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2 ix 目次 第 1 章序文 1. 出発物質 1 2. 粉砕工程 7 第 2 章品質マネージメント 1. 品質マネージメント体制 9 2. 試験検査業務の委託 出荷判定者 出荷判定の実施方法 逸脱 品質部門と製造部門の役割 20 第 3 章従業員 1. 従業員の責任 教育訓練計画 教育訓練効果の評価 講師 31 解説 1: 教育訓練カリキュラム 31 第 4 章構造及び設備 1. 汚染を適切に制限するためのハード設計の考え方 封じ込め 差圧管理 エアシャワー 水管理 手洗い 49 解説 1: バイオ原薬製造の特徴 50 第 5 章工程装置 1. 汚染防止設計 校正 55

3 x 目次 3. キャリーオーバー 55 解説 1: 更衣を必要としない場合の設計例 56 解説 2: 更衣を必要とする場合の設計例 57 解説 3: 更衣を必要とする場合とそうでない場合の設計例に 共通する設備設計上の一般的な注意事項 60 解説 4: 空調設備の設計例 60 解説 5: 局所排気設備の設計例 61 第 6 章文書化及び記録 1. 記入 署名 装置使用記録 ロット製造指図 記録 試験室管理記録 データ完全性 (Data Integrity) 67 第 7 章原材料等の管理 1. 受入れおよび区分保管 供給業者の評価と承認 72 解説 1: サイロ内での溶媒管理時の注意事項 78 解説 2: 出発物質の供給業者管理例 78 第 8 章製造及び工程内管理 1. 立会い 逸脱 時間制限 工程内試験 混合 汚染管理 検体採取 ステータス表示 袋入り原料の秤量 90

4 目次 xi 第 9 章原薬 中間体の包装及び識別表示 1. 包装材料 ラベルの発行および管理 93 解説 1: ラベル管理での注意事項 94 第 10 章保管及び出荷 1. 保管作業 出荷作業 98 第 11 章試験室管理 1. OOS(Out of Specification) およびラボエラー 不純物プロファイル リテスト日, 使用期限 参考品 保存品 検体採取 COA (Certificate of Analysis) 標準品 試験技術移転 111 解説 1: 標準品の調製, 管理 112 第 12 章バリデーション 1. バリデーションの文書化 プロセスバリデーション 洗浄バリデーション 分析法バリデーション 125 解説 1: プロセスバリデーションの解説 126 解説 2: 用語の定義, 計算例 128 第 13 章変更管理 1. 変更管理体制 変更のレベル 変更の評価 132 解説 1: 変更管理 134 解説 2: 米国の変更管理 137

5 xii 目次 解説 3:EU の変更管理 139 解説 4: 企業での変更レベル分け例 141 解説 5: 変更管理における評価項目 142 第 14 章中間体, 原薬等の不合格及び再使用 1. 再加工 (Reprocessing) 再処理 (Reworking) 回収 (Recovery) 返品 151 第 15 章苦情及び回収 1. 苦情 回収 153 第 16 章受託製造業者 ( 試験機関を含む ) 1. 品質契約書 外国製造業者への委託 技術移転 158 解説 1: 取決め書に含める内容 159 第 17 章代理店, 仲介業者, 貿易業者, 流通業者, 再包装業者及び再表示業者 1. 代理店などの管理責任 161 第 18 章細胞培養 発酵により生産する原薬のガイドライン 1. バイオ原薬製造施設特有の構造および設備 工程装置としてのシングルユース製品 バイオ原薬製造特有の原材料などの管理 バイオ原薬の製造および工程内管理 バイオ原薬の標準品 バイオ原薬製造におけるバリデーション バイオ原薬製造工程における品質リスクマネジメント 186

6 目次 xiii 第 19 章臨床試験に使用する原薬 1. 一般事項 変更管理 試験室の管理 製造記録 製造設備の一般研究との共用 安定性試験 198 資料 1 ICH Q7: 原薬 GMP のガイドラインについて 199 資料 2 ICH Q11: 原薬の開発と製造 ( 化学薬品及びバイオテクノロジー応用 医薬品 / 生物起源由来医薬品 ) ガイドラインについて 243

7 序1 第1 章第 1 章 序 文 文Q7 の第 1 章には,Q7 制定の目的, 法規制の適用, 適用範囲について記載されている 特に適用範囲の記載内容は重要であり, 化学合成原薬では原薬出発物質 ( 以下, 出発物質という ) を導入する工程以降が, また, クラシカル発酵原薬であればワーキングセルの発酵工程導入以降が Q7 の対象となり, 工程が進み原薬に近い工程ほど GMP レベルをアップすべきと明確に規定されている すなわち, 前者であれば, 出発物質を製造する工程, 後者であれば, ワーキングセルバンクの維持 管理プロセスは Q7 の対象外となっている 化学合成原薬の場合, どの化合物を出発物質に選定できるかにより各製造工程の GMP 管理の要否が決定されることになるので, 出発物質選定の考え方は, 医薬品原薬製造業者のみならず, 原料 中間体製造業者にとっても関心の高いところである なお, バイオテクノロジーを応用した原薬では,PIC/S の GMP ガイドライン Annex 2 においてマスターセルバンクの確立から GMP 管理の適用が提案されており, 日本が PIC/S 加盟国となった現状を考慮すると, マスターセルバンクの確立から GMP 管理を行うことを推奨する ( 第 18 章 [p.170] 参照 ) 1. 出発物質 Q1-1 Q7 には出発物質が定義され, また, 原薬の開発と製造に関するガイドライン (Q11) にも出発物質および生物起源原材料の選定が示されている この 2 つのガイドラインにおける出発物質に関する規定の関係はどうなっているのか どちらに従わなければならないのか A1-1 Q7 には何を出発物質にできるか (What) が記載されている 一方, Q11 には Q7 で定義された物質を出発物質に選定する際に必要な, 具体的な内容 (How to) が記載されている つまり, 両者に従う必要がある

8 2 第 1 章序文 Q1-2 出発物質を選定するために必要な科学的根拠として, 物理的化 学的性質, 規格および試験方法, 不純物のプロファイル, 安定性試験結果などが考えられるが, これらの項目は必須か A1-2 すべてが必須というわけではない 出発物質の定義 (Q7) および出発物質の選定の一般原則 (Q11) に十分当てはまることを示すために, 自社で必要と考えた項目のデータを収集すべきである 原薬 GMP 委員会内の議論で紹介された各社の事例では, 上記のデータ, 情報をもとに申請先の当局 ( 例えば, 米国 FDA など ) と協議しているケースが多い 設定した出発物質以降の製造工程で原薬品質を担保できるという科学的根拠に基づいて出発物質を選定すべきであり, その妥当性の説明が必要となる また, 原薬品質を担保するための必要な品質を持ち合わせた出発物質が, 市販の化学製品と同じレベルの信頼性で安定供給されることを示すこともポイントになる Q1-3 化学的性質および構造が明確にされているとは, どういうことか A1-3 出発物質として提案する物質の化学名, 化学構造, 分子式および分子量とその構造が, 合成経路, 元素分析および各種スペクトル (NMR,IR, MS など ) 分析結果に基づく構造決定の結果により支持されることを示す キラルな化合物の場合には, その立体構造の決定も含む また, 安定性に関する情報を含む Q1-4 Q11 に, 出発物質として市販の化学製品 ( 以下, 市販品 という ) を使用する場合は, 一般的にはその申請者は妥当性を示す必要はないと記載されている 一般商品として購入できる化学製品であれば 市販品 と考えてよいか

9 130 第 13 章 変更管理 Q7 の第 13 章には, 変更管理体制の確立, 変更の照査 承認などが記載されている 中間体 原薬の製造および品質管理に影響を与えるおそれのあるすべての変更を評価するために,GMP に関連する変更に関わるすべての提案について, 適切な部署が起案し, 照査し, 承認し, さらに品質部門が照査し, 承認することを求めている 変更実施に向けて必要な検討やバリデーションの実施範囲の決定など, 変更による影響度合いを評価 管理するには, レベル分けの基準と手順を設定することが有効である 変更の品質に対する影響の評価は, サイエンスとリスクに基づいて有効性 安全性の視点に立ち返って考察し, その考えのもとで物理的化学的性質 不純物プロファイル 安定性の 3 項目の観点で検討することが求められる さらに, 変更内容によっては承認後の一変や IND の改訂などの可能性もあることから,CMC 分野の技術部門のみならず, 薬事部門などの関連部門を巻き込んでの管理運営体制が望ましい 1. 変更管理体制 Q13-1 Q10 に示される変更マネジメント (Change Management) と変更管理 (Change Control) の違いは何か A13-1 変更管理 は, 製造管理および品質管理の活動 (GMP) における個々の変更に対して製品品質への影響を評価するとともに, 関係者への通知を含めた手続き ( 提案, 評価, 承認など ) を行うことである 変更マネジメント は,Q10 では 5. 用語に 変更を提案し, 評価し, 承認し, 実施し, 及びレビューする体系的取り組み と定義され, 製品ライフサイクルにわたる医薬品品質システムの要素の 1 つとされている Q10 は製薬企業のための実効的な品質マネジメントシステムのモデルをガイドラインとして規定していることと合わせて考えると, 変更マネジメント は製品ライフサイクルにわたる医薬品品質システムのさまざまな活動において, 企業の方針や戦略に

10 , 適時, 有効な継続的改善を可能に更管理基づいて定めた変更の体系的取組みであり 変更のレベル第13 章する したがって, 変更管理 は医薬品の製造管理および品質管理の活動に適用される変更マネジメントの一部と考えられる Q13-2 Q7 の 項に GMP に関連する変更に係る全ての提案は, 適切な部署が起案し, 照査し, 承認し, さらに品質部門が照査し, 承認すること とあるが, 変更はすべて同じ起案 照査 承認の手順を踏まなければならないのか A13-2 変更内容によって, 異なる手順でもよい 製造方法や試験規格の変更と,GMP 組織や責任者の変更を同じ手順で管理する必要はない ただ, どの変更がどの手順で処理されるかを SOP で決めていなければならない また, 製造方法の変更でも, 品質への影響度により管理手順に軽重をもたせることができる ( 解説 1 [p.134]) 変 2. 変更のレベル Q13-3 Q7 の 項に記載のある, 変更のレベル分けの基準と手順について解説 例示してほしい A13-3 日本では改正薬事法 ( 平成 14 年 7 月 31 日公布 ) により, 以前, 一部変更承認申請 ( 一変 ) でしかできなかった手続きが, 変更の内容が軽微なものは届出 ( 軽微変更届 ) だけですむようになった しかしながら, 一部変更承認申請 ( 原薬の場合は変更登録申請 ) と軽微変更届の変更レベルの区別あるいは分類に関する具体的かつ詳細な例示はない 一方, 米国,EU の当局からは, それぞれ承認事項の変更に関する指針としてのレベル分けの考え方が具体的に示されている 米国では, 変更の品質への影響度に応じ 3 段階にレベル分けし, それぞれのレベルに応じ, 届出時点で当局からの指摘がなければ実施可能, 事前承認が必要などの申請手順を示している ( 解説 2 [p.137]) EU でも,3 段階のレベル分けとレベルに応じた申請手順が示されている ( 解

11 134 第 13 章変更管理 Q13-7 Q7 には述べられていないが, 人を変更管理の対象として含 めたほうがよいのか, また含める方向にあるのか A13-7 必要な能力をもつ人員を配置することは, 教育訓練を含む適格性評価, 資格認定の範疇であり, 通常, 変更管理の対象とする必要はない したがって, 配置者あるいは後任者が当該業務を遂行するために必要な能力をもつことが評価され, 確認できること ( 例えば, 資格認定など ) が必要となる 当該業務を遂行するために必要な能力をもたない場合は, 適切な教育訓練を行うことが必要である 教育訓練については第 3 章 [p.27] を参照されたい 解説編 解説 1: 変更管理 1. 変更管理の基本変更管理手順で扱われる変更は, 最低限のものとして,Q7 の 項に示された, 原料, 規格, 分析法, 設備, 支援システム, 装置 ( コンピュータハードウエアを含む ), 工程, 表示 包装材料, コンピュータソフトウエアがある すでにバリデートされたこれら対象物に対する変更を, 適切に評価する管理体制を確立することが変更管理の基本である そのときの変更の程度によりレベル分けを行い, レベルに応じて手順を設定する 一方, 変更管理手順以外の承認システムをとる変更例として,GMP 組織 責任者の変更, 教育訓練プログラムの変更などがある これらは通常, 文書の改訂を通して, 起案 承認の過程を経る なお, 変更管理や文書の改訂における QA 部門の役割は大きく, 第 2 章 [p.8] に詳しく記載されているので参照されたい 2. 変更管理フロー ( 例 ) 市販品と治験原薬の変更管理フローを対比させて例示する 1) 市販品の場合市販品の場合の手順を図 13-1 に示す

12 変更管理1 起案された変更を QA 部門が予備審査し, 変更の妥当性や品質への影響を評 135 解説編第13 章起案部門変更の計画 申請 QA 部門評価 1: レビュアーの決定委員会開催の是非 変更管理委員会または審査回覧評価 2: レベル分け QA 責任者変更計画の承認 否認 変更しない 必要な場合 メジャーな変更 承認 マイナーな変更 否認 出荷先連絡 / 事前協議 / 了解 起案 & 関連部門技術検討 / 報告 バリデーション 変更管理委員会または審査回覧評価 3: 検討結果の確認 承認 SOP 改訂 QA 責任者変更可否決定 承認 * 変更実施 * 法的に事前承認が必要な変更は手続終了後 行政当局 and/or 出荷先 * 連絡 / 報告 QA 部門評価 4: 年次レビュー 図 13-1 変更管理フロー : 市販品の例 価する また, 変更管理委員会を開催するべきか審査回覧でよいか決定する 2 変更管理委員会または審査回覧で, メジャーな変更か, マイナーな変更かを決定する 3QA 責任者が変更計画を承認する マイナーな変更の場合は,7に進む 4 品質への影響の評価 必要な技術検討を実施する 必要に応じ, 出荷先との連絡, 事前協議を行う 必要なバリデーションを実施する 5 変更管理委員会または審査回覧で検討結果を確認 評価する 6QA 責任者が変更の可否を決定する 7 変更可の場合,SOP を改訂し, 変更を実施する ただし当局の事前承認が必要な変更は, 手続終了後に変更を実施する 8 行政当局や出荷先へ, 必要な連絡, 報告を行う 7で終了している場合は不要 9 変更の結果を年次レビューなどで評価する