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かおりいちぞの
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1 2019 年 3 月改訂 ( 第 6 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成活性型ビタミン D 3 製剤劇薬アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD アルファカルシドールカプセル 3μg BMD ALFACALCIDOL ( アルファカルシドール製剤 ) 剤形軟カプセル製剤の規制区分劇薬規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口カプセル 0.25 μg :1 カプセル中アルファカルシドールとして 0.25μg カプセル 0.5 μg :1 カプセル中アルファカルシドールとして 0.5μg カプセル 1.0 μg :1 カプセル中アルファカルシドールとして 1.0μg カプセル 3 μg :1 カプセル中アルファカルシドールとして 3μg 和名 : アルファカルシドール (JAN) 洋名 :Alfacalcidol (JAN INN) 0.25μg 0.5μg 1.0μg 3μg 製造販売承認年月日 ( 販売名変更による ) 2015 年 1 月 14 日 2015 年 1 月 20 日製造販売元 : 株式会社ビオメディクス薬価基準収載年月日 ( 販売名変更による ) 2015 年 6 月 19 日発売年月日 2015 年 6 月 19 日旧販売名カルシタミン 0.25/0.5/ 年 7 月 13 日 2015 年 6 月 19 日旧販売名カルシタミンカプセル 3µg 2009 年 11 月 13 日株式会社ビオメディクス信頼性保証部電話 (03) 医療関係者向けホームページ本 IF は 2018 年 12 月改訂の添付文書に基づき改訂した最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページでご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要 - 日本病院薬剤師会 - 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた更に 10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では IF を紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e -IF) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった最新版の e - IF は ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ注 1) ( から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では e-if を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師等にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2.IF とは IF は添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられる 2) ただし薬事法注製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供された IFは薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版横書きとし原則として 9ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する -1-

3 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す) により作成された IF は電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3.IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である 1) 電子媒体の IF については医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページ注に掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IF の原点を踏まえ医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては最新の 1) 添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページ注で確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことのできない医薬品情報源として活用して頂きたい 2) しかし薬事法注や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり今後インターネットでの公開等も踏まえ 2) 薬事法注上の広告規制に抵触しないよう留意して作成されていることを理解して情報を活用する必要がある注 1) 現 ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構ホームページ ( 注 2) 現医薬品医療機器等の品質有効性及び安全性の確保等に関する法律 (2013 年 4 月改訂 ) -2-

4 目次 Ⅰ. 概要に関する項目 5 1. 開発の経緯 2. 製品の治療学的製剤学的特性 Ⅱ. 名称に関する項目 6 1. 販売名 2. 一般名 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量 5. 化学名 ( 命名法 ) 6. 慣用名別名略号記号番号 7.CAS 登録番号 Ⅲ. 有効成分に関する項目 7 1. 物理化学的性質 2. 有効成分の各種条件下における安定性 3. 有効成分の確認試験法 4. 有効成分の定量法 Ⅳ. 製剤に関する項目 8 1. 剤形 2. 製剤の組成 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 4. 製剤の各種条件下における安定性 5. 調製法及び溶解後の安定性 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 7. 溶出性 8. 生物学的試験法 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 10. 製剤中の有効成分の定量法 11. 力価 12. 混入する可能性のある夾雑物 13. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報 14. その他 Ⅴ. 治療に関する項目効能又は効果 2. 用法及び用量 3. 臨床成績 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目薬理学的に関連のある化合物又は化合物群 2. 薬理作用 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法 2. 薬物速度論的パラメータ 3. 吸収 4. 分布 5. 代謝 6. 排泄 7. トランスポーターに関する情報 8. 透析等による除去率 -3-

5 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 7. 相互作用 8. 副作用 9. 高齢者への投与 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与 11. 小児等への投与 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 13. 過量投与 14. 適用上の注意 15. その他の注意 16. その他 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験 2. 毒性試験 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分 2. 有効期間又は使用期限 3. 貯法保存条件 4. 薬剤取扱い上の注意点 5. 承認条件等 6. 包装 7. 容器の材質 8. 同一成分同効薬 9. 国際誕生年月日 10. 製造販売承認年月日及び承認番号 11. 薬価基準収載年月日 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容 14. 再審査期間 15. 投与期間制限医薬品に関する情報 16. 各種コード 17. 保険給付上の注意 ⅩⅠ. 文献引用文献 2. その他の参考文献 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況 2. 海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考 35 その他の関連資料 -4-

6 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯カルシタミンカプセル 0.25 μg カルシタミンカプセル 0.5 μg及びカルシタミンカプセル 1.0 μgは活性型ビタミン D3 製剤で規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験を行い承認申請し後発医薬品として 1989 年 12 月 27 日に承認を取得 1990 年 7 月 13 日に上市した 2008 年 6 月に医療事故防止対策に伴い販売名をカルシタミン 0.25 からカルシタミンカプセル 0.25 μgにカルシタミン 0.5 からカルシタミンカプセル 0.5 μgにまたカルシタミン 1.0 からカルシタミンカプセル 1.0 μgにそれぞれ変更したカルシタミンカプセル 3 μgは活性型ビタミン D3 製剤で規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験を行い承認申請し後発医薬品として 2009 年 7 月 13 日に承認を取得 2009 年 11 月 13 日に上市したカルシタミンカプセル 0.25 μg カルシタミンカプセル 0.5 μg カルシタミンカプセル 1.0 μg及びカルシタミンカプセル 3 μgは 2010 年 12 月 1 日に富士カプセルよりビオメディクスへ製造販売承認の承継を行い現在の製造販売元はビオメディクスである 2015 年 6 月に医療用後発医薬品の承認申請にあたっての販売名の命名に関する留意事項について ( 平成 17 年 9 月 22 日付薬食審査発号 ) に基づき販売名を従来のカルシタミンカプセルからアルファカルシドールカプセル BMD に変更した 2. 製品の治療学的製剤学的特性本剤は軟カプセル製剤である -5-

7 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD アルファカルシドールカプセル 3μg BMD (2) 洋名 ALFACALCIDOL CAPSULE 0.25μg BMD ALFACALCIDOL CAPSULE 0.5μg BMD ALFACALCIDOL CAPSULE 1.0μg BMD ALFACALCIDOL CAPSULE 3μg BMD (3) 名称の由来有効成分 + 剤形 + 含量 + 屋号より命名した 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) アルファカルシドール (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ) Alfacalcidol (JAN INN) (3) ステムビタミン D 類似体 / 誘導体 :calci 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量分子式 :C27H44O2 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) (5Z,7E) 9,10 Secocholesta 5,7,10(19) triene 1α,3βdiol(IUPAC) 6. 慣用名別名略号記号番号 1α-hydroxycholecalciferol (1α- ヒドロキシコレカルシフェロール ) 1α-hydroxyvitamin D3 等 1α(OH)D3 7. CAS 登録番号

8 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状白色の結晶又は結晶性の粉末である空気又は光によって変化する (2) 溶解性メタノールエタノール (95) エタノール (99.5) 又はクロロホルムに溶けやすくアセトン又はジエチルエーテルにやや溶けやすく水又はヘキサンにほとんど溶けない (3) 吸湿性 (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点融点 :137~142 (5) 酸塩基解離定数 (6) 分配係数 (7) その他の主な示性値旋光度 [α] 20 D :+45.0~53.0 (0.025g 無水エタノール 5mL 100mL) 吸光度 E 1% 1cm (265nm):413~447 (1mg 無水エタノール 100mL) 2. 有効成分の各種条件下における安定性 3. 有効成分の確認試験法 (1)Liebermann-Burchard 反応による呈色反応 (2) 三塩化アンチモンによる呈色反応 (3) 紫外吸収スペクトル 4. 有効成分の定量法紫外可視吸光度測定法 -7-

9 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別外観及び性状販売名アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD 剤形軟カプセル剤軟カプセル剤色調淡黄色淡緑色重量約 225mg 約 225mg 販売名アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD アルファカルシドールカプセル 3μg BMD 剤形軟カプセル剤軟カプセル剤色調淡紅色淡橙色重量約 225mg 約 234mg (2) 製剤の物性日本薬局方一般試験法に定める崩壊試験法 ( カプセル剤 :20 分以内 ) に適合する (3) 識別コードアルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD :BMD 21(PTP 表 ) アルファカルシドールカプセル 0.5μ g BMD :BMD 22(PTP 表 ) アルファカルシドールカプセル 1.0μ g BMD :BMD 23(PTP 表 ) アルファカルシドールカプセル 3μ g BMD :BMD 24(PTP 表 ) (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定な ph 域等 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量カプセル 0.25 μg : 1 カプセル中アルファカルシドールとして 0.25μg カプセル 0.5 μg : 1 カプセル中アルファカルシドールとして 0.5μg カプセル 1.0 μg : 1 カプセル中アルファカルシドールとして 1.0μg カプセル 3 μg : 1 カプセル中アルファカルシドールとして 3μg (2) 添加物アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD 内容物 : 中鎖脂肪酸トリグリセリドカプセル剤皮 : ゼラチン濃グリセリンエチルパラベンプロピルパラベン酸化チタン黄色 5 号アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD 内容物 : 中鎖脂肪酸トリグリセリドカプセル剤皮 : ゼラチン濃グリセリンエチルパラベンプロピルパラベン酸化チタン緑色 3 号アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD -8-

10 内容物 : 中鎖脂肪酸トリグリセリドカプセル剤皮 : ゼラチン濃グリセリンエチルパラベンプロピルパラベン酸化チタン黄色 5 号赤色 102 号アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD 内容物 : 中鎖脂肪酸トリグリセリドカプセル剤皮 : ゼラチン濃グリセリンエチルパラベンプロピルパラベン酸化チタン黄色 5 号 (3) その他該当記載事項なし 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意該当しない -9-

11 4. 製剤の各種条件下における安定性 (1) 加速試験アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 及びアルファカルシドールカプセル 3 μg BMD 各々 3 ロットについて 40 RH75% 保存下 (PTP アルミ包装 ) の性状確認試験重量偏差試験崩壊試験及び定量法を 6 ヶ月間試験した ( 表 -1. 表 -2. 表 -3. 及び表 -4.) 表 -1. アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD 加速試験結果開始時 1 ヵ月後 3 ヵ月後 6 ヵ月後性状適合確認試験適合 - - 適合崩壊試験適合定量試験 (%) 重量偏差試験適合 - - 適合承認当時の日局に従った試験で行っている表 -2. アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD 加速試験結果開始時 1 ヵ月後 3 ヵ月後 6 ヵ月後性状適合確認試験適合 - - 適合崩壊試験適合定量試験 (%) 重量偏差試験適合 - - 適合承認当時の日局に従った試験で行っている 3) 表 -3. アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 加速試験結果開始時 1 ヵ月後 3 ヵ月後 6 ヵ月後性状適合確認試験適合 - - 適合崩壊試験適合定量試験 (%) 重量偏差試験適合 - - 適合承認当時の日局に従った試験で行っている表 -4. アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD 加速試験結果開始時 1 ヵ月後 3 ヵ月後 6 ヵ月後性状適合確認試験適合 - - 適合崩壊試験適合定量試験 (%) 質量偏差試験適合 - - 適合 4) 2) 1) -10-

12 (2) 長期保存試験アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD カプセル 0.5 μg BMD 及びアルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 各々 3 ロットについて室温保存時の性状崩壊試験重量偏差試験及び定量試験を 36 ヶ月間試験した ( 表 -5. 表 -6. 及び表 -7.) 重量偏差試験については開始時と 36 か月の 2 回のみ測定した表 -5. アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD 長期保存試験結 1) 果開始時 12 ヵ月後 24 ヵ月後 36 ヵ月後性状適合崩壊試験 ( 分 ) 適合重量偏差試験 (%) 適合 - - 適合定量試験 ( %) 試験当時の日局に従った試験で行っている表 -6. アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD 長期保存試験結 2) 果開始時 12 ヵ月後 24 ヵ月後 36 ヵ月後性状適合崩壊試験 ( 分 ) 適合重量偏差試験 (%) 適合 - - 適合定量試験 ( %) 試験当時の日局に従った試験で行っている表 -7. アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 長期保存試験結 3) 果開始時 12 ヵ月後 24 ヵ月後 36 ヵ月後性状適合崩壊試験 ( 分 ) 適合重量偏差試験 (%) 適合 - - 適合定量試験 ( %) 試験当時の日局に従った試験で行っている -11-

13 (3) 無包装状態における安定性試験アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 各々 1 ロットについて製剤を無包装状態で保存し性状崩壊試験及び定量試験を 4 週間試験した ( 表 -8. 表 -9. 表 -10.) 保存条件 : なりゆき室温 (14~23 ) 湿度 (38~58%) 室内散光開放 (0~2000Lux) 表 -8. アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD 無包装状態の安 1) 定性試験結果試験試験項目 2 週間後 4 週間後開始時性状 ( 外観 ) 適合適合適合崩壊試験適合適合適合含量 (%) 103.2% 103.1% 102.7% 表 -9. アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD 無包装状態の安 2) 定性試験結果試験試験項目 2 週間後 4 週間後開始時性状 ( 外観 ) 適合適合適合崩壊試験適合適合適合含量 (%) 101.0% 102.0% 100.9% 表 -10. アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD 無包装状態の安 3) 定性試験結果試験項目試験開始時 2 週間後 4 週間後性状 ( 外観 ) 適合適合適合崩壊試験適合適合適合含量 (%) 100.8% 102.0% 101.8% -12-

14 5. 調製法及び溶解後の安定性 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 該当しない 7. 溶出性 8. 生物学的試験法 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 10. 製剤中の有効成分の定量法 (1) 日局薄層クロマトグラフィーによる確認試験 (2) 定量法に準じて試験を行うとき標準溶液及び試料溶液から得たピークの保持時間は等しい日局液体クロマトグラフィーによる定量法 11. 力価該当しない 12. 混入する可能性のある夾雑物 13. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報 14. その他特になし -13-

15 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 (1) 下記疾患におけるビタミン D 代謝異常に伴う諸症状 ( 低カルシウム血症テタニー骨痛骨病変等 ) の改善慢性腎不全副甲状腺機能低下症ビタミン D 抵抗性クル病骨軟化症 (2) 骨粗鬆症 (3μg カプセルを除く ) 2. 用法及び用量本剤は患者の血清カルシウム濃度の十分な管理のもとに投与量を調整する (1) 慢性腎不全骨粗鬆症 (3μg カプセルを除く ) の場合通常成人 1 日 1 回アルファカルシドールとして 0.5~ 1.0 μ g を経口投与するただし年齢症状により適宜増減する (2) 副甲状腺機能低下症その他のビタミン D 代謝異常に伴う疾患の場合通常成人 1 日 1 回アルファカルシドールとして 1.0~ 4.0 μ g を経口投与するただし疾患年齢症状病型により適宜増減する ( 小児用量 ) 通常小児に対しては骨粗鬆症 ( 3μ g カプセルを除く ) の場合には 1 日 1 回アルファカルシドールとして 0.01~ 0.03μ g/kg をその他の疾患の場合には 1 日 1 回アルファカルシドールとして 0.05~ 0.1μ g/kg を経口投与するただし疾患症状により適宜増減する 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ (2) 臨床効果 (3) 臨床薬理試験 (4) 探索的試験 (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 2) 比較試験 3) 安全性試験 4) 患者病態別試験 -14-

16 (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 -15-

17 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連のある化合物又は化合物群ビタミン D2 ビタミン D3 1α,25(OH)2D( カルシトリオール ) 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序アルファカルシドールは体内に入ると小腸で吸収されて肝代謝酵素によって最終活性型である 1α,25(OH)2D に代謝され薬理作用を示す (2) 薬効を裏付ける試験成績 (3) 作用発現時間持続時間 -16-

18 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 (2) 最高血中濃度到達時間 (3) 臨床試験で確認された血中濃度カプセル 0.25μg 5.9 時間カプセル 0.5μg 11.7 時間カプセル 1.0μg 8.9 時間カプセル 3μg 15.1 時間 1) アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験 5) 使用薬剤及び被験者試験製剤 : アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD (1 カプセル中アルファカルシドール 0.25μg 含有 ) 標準製剤 :1 カプセル中アルファカルシドール 0.25μg 含有被験者 : 健康な成人男子 20 名 ( 年齢 :20~29 歳体重 :57~86kg) 試験の概要試験製剤と標準製剤の両製剤間の生物学的同等性を血清中 1 α,25-(oh) 2-D 濃度により検討した試験は非盲検とし被験者を A B 2 群へ無作為に割付け休薬期間を 14 日とするクロスオーバー法にて実施した評価項目血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度 ( 高速液体クロマトグラフ法により測定 ) 及びこれをもとに算出した薬物動態パラメータ (AUC Cmax) 投与方法投与量及び投与スケジュール投与スケジュールを表 -8. に示す被験者には投与前 10 時間以上絶食させた後試験製剤または標準製剤のいずれか 16 カプセルを水 180mL と共に単回経口投与した投与後は 4 時間以上絶食させた薬物濃度測定のための採血は投与前投与後及び 72 時間目に実施 ( 各時点 10mL) 表 -11. 投与スケジュール群被験者第一期投与薬剤休薬期間第二期投与薬剤 A 10 名標準製剤 16 カプセル試験製剤 16 カプセル B 10 名試験製剤 16 カプセル 14 日間標準製剤 16 カプセル -17-

19 結果および考察試験製剤及び標準製剤投与後の血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度は図 -1. に示す通りであり両製剤間で近似した推移を示したまた AUC 及び Cmax は表 -9. に示すとおりであり分散分析において Cmax 並びに AUC ともに薬剤に有意差は認められず生物学的同等性の判定項目である両パラメータ対数変換値における平均値の差の 90% 信頼区間はいずれも log0.8~log1.25 の範囲内であった以上より両製剤は生物学的に同等な製剤であることが確認された図 -1. 1α,25-(OH) 2-D 血清中濃度推移時間曲線アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD 表 -12. 平均薬物動態パラメータ AUC(pg hr/ml) Cmax(pg/mL) 試験製剤 ± ±14.0 標準製剤 ± ±13.0 (Mean±S.D.,n=20) -18-

20 2) アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD の生物学的同等性試験 6) 使用薬剤試験製剤 : アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD (1 カプセル中アルファカルシドール 0.5μg 含有 ) 標準製剤 :1 カプセル中アルファカルシドール 0.5μg 含有被験者 : 健康な成人男子 20 名 ( 年齢 :20~26 歳体重 :54~71kg) 試験の概要アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずる評価項目アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずる投与方法投与量及び投与スケジュールアルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずるただし投与スケジュールは表 -10. に示す表 -13. 投与スケジュール群被験者第一期投与薬剤休薬期間第二期投与薬剤 A 10 名標準製剤 8 カプセル試験製剤 8 カプセル 14 日間 B 10 名試験製剤 8 カプセル標準製剤 8 カプセル結果および考察試験製剤及び標準製剤投与後の血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度は図 -2. に示す通りであり両製剤間で近似した推移を示したまた AUC 及び Cmax は表 -11. に示すとおりであり分散分析において Cmax 並びに AUC ともに薬剤に有意差は認められず生物学的同等性の判定項目である両パラメータ対数変換値における平均値の差の 90% 信頼区間はいずれも log0.8~log1.25 の範囲内であった以上より両製剤は生物学的に同等な製剤であることが確認された -19-

21 図 -2. 1α,25-(OH) 2-D 血清中濃度推移時間曲線アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD 表 -14. 平均薬物動態パラメータ AUC(pg hr/ml) Cmax(pg/mL) 試験製剤 ± ±12.6 標準製剤 ± ±14.2 (Mean±S.D.,n=20) 3) アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD の生物学的同等性試験 7) 使用薬剤試験製剤 : アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD (1 カプセル中アルファカルシドール 1.0μg 含有 ) 標準製剤 :1 カプセル中アルファカルシドール 1.0μg 含有被験者 : 健康な成人男子 20 名 ( 年齢 :20~26 歳体重 :54~75kg ) 試験の概要アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずる評価項目アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずる投与方法投与量及び投与スケジュールアルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の生物学的同等性試験に準ずるただし投与スケジュールは表 -12. に示す -20-

22 表 -15. 投与スケジュール群被験者第一期投与薬剤休薬期間第二期投与薬剤 A 10 名標準製剤 4 カプセル試験製剤 4 カプセル B 10 名試験製剤 4 カプセル 14 日間標準製剤 4 カプセル結果および考察試験製剤及び標準製剤投与後の血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度は図 -3. に示す通りであり両製剤間で近似した推移を示したまた AUC 及び Cmax は表 -13. に示すとおりであり分散分析において Cmax 並びに AUC ともに薬剤に有意差は認められず生物学的同等性の判定項目である両パラメータ対数変換値における平均値の差の 90% 信頼区間はいずれも log0.8~log1.25 の範囲内であった以上より両製剤は生物学的に同等な製剤であることが確認された図 -3. 1α,25-(OH) 2-D 血清中濃度推移時間曲線アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD 表 -16. 平均薬物動態パラメータ AUC(pg hr/ml) Cmax(pg/mL) 試験製剤 ± ±15.9 標準製剤 ± ±15.6 (Mean±S.D.,n=20) -21-

23 4) アルファカルシドールカプセル 3μg BMD の生物学的同等性試験 8) 使用薬剤試験製剤 : アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD (1 カプセル中アルファカルシドール 3μg 含有 ) 標準製剤 :1 カプセル中アルファカルシドール 3μg 含有被験者 : 健康な成人男子 32 名 ( 予試験 12 名本試験 20 名 )/ 年齢 :20~33 歳 / 体重 :49~73kg 試験の概要試験製剤と標準製剤の両製剤間の生物学的同等性を血清中 1 α,25-(oh)2-d 濃度により検討した試験は非盲検とし被験者を予試験 12 名 ( 各 6 名の 2 群 :A 群 ) 本試験 20 名 ( 各 10 名の 2 群 :C D 群 ) へ無作為に割付け休薬期間を 7 日以上とするクロスオーバー法にて実施した評価項目血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度 ( 高速液体クロマトグラフ法により測定 ) 及びこれをもとに算出した薬物動態パラメータ (AUC Cmax) 投与方法投与量及び投与スケジュール投与スケジュールを表 -14. に示す被験者には投与前 12 時間以上絶食させた後試験製剤または標準製剤のいずれか 1 カプセルを水 200mL と共に単回経口投与した投与後は 4 時間以上絶食させた薬物濃度測定のための採血は投与前投与後及び 72 時間目に実施 ( 各時点 6mL) 表 -17. 投与スケジュール予試験本試験群被験者 A 6 名標準製剤 1 カプセル B 6 名試験製剤 1 カプセ C 10 名標準製剤ル 1 カプセル D 10 名試験製剤 1 カプセル第一期投与薬剤休薬期間第二期投与薬剤 7 日間以上 7 日間以上試験製剤 1 カプセル標準製剤 1 カプセ試験製剤ル 1 カプセル標準製剤 1 カプセル結果および考察試験製剤及び標準製剤投与後の血清中 1α,25-(OH) 2-D 濃度は図 -4. に示す通りであり両製剤間で近似した推移を示したまた AUC 及び Cmax は表 -15. に示すとおりであり分散分析において Cmax 並びに AUC ともに薬剤に有意差は認められず生物学的同等性の判定項目である両パラメータ対数変換値における平均値の差の 90% 信頼区間はいずれも log0.8~log1.25 の範囲内であった以上より両製剤は生物学的に同等な製剤であることが確認された -22-

24 図 -4. 1α,25-(OH) 2-D 血清中濃度推移時間曲線アルファカルシドールカプセル 3μg BMD 表 -18. 平均薬物動態パラメータ AUC(pg hr/ml) Cmax(pg/mL) 試験製剤 ± ±8.1 標準製剤 ± ±12.9 (Mean±S.D., n=32) (4) 中毒域 (5) 食事併用薬の影響 (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法 (2) 吸収速度定数 (3) バイオアベイラビリティ (4) 消失速度定数 (5) クリアランス -23-

25 (6) 分布容積 (7) 血漿蛋白結合率 3. 吸収 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性 (2) 血液胎盤関門通過性 (3) 乳汁への移行性 (4) 髄液への移行性 (5) その他の組織への移行性 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 ( 3) 初回通過効果の有無及びその割合 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 ( 5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路 (2) 排泄率 (3) 排泄速度 7. トランスポーターに関する情報 8. 透析等による除去率 -24-

26 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由該当しない 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 該当しない 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由該当しない該当しない該当しない 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法重要な基本的注意 (1) 過量投与を防ぐため本剤投与中血清カルシウム値の定期的測定を行い血清カルシウム値が正常値を超えないよう投与量を調整すること (2) 高カルシウム血症を起こした場合には直ちに休薬する休薬により血清カルシウム値が正常域に達したら減量して投薬を再開する 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由該当しない -25-

27 (2) 併用注意とその理由併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子マグネシウムを含有す高マグネシウム血症が不明る製剤起きたとの報告がある酸化マグネシウム炭酸マグネシウム等ジギタリス製剤ジゴキシン等カルシウム製剤乳酸カルシウム水和物炭酸カルシウム等ビタミン D 及びその誘導体カルシトリオール等 PTH 製剤テリパラチド不整脈があらわれるお本剤により高カルシウそれがあるム血症が発症した場合ジギタリス製剤の作用が増強される高カルシウム血症があ本剤は腸管でのカルシらわれるおそれがあるウムの吸収を促進させる高カルシウム血症があ相加作用らわれるおそれがある高カルシウム血症があ相加作用らわれるおそれがある 8. 副作用 (1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (2) 重大な副作用と初期症状 (1) 重大な副作用 ( 頻度不明 ) 1 急性腎不全血清カルシウム上昇を伴った急性腎不全があらわれることがあるので血清カルシウム値および腎機能を定期的に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと 2 肝機能障害黄疸 AST(GOT) ALT(GPT) Al-P の上昇等を伴う肝機能障害黄疸があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと -26-

28 (3) その他の副作用その他の副作用以下のような副作用が認められた場合には減量休薬など適切な処置を行うこと頻度不明消化器食欲不振悪心嘔気下痢便秘胃痛嘔吐腹部膨満感胃部不快感消化不良口内異和感口渇等頭痛頭重不眠いらいら感脱力倦怠感めま精神神経系いしびれ感眠気記憶力記銘力の減退耳鳴り老人性難聴背部痛肩こり下肢のつっぱり感胸痛等循環器軽度の血圧上昇動悸肝臓 AST(GOT) ALT(GPT) LDH γ-gtp の上昇腎臓 BUN クレアチニンの上昇 ( 腎機能の低下 ) 腎結石皮膚瘙痒感発疹熱感眼結膜充血骨関節周囲の石灰化 ( 化骨形成 ) その他嗄声浮腫 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法そう痒感発疹熱感等の皮膚症状があらわれた場合には減量休薬など適切な処置を行うこと 9. 高齢者への投与高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので用量に注意すること 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ ヒト妊娠中の投与に関する安全性は確立していない動物実験 ( ラット ) で大量投与の場合胎児化骨遅延等がみられている ] (2) 授乳中は投与を避けることが望ましいがやむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること [ 授乳婦への投与に関する安全性は確立していない動物実験 ( ラット ) で授乳による新生児への移行率は母動物投与量の 1/20 に相当する ] -27-

29 11. 小児等への投与小児等への投与小児に投与する場合には血清カルシウム値等の観察を十分に行いながら少量から投与を開始し漸増投与するなど過量投与にならぬよう慎重に投与すること [ 幼若ラット経口投与における急性毒性は成熟ラットに比べ強くあらわれている ] 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当記載なし 13. 過量投与 14. 適用上の注意適用上の注意薬剤交付時薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] 15. その他の注意その他の注意高リン血症のある患者に投与する場合はリン酸結合剤を併用し血清リン値を下げること 16. その他該当記載なし -28-

30 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 (2) 副次的薬理試験 (3) 安全性薬理試験 (4) その他の薬理試験 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験 (2) 反復投与毒性試験 (3) 生殖発生毒性試験 (4) その他の特殊毒性 -29-

31 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : 劇薬有効成分 : 毒薬 2. 有効期間又は使用期限使用期限 :3 年 ( 外箱の表示の使用期限内に使用すること ) 3. 貯法保存条件湿気及び光をさけて室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取扱い上の留意点について (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) (3) 調剤時の留意点について該当しない Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 14. 適用上の注意を参照特になし 5. 承認条件等該当しない 6. 包装アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD :100 カプセル (PTP 10 カプセル 10) :500 カプセル (PTP 10 カプセル 50) アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD :100 カプセル (PTP 10 カプセル 10) :500 カプセル (PTP 10 カプセル 50) アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD :100 カプセル (PTP 10 カプセル 10) :500 カプセル (PTP 10 カプセル 50) アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD :100 カプセル (PTP 10 カプセル 10) 7. 容器の材質 PTP 包装 : ポリ塩化ビニル (PVC) フィルムアルミニウム箔ピロー包装 : アルミニウムポリエチレンラミネートフィルム 8. 同一成分同効薬同一成分 : アルファロールカプセルワンアルファ錠同効薬 : カルシトリオール 9. 国際誕生年月日不明 -30-

32 10. 製造販売承認年月日及び承認番号アルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD : 製造販売承認年月日 :2015 年 1 月 14 日 ( 販売名変更 ) 承認番号 :22700AMX アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD : 製造販売承認年月日 :2015 年 1 月 20 日 ( 販売名変更 ) 承認番号 :22700AMX アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD : 製造販売承認年月日 :2015 年 1 月 20 日 ( 販売名変更 ) 承認番号 :22700AMX アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD : 製造販売承認年月日 :2015 年 1 月 20 日 ( 販売名変更 ) 承認番号 :22700AMX 薬価基準収載年月日アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD :2015 年 6 月 19 日アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD :2015 年 6 月 19 日アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD :2015 年 6 月 19 日アルファカルシドールカプセル 3μg BMD :2015 年 6 月 19 日カルシタミンカプセル 0.25 μg ( アルファカルシドールカプセル 0.25μg BMD の旧販売名 ) :2008 年 6 月 20 日カルシタミンカプセル 0.5 μg ( アルファカルシドールカプセル 0.5μg BMD の旧販売名 ) :2008 年 6 月 20 日カルシタミンカプセル 1.0 μg ( アルファカルシドールカプセル 1.0μg BMD の旧販売名 ) :2008 年 6 月 20 日カルシタミンカプセル 3 μg ( アルファカルシドールカプセル 3μg BMD の旧販売名 ) :2009 年 11 月 13 日カルシタミン 0.25 ( カルシタミンカプセル 0.25 μgの旧製品名 ):1990 年 7 月 13 日カルシタミン 0.5 ( カルシタミンカプセル 0.5 μgの旧製品名 ):1990 年 7 月 13 日カルシタミン 1.0 ( カルシタミンカプセル 1.0 μgの旧製品名 ):1990 年 7 月 13 日 2008 年 6 月に医事故防止対策に伴い販売名をカルシタミン 0.25 からカルシタミンカプセル 0.25 μgにカルシタミン 0.5 からカルシタミンカプセル 0.5 μgにまたカルシタミン 1.0 からカルシタミンカプセル 1.0 μgにそれぞれ変更した 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない -31-

33 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容該当しない 14. 再審査期間該当しない 15. 投与期間制限医薬品に関する情報本剤は投与期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード販売名アルファカルシドールカプセル0.25 μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード M M M M4010 個別医薬品コード (YJ コード ) M M M M4266 販売名 HOT 番号レセプト電算コードアルファカルシドールカプセル 0.25 μg BMD アルファカルシドールカプセル 0.5 μg BMD アルファカルシドールカプセル 1.0 μg BMD アルファカルシドールカプセル 3 μg BMD 保険給付上の注意本剤は保険診療上の後発医薬品である -32-

34 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 安定性に関する資料 (0.25μg 製剤 ) 2)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 安定性に関する資料 (0.5μg 製剤 ) 3)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 安定性に関する資料 (1.0μg 製剤 ) 4)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 安定性に関する資料 ( 加速試験 :3μg 製剤 ) 5)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 生物学的同等性に関する資料 (0.25μg 製剤 ) 6)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 生物学的同等性に関する資料 (0.5μg 製剤 ) 7)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 生物学的同等性に関する資料 (1.0μg 製剤 ) 8)( 株 ) ビオメディクス社内資料 : 生物学的同等性に関する資料 (3μg 製剤 ) 2. その他の参考文献該当記載なし -33-

35 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況該当しない 2. 海外における臨床支援情報該当しない -34-

36 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料 -35-

37 -36-

Z_O_IF_1409_06.indb

Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin