Bo c F di-f-fujicap Yamatsugu, K.; Yin, L.; Kamijo, S.; Kimura, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M. Angew. Chem. in press. Ph P Ph F

27 タミフル耐性菌の出現とリレンザの重要性ノイラミニダーゼの 274 番目のヒスチジンがチロシンに変異することでタミフルへの結合親和性が約 270 分の 1 に低下するのに対しリレンザへの結合親和性は 2 分の 1 にしか低下しないすなわちリレンザはタミフル耐性菌に対しても有効この部分に挿入されていた図は著作権の都合上省略させていただきます ature 2008, 453, 1258.

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル 60 秒でわかるプレスリリース 2007 年 12 月 17 日独立行政法人理化学研究所免疫の要 NF-κB の活性化シグナルを増幅する機構を発見 - リン酸化酵素 IKK が正のフィーッドバックを担当 - 身体に病原菌などの異物 ( 抗原 ) が侵入すると誰にでも備わっている免疫システムが働いて異物を認識し排除するためにさまざまな反応を起こしますその一つに免疫細胞である B 細胞が

学術俯瞰講義 137 億年の 物質 の旅 ビッグバンからみどりの地球へ 12 月 3 日 : 物質と疾病 東京大学大学院薬学系研究科柴崎正勝

学術俯瞰講義 137 億年の物質の旅ビッグバンからみどりの地球へ 12 月 3 日 : 物質と疾病東京大学大学院薬学系研究科柴崎正勝