２００５年１０月改訂（第３版）

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まいえさどひら
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1 2014 年 8 月改訂 ( 第 3 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成徐放性気道潤滑去痰剤アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル AMBROXOL HYDROCHLORIDE 剤形 4 号硬カプセル剤製剤の規制区分該当しない規格含量 1 カプセル中にアンブロキソール塩酸塩を 45mg 含有する一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日和名 : アンブロキソール塩酸塩洋名 :Ambroxol Hydrochloride 製造販売承認年月日 :2013 年 12 月 3 日 ( 販売名変更による ) 薬価基準収載年月日 :2014 年 12 月 12 日 ( 販売名変更による ) 発売年月日 :2003 年 7 月 31 日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名製造販売元 : 辰巳化学株式会社医薬情報担当者の連絡先辰巳化学株式会社薬事学術安全管理部 TEL: FAX: 問い合わせ窓口医療関係者向けホームページ本 IFは2014 年 8 月改訂 ( 第 8 版 ) の添付文書の記載に基づき改訂した最新の添付文書情報は医薬品医療機器情報提供ホームページにてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IFと略す ) の位置付け並びにIF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会においてIF 記載要領の改訂が行われた更に10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会においてIF 記載要領 2008が策定された IF 記載要領 2008では IFを紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版のe- IFが提供されることとなった最新版のe-IFは ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では e-ifを掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせてe-IFの情報を検討する組織を設置して個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行いIF 記載要領 2013として公表する運びとなった 2.IFとは IFは添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供されたIFは薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IFの様式] 1 規格はA4 版横書きとし原則として9ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IFの作成] 1IFは原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IFに記載する項目及び配列は日病薬が策定したIF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとのIFの主旨に沿って必要な情報が記載される

3 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す) により作成されたIFは電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない [IFの発行] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合にはIFが改訂される 3.IFの利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDFファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である電子媒体のIFについては医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IFの原点を踏まえ医療現場に不足している情報やIF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IFの利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IFが改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IFの使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IFを薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IFは日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IFがあくまでも添付文書を補完する情報資材でありインターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 Ⅰ. 概要に関する項目開発の経緯製品の治療学的製剤学的特性... 1 Ⅱ. 名称に関する項目販売名一般名構造式又は示性式分子式及び分子量化学名 ( 命名法 ) 慣用名別名略号記号番号 CAS 登録番号... 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目物理化学的性質有効成分の各種条件下における安定性有効成分の確認試験法有効成分の定量法... 3 Ⅳ. 製剤に関する項目剤形製剤の組成懸濁剤乳剤の分散性に対する注意製剤の各種条件下における安定性調製法及び溶解後の安全性他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 溶出性生物学的試験法製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報その他 Ⅴ. 治療に関する項目効能又は効果用法及び用量臨床成績 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目薬理学的に関連ある化合物又は化合物群薬理作用 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法薬物速度論的パラメータ吸収分布代謝排泄トランスポーターに関する情報透析等による除去率 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由目次 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用副作用高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上の注意その他の注意その他 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験毒性試験 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード保険給付上の注意 ⅩⅠ. 文献引用文献その他の参考文献 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考... 25

5 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯アンブロキソール塩酸塩は気道潤滑去痰剤であり本邦では 1984 年に上市されているフズレバン L カプセルは後発医薬品として薬発第 481 号 (1999 年 4 月 8 日 ) に基づき規格及び試験方法を設定加速試験生物学的同等性試験を実施し 2003 年 3 月に承認を得て 2003 年 7 月発売に至った医療事故防止のため 2007 年にフズレバン L カプセル 45mg と 2014 年にアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK と販売名変更を経て現在に至っている 2. 製品の治療学的製剤学的特性本剤はアンブロキソール塩酸塩を有効成分とし下記疾患 ( 急性気管支炎気管支喘息慢性気管支炎気管支拡張症肺結核塵肺症手術後の喀痰喀出困難 ) の去痰に効能を有する淡黄色 / 淡黄色 4 号硬カプセル剤である重大な副作用としてショックアナフィラキシー様症状皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson 症候群 ) があらわれることがある - 1 -

6 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名 : アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK (2) 洋名 :AMBROXOL HYDROCHLORIDE Sustained-Release Capsules 45mg TCK (3) 名称の由来 : 一般名 + 剤形 + 含量 + TCK 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ): アンブロキソール塩酸塩 (JAN) (2) 洋名 ( 命名法 ): Ambroxol Hydrochloride(JAN) (3) ステム : 不明 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量分子式 :C 13H 18Br 2N 2O HCl 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) trans-4-[(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amino]cyclohexanol hydrochloride (IUPAC) 6. 慣用名別名略号記号番号なし 7.CAS 登録番号 (Ambroxol) (Ambroxol Hydrochloride) - 2 -

7 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観性状白色の結晶性の粉末でにおいはなくわずかに特異な味がある (2) 溶解性メタノールにやや溶けやすく水又はエタノール (99.5) にやや溶けにくく酢酸 (100) に溶けにくくジエチルエーテルにほとんど溶けない (3) 吸湿性該当資料なし (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点融点 : 約 235 ( 分解 ) (5) 酸塩基解離定数該当資料なし (6) 分配係数該当資料なし (7) その他の主な示性値該当資料なし 2. 有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし 3. 有効成分の確認試験法局外規アンブロキソール塩酸塩の確認試験法による 4. 有効成分の定量法局外規アンブロキソール塩酸塩の定量法による - 3 -

8 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別外観及び性状外形色調剤形識別コ - ドアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK 淡黄色 / 淡黄色硬カプセル TU FZ 45 (2) 製剤の物性 (3) 識別コード本体包装材料アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK TU FZ 45 Tu FZ 45 (4)pH 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定なpH 域等該当しない 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 1 カプセル中にアンブロキソール塩酸塩を 45mg 含有する (2) 添加物セルローストウモロコシデンプンヒドロキシプロピルセルロースポビドンエチルセルロースヒプロメロースタルクカプセル本体 : ゼラチン黄色三二酸化鉄酸化チタンタルクラウリル硫酸ナトリウム (3) その他該当資料なし 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意該当しない - 4 -

9 4. 製剤の各種条件下における安定性 1) < 加速試験 > 加速試験 (40 相対湿度 75% 6 ヵ月 ) の結果アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK は通常の市場流通下において 3 年間安定であることが推測された試験条件 :40 相対湿度 75% 6ヵ月バラ包装 ( ポリプロピレン袋 ) 規格試験開始時 1ヵ月後 3ヵ月後 6ヵ月後性状頭部及び体部ともに淡黄色のカプセル白色 ~ 帯黄白色の顆頭部は橙色体部は帯黄白色のカプセル中に白色及び帯黄白変化なし変化なし変化なし粒状内容物を有する硬カプセル剤色の顆粒錠内容物を有する確認試験 (1)~(3) 適適適適溶出試験局外規塩酸アンブロキソール45mg 徐放カプセル溶出試験適適適適定量 (%) 表示量の 93~107% を含む (1) 呈色反応 : 黄色を呈する (2) 吸収極大 : 波長 242~246nm 及び 306~310nm に吸収の極大を示す (3) TLC: 試料溶液及び標準溶液から得られたスポットの Rf 値は等しい (3ロット各ロットn=3) < 無包装状態での安定性試験 > アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK について温度湿度光に対する無包装状態での安定性試験結果を以下に示す温度に対する安定性試験結果試験条件 :40±2 3ヵ月遮光気密ガラス瓶試験開始時 1ヵ月後 2ヵ月後 3ヵ月後判定外観キャップ : 淡黄色ボディ : 淡黄色内容物 : 白色 ~ 帯黄白色の顆粒変化なし変化なし変化なし溶出 (90 分 ) (%) 溶出 (120 分 ) (%) 溶出 (300 分 ) (%) 含量 (%) 99.0 (100.0%) 総合評価 : 変化なし (99.9%) (98.8%) (97.1%) ( ) 内は開始時を100% として換算した数値 (1ロット溶出 n=6 含量 n=3 含量は平均値を記載 ) - 5 -

10 湿度に対する安定性試験結果試験条件 :25±1 75%RH±5% 3ヵ月遮光開放試験開始時 1ヵ月後 2ヵ月後 3ヵ月後判定外観キャップ : 淡黄色ボディ : 淡黄色内容物 : 白色 ~ 帯黄白色の顆粒変化なし変化なし変化なし溶出 (90 分 ) (%) 溶出 (120 分 ) (%) 溶出 (300 分 ) (%) 含量 (%) 99.0 (100.0%) 総合評価 : 変化なし (98.4%) (99.4%) (100.1%) ( ) 内は開始時を100% として換算した数値 (1ロット溶出 n=6 含量 n=3 含量は平均値を記載 ) 光に対する安定性試験結果試験条件 : 温湿度なりゆき曝光量 60 万 lux hr 試験開始時 60 万 lux hr 判定キャップ : 淡黄色外観ボディ : 淡黄色内容物 : 白色 ~ 帯黄白色の顆粒変化なし溶出 (90 分 ) (%) 溶出 (120 分 ) (%) 溶出 (300 分 ) (%) 含量 (%) 総合評価 : 変化なし (100.0%) (99.1%) ( ) 内は開始時を100% として換算した数値 (1ロット溶出 n=6 含量 n=3 含量は平均値を記載 ) - 6 -

11 無包装状態での安定性試験結果を以下のように評価した評価基準分類評価基準判定外観外観上の変化をほとんど認めない場合変化なし溶出規格値内の場合含量含量低下が3% 未満の場合外観わずかな色調変化 ( 退色等 ) 等を認めるが品質上問題とならな変化ありい程度の変化であり規格を満たしている場合 ( 規格内 ) 含量含量低下が3% 以上で規格値内の場合外観形状変化や著しい色調変化を認め規格を逸脱している場合変化あり溶出規格値外の場合 ( 規格外 ) 含量規格値外の場合 1999 年 8 月 20 日付錠剤カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について ( 答申 ) ( 日本病院薬剤師会 ) 一部改変総合評価分類評価基準変化なし全ての測定項目で変化なし変化あり ( 規格内 ) いずれかの測定項目で規格内の変化を認める変化あり ( 規格外 ) いずれかの測定項目で規格外の変化を認める 5. 調製法及び溶解後の安全性該当しない 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 該当資料なし 7. 溶出性 2) 溶出挙動における類似性 ( 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン :1997 年 12 月 22 日付医薬審第 487 号 ) 試験方法 : 日本薬局方一般試験法溶出試験法第 2 法 ( パドル法 )(1~7) 日本薬局方一般試験法溶出試験法第 1 法 ( 回転バスケット法 )(8 9) 試験条件試験液量 :900 ml 温度 :37 ±0.5 試験液 :1 ph1.2 = 日本薬局方崩壊試験液第 1 液 2 ph5.0 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 3 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 4 水 = 日本薬局方精製水 5 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 (1.0% ポリソルベート80 添加 ) 6 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 7 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 8 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液 9 ph7.5 = 薄めたMcIlvaineの緩衝液回転数 :50rpm(1~5) 100rpm(6 8) 200rpm(7 9) - 7 -

12 標準製剤の平均溶出率が 85% を越えた時点で試験を終了することができる判定基準 ph1.2( パドル法 50rpm:1) 規定された試験時間 (120 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph5.0( パドル法 50rpm:2) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (90 分 135 分及び 195 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5( パドル法 50rpm:3) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (135 分 225 分及び 720 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある水 ( パドル法 50rpm:4) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (75 分 120 分及び 195 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5(1.0% ポリソルベート 80 添加 )( パドル法 50rpm:5) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (120 分 210 分及び 480 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5( パドル法 100rpm:6) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (90 分 150 分及び 360 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5( パドル法 200rpm:7) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (75 分 120 分及び 225 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5( 回転バスケット法 100rpm:8) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (90 分 165 分及び 420 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある ph7.5( 回転バスケット法 200rpm:9) 標準製剤の平均溶出率が 30% 50% 80% 付近の適当な 3 時点 (90 分 150 分及び 300 分 ) において試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10% の範囲にある - 8 -

13 パドル法溶出 ph1.2(50rpm) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK 標準製剤 0 率(% )溶出時間 ( 分 ) 溶出 ph5.0(50rpm) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤率(% )溶出時間 ( 分 ) n=12 n=12 溶出 ph7.5(50rpm) 0 率(% )溶出時間 ( 分 ) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK 標準製剤溶出水 (50rpm) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤率(% )溶出時間 ( 分 ) n=12 n= ph7.5(50rpm) (1.0% ポリソルベート 80 添加 ) ph7.5(100rpm) 率(%)溶 80 出アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 20 標準製剤溶出時間 ( 分 ) n=12 率(%)溶 80 出アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 20 標準製剤溶出時間 ( 分 ) n=12-9 -

14 120 ph7.5(200rpm) 溶出率(%)アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤溶出時間 ( 分 ) n=12 回転バスケット法 ph7.5(100rpm) ( 回転バスケット法 ) ph7.5(200rpm) ( 回転バスケット法 ) 溶出率(% )溶出時間 ( 分 ) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK 標準製剤溶出率(% )溶出時間 ( 分 ) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤 n=12 n=12 標準製剤の平均溶出率 ±10%

15 表溶出挙動における類似性 ( 試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較 ) 試験条件標準製剤アンブロキソール塩酸塩 ( カプセル剤 45mg) 徐放カプセル45mg TCK 判定方法回転数試験液採取時間平均溶出率 % 平均溶出率 % ph 分範囲内 90 分範囲内 ph 分範囲内 195 分範囲内 135 分範囲内 ph 分範囲内 50rpm 720 分範囲内 75 分範囲内水 120 分範囲内パドル法 195 分範囲内 120 分範囲内 ph7.5 注 ) 210 分範囲内 480 分範囲内 90 分範囲内 100rpm ph 分範囲内 360 分範囲内 75 分範囲内 200rpm ph 分範囲内 225 分範囲内 90 分範囲内 100rpm ph 分範囲内回転バス 420 分範囲内ケット法 90 分範囲内 200rpm ph 分範囲内 300 分範囲内 (n=12) 注 ) 界面活性剤として 1.0% ポリソルベート80を添加している公的溶出規格への適合アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK は日本薬局方外医薬品規格第 3 部に定められた溶出規格に適合していることが確認されている 8. 生物学的試験法該当しない 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 (1) 呈色反応判定 : 液は黄色を呈する (2) 紫外可視吸光度測定法判定 : 波長 242~246nm 及び 306~310nm に吸収の極大を示す (3) 薄層クロマトグラフィー判定 : 試料溶液及び標準溶液から得たスポットの Rf 値は等しい 10. 製剤中の有効成分の定量法液体クロマトグラフィー 11. 力価該当しない

16 12. 混入する可能性のある夾雑物該当資料なし 13. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報該当しない 14. その他該当しない

17 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果下記疾患の去痰急性気管支炎気管支喘息慢性気管支炎気管支拡張症肺結核塵肺症手術後の喀痰喀出困難 2. 用法及び用量通常成人には 1 回 1 カプセル ( アンブロキソール塩酸塩として 45mg) を 1 日 1 回経口投与する 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ表中の : 評価資料 -: 非検討もしくは評価の対象とせずを表す phase 対象有効性安全性薬物動態概要生物学的同等性試験日本人健康成人男子 - 非盲検化単回経口投与 (2) 臨床効果該当資料なし (3) 臨床薬理試験該当資料なし (4) 探索的試験該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験該当資料なし 2) 比較試験該当資料なし 3) 安全性試験該当資料なし 4) 患者病態別試験該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験 ( 市販後臨床試験 ) 該当資料なし 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない

18 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群ブロムヘキシン塩酸塩 L- カルボシステイン塩酸塩 L- エチルシステイン塩酸塩など 2. 薬理作用 (1) 作用部位作用機序気管気管支に対する作用 : 肺表面活性物質の分泌促進作用気道液の分泌促進作用線毛運動亢進作用 (2) 薬効を裏付ける試験成績該当資料なし (3) 作用発現時間持続時間該当資料なし

19 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 (1) 治療上有効な血中濃度該当資料なし 3) (2) 最高血中濃度到達時間 Tmax(hr) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg 5.90±2.47 TCK ( 絶食時投与 ) アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg 8.40±4.43 TCK ( 食後投与 ) (Mean±S.D.,n=20) 3) (3) 臨床試験で確認された血中濃度生物学的同等性試験絶食時投与アンブロキソール塩酸塩製剤であるアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TC K の医薬品製造販売承認申請を行うに当たり標準製剤又はアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK を健康成人男子に単回経口投与し血漿中のアンブロキソール未変化体濃度を測定して薬物動態から両製剤の生物学的同等性を検証した治験デザイン後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン ( 医薬審第 487 号 1997 年 12 月 22 日 ) に準じ非盲検下における2 剤 2 期クロスオーバー法を用いるはじめの入院期間を第 Ⅰ 期とし 2 回目の入院期間を第 Ⅱ 期とするなお第 Ⅰ 期と第 Ⅱ 期の間の休薬期間は5 日間以上とする投与条件被験者に対して12 時間以上の絶食下において 1カプセル中にアンブロキソール塩酸塩を45mg 含有するアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 1カプセル又は標準製剤 1カプセルを150mLの水とともに経口投与する採血時点第 Ⅰ 期及び第 Ⅱ 期ともに投与前 2,4,6,8,10,12,24,36 及び48 時間後の10 時点とする採血量は1 回につき10mLとする分析法:HPLC 法 < 薬物動態パラメータ > アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤 ( カプセル剤 45mg) AUC 0 48hr (ng hr/ml) ± ± 判定パラメータ Cmax (ng/ml) 28.67± ± Tmax (hr) 参考パラメータ T 1/2 (hr) 5.90± ± ± ±5.04 (Mean±S.D.,n=20) 得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について 90% 信頼区間法にて統計解析を行った結果 log(0.80)~log(1.25) の範囲内であり両剤の生物学的同等性が確認された

20 表アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK と標準製剤の対数値の平均値の差の90% 信頼区間 90% 信頼区間 log(0.80)~log(1.25) AUC 0 48hr log(0.87)~log(1.07) Cmax log(0.82)~log(1.06) 血漿中濃度並びに AUC Cmax 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある食後投与アンブロキソール塩酸塩製剤であるアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TC K の医薬品製造販売承認申請を行うに当たり標準製剤又はアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK を健康成人男子に単回経口投与し血漿中のアンブロキソール未変化体濃度を測定して薬物動態から両製剤の生物学的同等性を検証した治験デザイン後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン ( 医薬審第 487 号 1997 年 12 月 22 日 ) に準じ非盲検下における 2 剤 2 期クロスオーバー法を用いるはじめの入院期間を第 Ⅰ 期とし 2 回目の入院期間を第 Ⅱ 期とするなお第 Ⅰ 期と第 Ⅱ 期の間の休薬期間は 5 日間以上とする投与条件高脂肪食 (900kcal 以上且つ総エネルギーに対する脂質のエネルギーの占める割合は 35% 以上 ) を 20 分以内に摂り食後 10 分以内に 1 カプセル中にアンブロキソール塩酸塩を 45mg 含有するアンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK 1 カプセル又は標準製剤 1 カプセルを 150mL の水とともに経口投与する採血時点第 Ⅰ 期及び第 Ⅱ 期ともに投与前 2,4,6,8,10,12,24,36 及び 48 時間後の 10 時点とする採血量は 1 回につき 10mL とする分析法 :HPLC 法

21 < 薬物動態パラメータ > アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 標準製剤 ( カプセル剤 45mg) AUC 0 48hr (ng hr/ml) ± ± 判定パラメータ Cmax (ng/ml) 32.24± ± 8.84 Tmax (hr) 参考パラメータ T 1/2 (hr) 8.40± ± ± ±2.78 (Mean±S.D.,n=20) 得られた薬物動態パラメータ (AUC Cmax) について 90% 信頼区間法にて統計解析を行った結果 log(0.80)~log(1.25) の範囲内であり両剤の生物学的同等性が確認された表アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK と標準製剤の対数値の平均値の差の90% 信頼区間 90% 信頼区間 log(0.80)~log(1.25) AUC 0 48hr log(0.96)~log(1.10) Cmax log(0.83)~log(1.01) 血漿中濃度並びに AUC Cmax 等のパラメータは被験者の選択体液の採取回数時間等の試験条件によって異なる可能性がある (4) 中毒域該当資料なし (5) 食事併用薬の影響該当資料なし (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし

22 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法該当資料なし (2) 吸収速度定数該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ該当資料なし (4) 消失速度定数該当資料なし (5) クリアランス該当資料なし (6) 分布容積該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率該当資料なし 3. 吸収該当資料なし 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性該当資料なし (2) 血液 - 胎盤関門通過性該当資料なし (3) 乳汁ヘの移行性該当資料なし (4) 髄液への移行性該当資料なし (5) その他の組織への移行性該当資料なし 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路該当資料なし (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種該当資料なし (3) 初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路該当資料なし (2) 排泄率該当資料なし (3) 排泄速度該当資料なし

23 7. トランスポーターに関する情報該当資料なし 8. 透析等による除去率該当資料なし

24 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由該当しない 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない 5. 慎重投与内容とその理由該当しない 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法該当しない 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由該当しない (2) 併用注意とその理由該当しない 8. 副作用 (1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない (2) 重大な副作用と初期症状 (1) 重大な副作用 ( 頻度不明 ) 1) ショックアナフィラキシー様症状 : ショックアナフィラキシー様症状 ( 発疹顔面浮腫呼吸困難血圧低下等 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 2) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ): 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson 症候群 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと (3) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと頻度不明胃不快感胃痛腹部膨満感腹痛下痢嘔気嘔吐便秘消化器食思不振消化不良 ( 胃部膨満感胸やけ等 ) ) 発疹蕁麻疹蕁麻疹様紅斑瘙痒血管浮腫 ( 顔面浮腫過敏症注眼瞼浮腫口唇浮腫等 ) 肝臓肝機能障害 [AST(GOT) 上昇 ALT(GPT) 上昇等 ] その他口内しびれ感上肢のしびれ感めまい

25 (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧該当資料なし (5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当資料なし (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 1. 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. その他の副作用過敏症注 ) : 発疹蕁麻疹蕁麻疹様紅斑瘙痒血管浮腫 ( 顔面浮腫眼瞼浮腫口唇浮腫等 ) 注 ) このような症状があらわれた場合には投与を中止すること 9. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意することなお減量が必要な場合には錠剤等他の剤形を使用すること 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) で母乳中へ移行することが報告されている ] 11. 小児等への投与該当しない 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当資料なし 13. 過量投与該当資料なし 14. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること (PTP シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 15. その他の注意早朝覚醒時に喀痰喀出困難を訴える患者には夕食後投与が有用である 16. その他該当しない

26 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 (1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) (2) 副次的薬理試験該当資料なし (3) 安全性薬理試験該当資料なし (4) その他の薬理試験該当資料なし 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験該当資料なし (2) 反復投与毒性試験該当資料なし (3) 生殖発生毒性試験該当資料なし (4) その他の特殊毒性該当資料なし

27 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分製剤 : アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル45mg TCK 有効成分 : アンブロキソール塩酸塩該当しない該当しない 2. 有効期間又は使用期限使用期限 : 外装に表示 (3 年 ) 3. 貯法保存条件気密容器室温保存 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取り扱い上の留意点について該当資料なし (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 14. 適用上の注意を参照することくすりのしおり : 有り (3) 調剤時の留意点について該当しない 5. 承認条件等該当しない 6. 包装 PTP 包装 :100 カプセル 500 カプセル 7. 容器の材質 PTP 包装 : ポリプロピレンアルミ箔 8. 同一成分同効薬同一成分薬 : ムコソルバン L カプセル同効薬 : ブロムヘキシン塩酸塩 L- カルボシステイン塩酸塩 L- エチルシステイン塩酸塩など 9. 国際誕生年月日 10. 製造販売承認年月日及び承認番号製造販売承認年月日 :2013 年 12 月 3 日承認番号 :22500AMX (2007 年 3 月 22 日旧販売名 - フズレバン L カプセル 45mg) 11. 薬価基準収載年月日 2014 年 12 月 12 日 (2007 年 6 月 15 日旧販売名 - フズレバン L カプセル 45mg) 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容該当しない

28 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容該当しない 14. 再審査期間該当しない 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投薬 ( あるいは投与 ) 期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード販売名アンブロキソール塩酸塩徐放カプセル 45mg TCK HOT 番号厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コード N 保険給付上の注意本剤は診療報酬上の後発医薬品である

29 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1) 辰巳化学株式会社社内資料 ( 安定性試験 ) 2) 辰巳化学株式会社社内資料 ( 溶出試験 ) 3) 辰巳化学株式会社社内資料 ( 生物学的同等性試験 ) 2. その他の参考文献なし ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 2. 海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料なし

30 金沢市久安 3 丁目 406 番地電話 (076) 番代表

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Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin