日本内科学会雑誌第105巻第7号

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つかさすみい
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トピックス Ⅵ. 多発性骨髄腫に対する標準治療多発性骨髄腫に対する標準治療要旨多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) の治療成績は, 新規薬剤の導入により深い奏効が得られるようになったことや, 再発難治例にも有効な治療薬が登場したことにより改善している. 若年者の初回標準治療は, 新規薬剤を組み込んだ寛解導入療法に続く自家移植併用大量化学療法である.

1) 伊藤薫樹 2) 高野幹日内会誌 105:1238~1245,2016 Key words 自家移植, プロテソーム阻害薬, 免疫調節薬, ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬はじめに多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) は, 難治性の形質細胞性腫瘍であるが, 新たな治療薬の開発や治療法の進歩により, 治療成績は向上している. 治療法と代表的薬剤の推移を図 1 に示す.

1 トピックス Ⅵ. 多発性骨髄腫に対する標準治療多発性骨髄腫に対する標準治療要旨多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) の治療成績は, 新規薬剤の導入により深い奏効が得られるようになったことや, 再発難治例にも有効な治療薬が登場したことにより改善している. 若年者の初回標準治療は, 新規薬剤を組み込んだ寛解導入療法に続く自家移植併用大量化学療法である. この10 年の骨髄腫の治療成績向上は, 高齢者の標準治療の進歩によるところが大きい. 再発難治例に対する新規薬剤の開発が進む中, 今後, さらに標準治療が変化していくものと思われる. 1) 伊藤薫樹 2) 高野幹日内会誌 105:1238~1245,2016 Key words 自家移植, プロテソーム阻害薬, 免疫調節薬, ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬はじめに多発性骨髄腫 (multiple myeloma:mm) は, 難治性の形質細胞性腫瘍であるが, 新たな治療薬の開発や治療法の進歩により, 治療成績は向上している. 治療法と代表的薬剤の推移を図 1 に示す.1960 年代以降, メルファラン (melphalan) とプレドニゾン (prednisone) の併用によるMP 療法がgold standardとして広く用いられてきた.1980 年代には, 大量メルファランを用いた自家造血幹細胞移植が開発され, 従来の化学療法に比べて明らかに良好なevent-free survival(efs) を示したことから, 若年者の初期治療に組み入れられた.1990 年代後半には, 免疫調節薬のサリドマイド (thalidomide) やレナリドミド (lenalidomide), プロテアソーム阻害薬 (proteasome inhibitor:pi) のボルテゾミブ (bortezomib) といった新規薬剤が導入され, 2015 年には, 新規免疫調節薬のポマリドミドおよびヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 (histone deacetylase inhibitor:hdaci) のパノビノスタットが再発難治性骨髄腫を適応症として承認された.2001~2005 年と 2006~2010 年の 5 年間の生存率を比較してみると, 特に65 歳を超える患者の生存率の向上が明らかとなっており, 新規薬剤の果たした役割は極めて重要である 1). 本稿では, 多発性骨髄腫の標準治療について概説する. 1. 未治療多発性骨髄腫の標準治療骨髄腫では,65 歳未満で重篤な感染症や肝腎機能障害がなく, 心肺機能に問題がなければ, 自家移植併用大量化学療法を組み込んだ治療を行う. 一方,65 歳以上あるいは65 歳未満でも合併症があれば, 原則移植は行わない. 以 1) 岩手医科大学腫瘍内科学科, 2) 同内科学講座血液腫瘍内科分野 Multiple myeloma: from diagnosis to the up-to-date treatment. Topics:VI. Standard treatment for multiple myeloma. Shigeki Ito 1) and Motoki Takano 2) : 1) Department of Medical Oncology, Iwate Medical University School of Medicine, Japan and 2) Department of Internal Medicine, Hematology/Oncology, Iwate Medical University School of Medicine, Japan 日本内科学会雑誌 105 巻 7 号

2 特集多発性骨髄腫 : 診断のポイントから最新の治療まで抗がん剤移植新規薬剤ポマリドミド自家移植併用大量化学療法ボルテゾミブレナリドミドパノビノスタット MP 療法 VAD 療法サリドマイド 1960 年代 1970 年代 1980 年代 1990 年代 2000 年代 2010 年代 2020 年代図 1 多発性骨髄腫の治療の変遷 MP: メルファラン +プレドニゾン,VAD: ビンクリスチン +ドキソルビシン+デキサメタゾン移植適応のある初発症候性骨髄腫 (65 歳未満, 重篤な合併症なし, 心肺機能正常 ) 推奨導入療法新規薬剤を含む 2 剤導入療法 BD,L d (3~4 コース ) 推奨導入療法新規薬剤を含む 3 剤導入療法 BAD,BTD * (3~4 コース ) G-CSF 単独,HD-CPA+G-CSF または Plerixafor ** などで末梢血幹細胞採取その他の導入療法従来の治療 VAD,H D D 新規薬剤を含む治療 CBD,TD *,TAD *,BLd (3~4 コース ) 大量化学療法 (HD-MEL)/ 自家移植経過観察または臨床試験による地固め維持療法 :B,T,L±corticosteroid またはタンデム移植図 2 未治療移植適応骨髄腫の治療アルゴリズム B: ボルテゾミブ,D: デキサメタゾン,L: レナリドミド,d: 少量デキサメタゾン,A: ドキソルビシン,T: サリドマイド,C: シクロホスファミド,HD-CPA: 大量シクロホスファミド,HD-MEL: 大量メルファラン * 国内適用外, ** 国内未承認 ( 日本血液学会編 : 造血器腫瘍診療ガイドライン.2013 年版より引用 ) 下に, 移植適応と移植非適応骨髄腫の標準治療について述べる. 1) 移植適応骨髄腫の治療 ( 図 2) 2) (1) 寛解導入療法寛解導入療法は, 自家移植施行前の腫瘍量の日本内科学会雑誌 105 巻 7 号 1239

3 トピックス Ⅵ. 多発性骨髄腫に対する標準治療減少程度がその後の予後に影響することから, 著しい奏効が期待されるレジメンが選択される. 以前は, ビンクリスチン (vincristine)+ ドキソルビシン (doxorubicin)+ デキサメタゾン (dexamethasone) の 3 剤併用療法 (VAD 療法 ) が標準導入療法として行われていた. しかし, 近年, いくつかの臨床試験の結果, ボルテゾミブを含む寛解導入療法の高い有効性が示され, 現時点ではボルテゾミブ+デキサメタゾン (BD) 療法, ボルテゾミブ+ドキソルビシン+ デキサメタゾン (BAD) 療法, ボルテゾミブ+ シクロホスファミド (cyclophosphamide)+ デキサメタゾン (CBD) 療法などの導入療法が推奨されている 3). しかし,3 剤併用レジメンは2 剤併用レジメンよりも毒性が高く, また, 日本における臨床試験成績は限られていることから, 治療には十分な注意が必要である.2015 年 12 月に未治療骨髄腫に対するレナリドミド使用が承認されたことから, 日本でもレナリドミド+ デキサメタゾン (Ld) 療法による寛解導入療法が可能となった. (2) 自家移植併用大量化学療法 1 造血幹細胞採取造血幹細胞採取は寛解導入療法 3~4コース施行後に行われる.Granulocyte-colony stimulating factor(g-csf) 単独あるいはシクロホスファミド大量療法後にG-CSFを併用して採取する.1 回の自家移植につき,CD34 陽性細胞数として, /kg 以上を採取凍結保存する. 幹細胞動員が不良な例ではケモカインレセプター CXCR4 のアンタゴニストであるplerixaforを G-CSFと併用することで十分量の幹細胞動員が期待できる ( 国内未承認 ). なお,Ld 療法 4コース以降は幹細胞採取効率が低下するため,4 コース目までにシクロホスファミド大量療法後にG-CSFを併用し採取する 4). 2 自家移植併用大量化学療法自家移植の移植前処置の標準レジメンは, メルファラン大量療法 (200 mg/m 2 ) である. 現時点では, 寛解導入療法に引き続いて1 回の自家移植 ( シングル移植 ) を行うことが推奨される. a) タンデム移植の意義自家移植を1 回あるいは2 回行う ( タンデム移植 ) かについては, これまで5つのランダム化比較試験が報告されている. そのほとんどの試験でタンデム移植によりEFSの延長は認められたものの,overall survival(os) の延長効果が認められたのは1 試験のみであった 5).Attalらは,1 回目の自家移植後にvery good partial response(vgpr) 以上に到達しなかった患者群で, タンデム移植によりOS benefitが得られることを報告した 5). しかしながら, 治療関連毒性や新規薬剤の導入による治療成績の向上から, タンデム移植の意義は低下しつつある. 一方, 新規薬剤を用いた最近の試験結果によれば, t(4;14) 転座や17p 欠失といった高リスク染色体異常を有する例には, タンデム移植により benefitが得られることが示唆されている 6). b)upfront 移植の意義自家移植の時期について, 移植を初期治療の一部あるいは再発時の救援療法として行うかについての議論がある. 新規薬剤導入以前は, 早期に自家移植を行うことが一般的であった. しかし, 新規薬剤時代に入り, より著しい奏効が得られるようになったことから, 初期治療として自家移植を行うことの意義を明らかにする臨床試験が行われてきた.Attal らは,2015 年の米国血液学会において, ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン (BLD) 療法による導入療法後にランダム化し, 自家移植 +BLDによる地固め療法 +レナリドミド維持療法を行う群と,BLDによる地固め療法後にレナリドミド維持療法を行う群 ( 再発時に自家移植を施行 ) のランダム化比較試験の結果を報告し, 新規薬剤時代においても, 初期治療として自家移植の実施が有用であることを明らかにした 7). (3) 地固め維持療法自家移植後の著しい奏効の達成が正の予後因 1240 日本内科学会雑誌 105 巻 7 号

4 特集多発性骨髄腫 : 診断のポイントから最新の治療まで移植非適応の初発症候性骨髄腫 (65 歳以上, 重篤臓器の障害あり, 移植拒否 ) 推奨療法 MPB MPT * (9 コース継続 ** ) 持続 LD その他の治療法従来の治療法 : MP,CP,VAD,HDD (plateau phase まで継続 ** ) 新規薬剤レジメン : Bd,Td *, MPL,MPTB *,CTd * 経過観察または臨床試験による維持療法図 3 未治療移植非適応骨髄腫の治療アルゴリズム B: ボルテゾミブ,M: メルファラン,P: プレドニゾン,T: サリドマイド,C: シクロホスファミド,V: ビンクリスチン,A: ドキソルビシン,D: デキサメタゾン,HDD: 大量デキサメタゾン,d: 少量デキサメタゾン,L: レナリドミド * 国内適用外, ** 新規薬剤レジメンでは至適投与期間に関するエビデンスはない ( 日本血液学会編 : 造血器腫瘍診療ガイドライン.2013 年版より引用 ) 子であることから, 移植適応患者ではより著しい奏効を目指すことが治療の目標となる 8). 移植後に治療を追加することで, より著しい奏効を目指す地固め療法と, 移植や地固め療法により得られた奏効を長期間維持する維持療法が臨床試験により行われてきた. 現時点では, これらの移植後治療によるOS 延長のエビデンスは明らかではないため, 臨床試験として実施すべきである. 2) 移植非適応骨髄腫の治療 1960 年代から新規薬剤登場までの移植非適応骨髄腫に対する初回標準治療は,MP 療法であった.2000 年代以降, 新規薬剤が登場し, MP 療法にサリドマイドを加えたMPT 療法やボルテゾミブを加えたMPB 療法がMP 療法に比べて生存期間を延長することが示された 9,10). これに対し,MP 療法にレナリドミドを加えたMPL 療法やMPL 療法の後にレナリドミド維持療法を追加するMPL-L 療法は,MP 療法に比べて生存期間の延長を示さなかった 11). 一方,Ld 療法による継続治療がMPT 療法に比べて生存期間を延長することが示され 12), 本邦ではレナリドミドが2015 年 12 月に未治療の多発性骨髄腫に適応となった. 現在, サリドマイドは初期治療の適用はないため, 移植非適応骨髄腫の初回治療として,MPBまたはLd 療法が推奨される. 移植非適応骨髄腫の治療アルゴリズムを図 3に示す 2). 以下に, これらの治療法確立の根拠について述べる. (1)MPT 療法 MP 療法にサリドマイドを併用するMPT 療法の優越性が多くの試験で検証された.Fayersらは6つの試験のメタ解析を行い,OS 中央値はMP 群 32.7 カ月,MPT 群 39.3 カ月,PFS(progression-free survival) 中央値はMP 群 14.9カ月,MPT 群 20.3カ月であり,MPT 群はMP 群に比べてOS, PFSともに有意に優れていることが示された 9). 現在,MPT 療法は海外における未治療移植非適応骨髄腫の標準治療の1つであるが, 日本では日本内科学会雑誌 105 巻 7 号 1241

5 トピックス Ⅵ. 多発性骨髄腫に対する標準治療適応外である. (2)MPB 療法 MP 療法とボルテゾミブの併用療法である MPB 療法が未治療移植非適応骨髄腫の標準治療となり得るかを明らかにする目的で,MP 療法とMPB 療法のランダム化比較試験が行われた (VISTA 試験 ) 10). 主要評価項目である無増悪期間中央値は,MP 療法群 17カ月,MPB 群 24カ月でMPB 群が有意に優れていた. さらにOSや次治療までの期間の有意な延長も示された. この優越性は, 高齢者や腎機能障害などの予後不良因子を有する患者でも認められた. 一方, ボルテゾミブの代表的な有害事象である末梢神経障害, 消化器症状, ヘルペスウイルス感染はMPB 群に高頻度に認められた. 現在, ボルテゾミブの投与経路を静注から皮下注にすること, 投与頻度を週 2 回から週 1 回に減らすことにより, 末梢神経障害の発症頻度と重症度が抑えられることから, 実地臨床で行われている. 現在,MPB 療法は未治療移植非適応骨髄腫の代表的な標準治療となっている. (3)Ld 療法レナリドミド+ 大量デキサメタゾン (LD) 療法とレナリドミド+ 少量デキサメタゾン (Ld) 療法を比較するECOG E4A03 試験では, 奏効割合はLD 群が良好であったが,Ld 療法は毒性が少なく,2 年 OSはLd 群が優れていた 11). この結果を踏まえ, 前述した標準治療のMPT 療法および 18サイクルのLd 療法 (Ld18) ならびにLd 継続群の3 群のランダム化比較試験 (FIRST 試験 ) が行われた 12).PFS 中央値は,Ld 継続群,Ld18 群, MPT 群で25.5カ月,20.7カ月,21.2カ月とLd 継続群が他の2 群に比べて有意な延長を認めた. また,4 年 OSは59%,56%,51% であり,MPT 群に比べてLd 継続群の有意なOS 延長を認めた. Ld 療法は, 国内の第 II 相臨床試験でもFIRST 試験同様の結果が報告され, 未治療骨髄腫患者に保険適用となった.MPB 療法とともに日本の初回標準治療の1つと考えられる. 2. 再発難治性骨髄腫に対する治療 1) 再発進行例の治療開始時期初期治療に反応しない不応例では, 新規薬剤による治療が優先される. 再発進行後の治療再開は臨床的再発 (clinical relapse) またはMタンパク再発 (paraprotein relapse) を認めた時点とされるが, どちらを優先するべきかに関するコンセンサスはない. 表に治療再開の基準を示す 13). 2) 自家移植併用大量化学療法後の再発進行例の治療初回移植から再発までの期間が長いほど, 再発後の治療により長期の奏効が期待できるため, 初回移植後 2 年以上経過した後の再発であれば,2 回目の自家移植が推奨される. 奏効期間が12~18カ月の場合には, 新規薬剤を加えた別の治療法が望ましい. 奏効期間が1 年未満の再発進行は新規薬剤による救援療法か, 研究的治療あるいは緩和医療が推奨される. 3) 移植非適応骨髄腫の再発進行例の治療再発前の治療による奏効期間が1 年以上であれば, 同じ治療法が推奨される. どの薬剤を選択すべきかについては, 前治療の奏効期間, 染色体異常などの予後不良因子の有無, 合併症の有無および全身状態を勘案して決定する. 4) 再発時の新規薬剤 (1) 免疫調節薬 (immunomodulatory drugs:imids) 1サリドマイドサリドマイドは強力な血管新生抑制作用を有する薬剤である. デキサメタゾンとの併用であるTD 療法の奏効率は, サリドマイド単剤で24% に対して55% と良好であった 14). しかしながら, 神経障害などの毒性のために長期投与が困難で, 単剤での使用は限定的となっている. し 1242 日本内科学会雑誌 105 巻 7 号

6 特集多発性骨髄腫 : 診断のポイントから最新の治療まで表再発進行後の治療再開の基準 Clinical relapse( 臨床的再発 ) 1. 新たな軟部組織形質細胞腫や骨病変が全身骨 X 線,MRIなどの画像診断で認められる. 2. 既存の形質細胞腫や骨病変の明らかな増大を認める. 明らかな増大とは, 測定病変の長径と短径の和が50% 以上 ( 少なくとも 1 cm) 増加する. 3. 高カルシウム血症. 血清カルシウムが正常値上限より 0.25 mmol/l を超えて増加するか, 血清アルブミンともし可能ならpHで補正した値が mmol/l(11.5 mg/dl) を超える. 4.Hbが前値より 2 g/dlを超えて減少するか,10 mg/dl 未満となる. 5. 血清クレアチニン値が 2 mg/dl 以上に増加する. 6. 治療が必要な過粘稠度症候群. ( 骨痛が最初の再発症状の場合は, 画像で病巣を確定できない骨痛は試験における上記の基準には入れない ) Paraprotein relapse(mタンパク再発 ) 1. 2 カ月以内の間隔で検査したM 蛋白が 2 倍以上となる. ただし, 判定のためにM 蛋白は 0.5 g/dl 以上存在していることが必要回の連続した検査において, 血清 M 蛋白が 1 g/dl, 尿中 M 蛋白が 500 mg/24 時間,FLCが 200 mg/l( かつFLC 比が異常 ) または 25% 以上の増加. 高リスク群の患者においても, 治療開始および治療再開の基準は変わらない. 微量分泌型骨髄腫患者においては,clinical relapseが治療再開の規準である. M 蛋白が 0.5 g/dl 以下のPR(partial response) 患者の再発では,clinical relapseかまたは有意なm 蛋白再発の規準を用いるべきである. CR(complete response) やVGPR(very good PR) からの再発の場合は,clinical relapseの規準を用いるが,m 蛋白再発が疑われる場合にはM 蛋白量が 0.5 g/dlを超えた場合とする. 再発や治療再開の規準は維持療法を行った場合も変わらない. ( 日本骨髄腫学会編 : 多発性骨髄腫の診療指針. 第 3 版,2012 より作成 ) かし, 骨髄抑制が少なく, 腎障害時にも比較的安全に使用可能であることから, 適応を見極めて用いる意義はある. 2レナリドミドサリドマイドの誘導体で, 直接的な抗腫瘍活性と免疫調節作用を併せもつ. サリドマイドに比べてより高い効果とより少ない毒性を示す. 再発難治性骨髄腫に対するLD 療法とデキサメタゾン単剤療法とを比較した2つのランダム化第 III 相試験 (MM-090,MM-010 試験 ) では, OSはLD 群で有意に優れており 15,16), 救援療法の代表的な治療レジメンとなっている. 3ポマリドミド日本では,2015 年に承認された第 3 世代 IMiDs である. ポマリドミドとデキサメタゾンの併用群と大量デキサメタゾン群の有効性と安全性を比較する第 III 相試験 (MM-003 試験 ) では, ボルテゾミブとレナリドミドに抵抗性であった患者が約 75% 含まれていた.PFS 中央値は, ポマリドミド群 4カ月, 大量デキサメタゾン群 1.9カ月で, ポマリドミド群で有意に延長していた. また,OSは, 大量デキサメタゾン群の半数が後にポマリドミドが投与されていたにもかかわらず, 大量デキサメタゾン群に比べてポマリドミド群が有意に延長していた (12.7カ月 vs. 8.1カ月 ) 17). 現在, ボルテゾミブおよびレナリドミドに抵抗性を有するdouble refractory 例にポマリドミド+デキサメタゾン療法が用いられている. (2) プロテアソーム阻害薬 (PI) 現在, 新たなPIが開発中であるが, 現時点で本邦において使用可能なPIはボルテゾミブのみである. ボルテゾミブは26Sプロテアソームの β5サブユニットにあるプロテアーゼを標的とする可逆性のpiである. ボルテゾミブ単剤とデキサメタゾンとを比較した試験 (APEX 試験 ) が行われ, ボルテゾミブの有用性が証明されている 18). 現在, デキサメタゾンや他の抗がん薬などとの併用療法が行われている. (3) ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 (HDACi) 日本では, パノビノスタットが2015 年に再発難治性骨髄腫に対する適用が承認された. 単剤による臨床効果は限定的であったが,PIとの日本内科学会雑誌 105 巻 7 号 1243

7 トピックス Ⅵ. 多発性骨髄腫に対する標準治療併用で効果が期待できることから, ボルテゾミブ+デキサメタゾン+パノビノスタット併用群とボルテゾミブ+デキサメタゾン+プラセボ群の有効性と安全性を検証するランダム化比較試験 (PANORAMA-1 試験 ) が実施された 19). パノビノスタット群で有意なPFS 延長効果が示された. 特にボルテゾミブとレナリドミドの前治療歴を有する例に有効である. 現在, ボルテゾミブと併用して用いられている. おわりに多発性骨髄腫の標準治療について概説した. 今後も新たな治療薬が次々と登場し, 治療体系は複雑化するものと予想される. それぞれの臨床試験の患者背景と有害事象のプロファイルをしっかりと把握したうえで, それぞれの薬剤の適応を見極めることが肝要である. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 伊藤薫樹 ; 講演料 ( セルジーン ) 1244 日本内科学会雑誌 105 巻 7 号

8 特集多発性骨髄腫 : 診断のポイントから最新の治療まで文献 1 ) Kumar SK, et al : Continuous improvement in survival in multiple myeloma : changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia 28 : , ) 日本血液学会 ( 編 ): 造血器腫瘍診療ガイドライン. 金原出版,2013, ) Harousseau JL, et al : Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma : results of the IFM phase III trial. J Clin Oncol 28 : , ) Kumar S, et al : Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia 21 : , ) Attal M, et al : Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 349 : , ) Cavo M, et al : Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma : a randomized phase 3 study. Lancet 376 : , ) Attal M, et al : Autologous transplantation for multiple myeloma in the era of new drugs : a phase III study of the Intergroupe Francophone Du Myelome(IFM/DFCI 2009 trial). 57 th ASH Annual Meeting, Orlando, , Abstract 391, ) Kapoor P, et al : Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma. J Clin Oncol 31 : , ) Fayers PM, et al : Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma : Meta-analysis of 1685 individual data from 6 randomized clinical trials. Blood 118 : , )San-Miguel JF, et al : Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 359 : , )Rajkumar SV, et al : Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma : An open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol 11 : 29 37, )Benboubker L, et al : Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 371 : , ) 日本骨髄腫学会 ( 編 ): 多発性骨髄腫の治療指針. 第 3 版, 文光堂,2012, )Singhal S, et al : Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 341 : , )Weber DM, et al : Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 357 : , )Dimopoulos M, et al : Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 357 : , )San Miguel J, et al : Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma(mm-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 : , )Richardson PG, et al : Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma : final time-to-event results of the APEX trial. Blood 110 : , )San-Miguel JF, et al : Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma : a multicentre, randomized, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 15 : , 日本内科学会雑誌 105 巻 7 号 1245

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