症例報告脳性ナトリウム利尿ペプチドが異常高値を示した一症例原田あゆみ 1) 宮平良満 1) 湯本浩史 1) 石田光明 1) 1) 滋賀医科大学医学部附属病院検査部 ) 滋賀医科大学医学部附属病院輸血部要白川綾香 1) 九嶋亮治 1) 山下朋子 2) 滋賀県大

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さわだいほうじ
4 years ago
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1 症例報告脳性ナトリウム利尿ペプチドが異常高値を示した一症例原田あゆみ ) 宮平良満 ) 湯本浩史 ) 石田光明 ) ) 滋賀医科大学医学部附属病院検査部 ) 滋賀医科大学医学部附属病院輸血部要白川綾香 ) 九嶋亮治 ) 山下朋子 2) 滋賀県大津市瀬田月輪町旨脳性ナトリウム利尿ペプチド brain natriuretic peptide; BNP は心不全等で高値を示すことが知られているが強い心不全等が存在しないにも関わらず BNP が異常高値を示し心房性ナトリウム利尿ペプチド atrial natriuretic peptide; ANP 値と乖離した症例に遭遇したそこでその原因について検討し推察される若干の知見が得られたので報告する症例は 77 歳女性他院で狭心症高血圧で経過観察されていた ANP は 8.9 であったが BNP が 35,347 と異常高値を示したため紹介受診となったその後も BNP の異常高値が持続したが臨床症状とは合致せず心エコーや心電図からも原因は特定できなかった一方測定原理や測定法の相違により BNP 値に解離が生じている可能性を検討するため蛍光酵素免疫測定法及び化学発光酵素免疫測定法で測定したが同様の値を示したまた非特異反応の有無を確認するために希釈直線性試験を実施したが希釈測定による変化率は 6%以内であったまた異好抗体の一つである HAMA や本法に使用されている標識酵素アルカリフォスファターゼ ALP に対する抗体の影響を確認するためにそれらの吸収剤を添加し測定したが同様の値であったさらにゲル濾過分析を行ったところ患者検体には BNP-32 の分子量である 3.5 kda よりも高分子分画に免疫活性物質のピークを認めた BNP の測定系は生理活性を有する BNP-32 だけでなく pro-bnp も測り込んでいることが知られている本症例では pro-bnp に自己抗体等の結合或いは pro-bnp から BNP-32 に切断する酵素の欠損により pro-bnp が異常に蓄積したことで BNP 値が異常高値を示したと推察されたキーワード脳性ナトリウム利尿ペプチド脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体 N 端フラグメント心房性ナトリウム利尿ペプチド蛍光酵素免疫測定法化学発光酵素免疫測定法脳性ナトリウム利尿ペプチド brain natriuretic peptide; BNP は心筋へのストレスに反応して主に I 症例心室から全身へ分泌されるホルモンであり心不全例では重症度とともに BNP 値が上昇することが知ら症例 77 歳女性れているさらに心不全以外でも左室肥大急性既往歴糖尿病狭心症高血圧で他院にて通院心筋梗塞肺高血圧などの重症度と比例して増加す前医にて心エコーで心筋肥大拡張障害を認めるため循環器疾患の治療効果の判定や予後の指標るが著明な肺高血圧や静脈拡張は認めず NYHA になることが判明している III 度の心不全であった 24 年 2 月 4 日 BNP ) 我々は BNP 値が継続的に異常高値を示し臨床症状と合致しない症例に遭遇した今回その原因について検討したので報告する 35,347 と高値で当院に精査目的で紹介受診となった当院での検査値 24 年 2 月 8 日 BNP 35,7 平成 28 年月 2 日受付平成 28 年 9 月 3 日受理 674 原田他脳性ナトリウム利尿ペプチドが異常高値を示した一症例

2 Table Laboratory data at the time of visit AST ALT BUN CRE egfr Na K GLU HbAc WBC CRP 6 U/L 9 U/L 25.8 mg/dl.44 mg/dl 27.7 ml/min/.73 m2 4 mmol/l 5.3 mmol/l 78 mg/dl 7.% 2,/μL. mg/dl Table 2 IgG IgM IgA 2,297 mg/dl 3 mg/dl 59 mg/dl BNP NT-proBNP ANP 35,7 3,6 8.9 AIA FEIA 法ルミパルスプレスト CLEIA 法 24,529 23, 2 検討内容他の検査方法 CLEIA 法との比較 3 吸収試験 4 ゲル濾過 III BNP 検査結果 49,292 35,, ,7 以上 4 法にて分析を行った 4, 3, 分析装置検査方法 2 希釈直線性試験検査日 2/8 5, BNP levels in different detection methods 39,955 33,856 結果他の検査方法との比較測定原理方法の違いによる測定値の乖離の有無 2, を検証するために CLEIA 法で測定した AIA-2, FEIA 法で BNP 24,529 であった検体がル 2/8 4/4 5/9 8/9 Results of BNP levels Figure ミパルスプレスト富士レビオ株式会社 CLEIA 法で BNP 23, と AIA-2 と同様な測定値であった Table 2 2 希釈直線性試験当院での基準値 8.4 以下血糖非特異的反応の有無を検証するために検体希釈試 78 mg/dl 基準値 7 9 mg/dl HbAc 7.% 験を行った専用希釈液にて 2 倍 5 倍倍基準値 % BUN 25.8 mg/dl 基準値 2 倍の希釈系列を作製し各々の試料を測定した mg/dl CRE.44 mg/dl 基準値女性 BNP 値が 2 倍希釈では BNP 23,88 5 倍希.4.7 mg/dl K 5.3 mmol/l 基準値釈では 24,366 倍希釈では 24,727 mmol/l IgG 2,297 mg/dl 基準値 87,7 2 倍希釈では 25,23 であり変化比率は mg/dl 外部委託検査にて NT-proBNP 3,6 それぞれ % 2% 4% 6%であり 2 倍基準値 25 以下 ANP 8.9 基準から 2 倍の希釈測定において変化率が 6%以内と値 43. 以下であった Table BNP は直線性は良好であった Table 3 継続的に異常高値を示したが Figure ANP とは 3 吸収試験大きく乖離し心エコー EF 68.6% 心電図上か異好抗体の一つであるヒト抗マウス抗体らは BNP 値が異常高値を示す要因は特定されな HAMA の影響を検証するために HAMA に対すかった II 検討方法る吸収剤である HBR- mg/ml を添加して測定した対照として無添加の検体を測定したところ BNP 値は 27,953 であり対照を比率 %とする使用機器試薬と HBR- 添加では BNP 値は 26,72 で比率分析機器は AIA-2 東ソー株式会社を用いは 96%であり HBR- 添加ではほとんど変化はない測定試薬は E テスト TOS II BNP を用いてことから HAMA による影響はないものと考えられ蛍光酵素免疫測定 FEIA 法にて BNP を測定したた Table 4 医学検査 Vol.65 No

3 probnp 約45 kda 対照BNP 高値検体 5,954 7/ BNP 約3.5 kda 患者検体 2,5 2,,5, 5 ピーク約2 kda 患者検体拡大ピーク2 約45 kda 標準タンパク質 64, 5, 47, 3,7,355 Figure 2 BNP level activity of the control and the patient plasma by the gel filtration compartmentation Table 3 Results of BNP levels by dilution measurement 26,697 であり比率は 96%と無活性 ALP 添加希釈倍率比率 % でも対照と比較してほとんど変化はなく抗 ALP 抗 /2 /5 / /2 23,88 24,366 24,727 25, 体による影響はないものと考えられた Table 4 4 ゲル濾過分子量の違いによる溶出パターンを確認するためにゲル濾過分析を行った Figure 2 ゲル濾過分析希釈倍率を乗じて求めた測定値のプロトコールは以下のとおりである Column Table 4 Results of absorption tests of HAMA and anti-alp antibody TSKgel G3 SWXL 7.8 mm 3 cm 2 を用いて BioAssist ez system 東ソーにて分析した溶添加比率 % 出液には.3 mol/l NaCl 5 mmol/l EDTA. mol/l 対照無添加 HBR- 無活性 ALP 27,953 26,72 26, phosphate buffer ph 7. を用い注入量 μl を吸収剤 HBR- mg/ml 無活性 ALP.5 mg/dl flow rate.5 ml/min で.5 min ごとに 5 65 min 分取しそれぞれの分画について BNP 濃度を測定した Figure 2 はその結果である上段は対照の BNP 高値検体による pro-bnp および BNP-32 の溶出パターまた本法が標識酵素にアルカリフォスファターンである中段は患者検体下段は患者検体のピーゼ ALP を使用していることから抗 ALP 抗体の存ク部分の拡大図である患者検体には BNP-32 に該在の影響を検証するために抗 ALP 抗体の吸収剤とし当する約 3.5 kda に免疫活性物質のピークは認めずて働く無活性 ALP.5 mg/dl を検体に加えて測定 45 kda から 2 kda の高分子分画にそのほとんどがしたその結果無活性 ALP 添加での BNP 値は存在していた 6 原田他脳性ナトリウム利尿ペプチドが異常高値を示した一症例

4 と考えられたすなわち体内にて生合成された前駆体 pro-bnp から BNP-32 へ切断する酵素 furin 26 8 が欠損または作用できないか或いは pro-bnp に自己抗体等が結合して高分子化したために BNP-32 へと preprobnp 変換ができないため BNP が異常高値を示したと考えられる 8 V 結語 probnp 本症例では体内にて生合成された pro-bnp が自己抗体等と結合することにより pro-bnp から NT-proBNP 8 77 BNP-32 Figure 3 Schema of synthesis and secretion of BNP IV 考察通常 BNP は BNP 遺伝子から転写翻訳後 BNP 前駆体である pro-bnp 8 が生成されその後生理的に非活性の pro-bnp の N 端から個のアミノ酸からなる NT-proBNP と生理活性を有する残りの 32 個のアミノ酸からなる BNP-32 に切断されそれぞれが NT-proBNP BNP として測定される Figure 3 2) しかし最近の報告では BNP の測定系は pro-bnp も測り込むことが知られており我々が測定している BNP 値は BNP + pro-bnp を意味していると考えられる 3) また BNP の前駆体である pro-bnp 自体も血中に多く存在することが明らかになっておりさまざまな病態で pro-bnp が増加していることが判明している 4) 6) 本症例ではゲル濾過分析の結果 BNP-32 の分子量である約 3.5 kda よりも高分子分画にピークが認められたその原因として pro-bnp に自己抗体等が結合したことにより高分子化されたことが考えられるまた BNP が異常高値となった原因として異好抗体の一つで BNP-32 へ切断する酵素が作用できなかったことさらに高分子化し体内に長く貯留することにより BNP や NT-proBNP が継続して異常高値したと考えられた本論文の要旨は第 54 回日臨技近畿支部医学検査学会で報告した文献 ) 岡本博照照屋浩司 M 市運動相談事業データからみた中高年住民の循環機能日本臨床内科医学会誌 24; 29: ) 日本心不全学会血中 BNP や NT-proBNP 値を用いた心不全診療の留意点について bnp2343.html 3) 錦見俊雄 BNP ANP と高血圧京都大学内分泌代謝内科心臓研究血圧 22; 9: ) Nishikimi T et al.: Direct immunochemiluminescent assay for probnp and total BNP in human plasma probnp and total BNP levels in normal and heart failure, PLoS One, 23; 8: e ) Nishikimi T et al.: Diversity of molecular forms of plasma brain natriuretic peptide in heart failure-different probnp-8 to BNP-32 ratios in atrial and ventricular overload, Heart, 2; 96: ) Shimizu H et al.: Characterization of molecular forms of probrain natriuretic peptide in human plasma, Clinica Chimica Acta, 23; 334: ) 徳竹佐智夫 2 事例編 2 検体に起因する異常反応 2 異好抗体 HAMA など Medical Technology, 23; 4: 本論文に関連し開示すべき COI 状態にある企業等はありませんある HAMA の存在 7)ではなく pro-bnp が影響した医学検査 Vol.65 No

5 Case Report A case of markedly elevated brain natriuretic peptide level Ayumi HARADA ) Hirofumi YUMOTO ) Ayaka SHIRAKAWA ) Tomoko YAMASHITA 2) Yoshimitsu MIYAHIRA ) Mitsuaki ISHIDA ) Ryouji KUSHIMA ) ) Department of Clinical Laboratory, Shiga University of Medical Science Hospital (Seta-Tsukinowa-cho, Otsu-shi, Shiga , Japan) 2) Shiga University of Medical Science Hospital/Blood Service Center Summary The brain natriuretic peptide (BNP) level is increased during heart failure. Herein, we report a case of markedly elevated BNP level with divergence of atrial natriuretic peptide (ANP) level and without severe heart failure, and discuss the possible cause of the elevated BNP level. A 7-year-old female with angina pectoris and hypertension was referred to our hospital because of a markedly elevated BNP level (35,347 ). The BNP level had been continuously elevated; however, the ANP level was slightly elevated (8.9 ) and no severe heart failure was present, as determined by echocardiography and electrocardiography. The BNP level was unchanged as determined by fluorescence enzyme immunoassay and chemiluminescence enzyme immunoassay. Dilution measurement revealed that the change ratio was within 6%, suggesting that no coexisting material was present. Moreover, neither a human anti-mouse antibody nor an anti-alp antibody was present. Gel filtration analyses demonstrated the presence of an immunoreactive peak in the high-molecular-weight fraction, which was different from that of BNP-32. It is recognized that the BNP includes not only bioactive BNP-32 but also pro-bnp. Our analyses revealed that the markedly elevated BNP level in the present case is probably caused by the marked accumulation of pro-bnp owing to the bonding of the autoantibody to the pro-bnp or the lack of an enzyme that breaks down pro-bnp to BNP-32. Key words: brain natriuretic peptide, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, atrial natriuretic peptide, fluorescence enzyme immunoassay, chemiluminescence enzyme immunoassay (Received: January 2, 26; Accepted: September 3, 26) 678 原田他脳性ナトリウム利尿ペプチドが異常高値を示した一症例

BUN, CRP K mg/ cm, 49.6 kg, BMI /72 mmhg, 92/ Hb 6.7 g/dl PT-INR CT 1 MRI 2a, b T1 T2 T1 MRI

BUN, CRP K mg/ cm, 49.6 kg, BMI /72 mmhg, 92/ Hb 6.7 g/dl PT-INR CT 1 MRI 2a, b T1 T2 T1 MRI 20 2 2015 1 2 3 85 K CT Abstract A case of renal subcapsular hematoma resulting from trigger point injection under excessive effect of anticoagulant YAMANE Tateki, UMEDA Akira and SHIMAO Hitoshi An 85-year-old