日本内科学会雑誌第104巻第11号

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1 トピックス Ⅲ. 肺炎球菌ワクチンの種類と特徴 1 2 肺炎球菌蛋白結合型ワクチン 要旨 肺炎球菌結合型ワクチンは莢膜多糖体抗原にキャリア蛋白を結合させたワクチンで,T 細胞依存性抗原であり, 乳幼児にも免疫原性があり, 免疫学的記憶が認められ, 追加接種によるブースター効果がある.13 価肺炎球菌結合型ワクチン (PCV13) は,23 価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン (23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine:ppsv23) と同等かそれ以上の免疫原性を示し, オランダの大規模臨床試験では菌血症を伴わない肺炎球菌性肺炎にも有効性を示し, その効果は期待される. 永井英明 日内会誌 104:2324~2329,2015 Key words 肺炎球菌結合型ワクチン,T 細胞依存性抗原, 血清型置換 はじめに肺炎球菌は肺炎, 菌血症, 髄膜炎の起炎菌として大きな位置を占め, 有効な抗菌薬のなかった時代は肺炎球菌感染症の予後は極めて不良であった. そのような時代背景の中でワクチン開発が進められ, 当初は全細胞型ワクチン (whole cell vaccine) が作られたが, 莢膜多糖体に対する血清型特異抗体が肺炎球菌の感染防御に重要であることが判明し, 莢膜多糖体を利用したワクチンの開発が行われるようになった. 莢膜多糖体ワクチン, 莢膜多糖体蛋白結合型ワクチン ( 肺炎球菌結合型ワクチン ) へと開発が進み, 現在に至っている. 1. 肺炎球菌結合型ワクチンの免疫機序肺炎球菌の莢膜多糖体抗原はT 細胞非依存性 抗原のため, 免疫機能の未熟な乳幼児では十分な免疫を誘導できず, 免疫学的記憶が残らない. この点を改善するため, 莢膜多糖体抗原にキャリア蛋白 ( 非病原性ジフテリア蛋白 : CRM197) を結合させた肺炎球菌結合型ワクチン (pneumococcal conjugate vaccine:pcv) が開発された.PCV はT 細胞依存性抗原であり, 乳幼児にも免疫原性があり, 免疫学的記憶が認められ, 追加接種によるブースター効果がある. 2. 肺炎球菌結合型ワクチンの種類現在, 我が国で使用可能なPCVは2 種類あり ( 表 ),PCV の導入経過を下記に示す 年 10 月 16 日に7 価肺炎球菌結合型ワクチン (PCV7: 含有血清型 4,6B,9V,14,18C, 19F,23F) が製造販売承認を取得した ( 海外では 2000 年 ).2010 年 11 月 26 日, 子宮頸がん等 国立病院機構東京病院呼吸器センター Knowledge and Strategy in Pneumococcal Vaccines for General Physicians. Topics:III. Characteristics and Differences in Pneumococcal Vaccines;2. Pneumococcal conjugate vaccine. Hideaki Nagai:Center for Pulmonary Diseases, National Hospital Organization Tokyo National Hospital, Japan 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号

2 特集 内科医に求められる肺炎球菌ワクチン ストラテジー 表肺炎球菌結合型ワクチンに含まれる抗原の血清型 7 価肺炎球菌結合型ワクチン ( 現在, 使用不可 ) 4,6B,9V,14,18C,19F,23F 10 価肺炎球菌結合型ワクチン 4,6B,9V,14,18C,19F,23F,1,5,7F 13 価肺炎球菌結合型ワクチン 4,6B,9V,14,18C,19F,23F,1,5,7F,3,6A,19A ワクチン接種緊急促進事業が開始となり,5 歳未満の小児に対するPCV7 接種に公費助成が行われることとなった.PCV7は2013 年 4 月 1 日に定期の予防接種 ( 小児に限る ) となった 年 6 月 18 日に13 価肺炎球菌結合型ワクチン (PCV13: 含有血清型はPCV7 に 1,3,5, 6A,7F,19Aが加わった ) が日本で製造販売承認を取得し ( 海外では 2009 年 ),2013 年 11 月 1 日に小児の定期予防接種に用いるワクチンが PCV7 からPCV13 へ変更となった.PCV13 は当初小児用であったが,2014 年 6 月に65 歳以上における 肺炎球菌による感染症の予防 の効能 効果が追加された.2015 年 3 月 26 日に小児用として10 価肺炎球菌結合型ワクチン (PCV10) が日本で製造販売承認を取得した ( 海外では 2008 年 ). ここでは 内科医に求められる肺炎球菌ワクチン ストラテジー がテーマであるので, 高齢者に適応のあるPCV13を中心に解説し, 小児に関しては多くは触れない. ワクチンの有用性を検討する際には, 免疫原性, 安全性, 臨床効果, 費用対効果の4 項目について評価する必要があるが, 費用対効果については別項に譲る. 3.PCV13 の免疫原性と安全性 PCV13と23 価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン (23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine:ppsv23) の免疫原性と安全性を比較した報告について述べる. Jacksonらは肺炎球菌ワクチン未接種の60~ 64 歳の健康成人におけるPCV13 とPPSV23 の免疫原性と安全性を比較評価した 1). 接種 1カ月後,1 年後のオプソニン化貪食活性 (opsonophagocytic activity:opa) の持続を検討している. 接種 1 カ月後のOPAは,PCV13 の 12 共通血清型 (PPSV23と共通した血清型は12 種類である ) のうち8 共通血清型ではPPSV23よりも有意に高値を示し,4 共通血清型では非劣性が確認された. 接種 1 年後にはOPAは減少したが, 接種前よりも高値が維持されていた. 安全性については, 接種部位の重度の痛みはPPSV23の方が多く (p=0.003), 軽度の痛みはPSV13 の方が多かった (p=0.005). 全身反応については両群に差がなかった. 1) Jacksonらは上記試験に参加した人々に対して,3.5~4 年後に,PCV13 またはPPSV23 を再接種し, 免疫原性と安全性を比較評価し, ワクチンの接種順による免疫応答の違いを検討した 2).1 回目にPCV13を接種した被験者は,2 回目接種でPCV13(PCV13/PCV13 群 ) または PPSV23(PCV13/PPSV23 群 ) のいずれかを接種し,1 回目にPPSV23を接種した被験者は,2 回目接種でPPSV23(PPSV23/PPSV23 群 ) を接種した. ワクチン接種 1カ月後に採血し,OPAを測定した.PCV13/PPSV23 群のOPAは,PCV13 の初回接種のOPAに対して,7 共通抗原で有意に高値を示し,3 共通抗原では非劣性を示した. PCV13/PPSV23 群およびPCV13/PCV13 群の OPAは,PPSV23/PPSV23 群に対して,12 共通血清型全てにおいて非劣性基準を上回っており, かつ12 共通血清型全てにおいて有意性基準 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号 2325

3 トピックス Ⅲ. 肺炎球菌ワクチンの種類と特徴 1 2 を上回っていた. 局所反応はいずれの群においても軽度であったが,PPSV23/PPSV23 群において頻度がやや高かった.PPSV23/PPSV23 群では PPSV23の1 回目接種よりも局所反応の頻度が高かった. 筋肉痛, 疲労, 頭痛は各群ともにみられた. Jacksonらは別の試験も行っており,PPSV23 既接種の70 歳以上の歩行可能な高齢者に対してPCV13あるいはPPSV23を接種し,1 年後に両群にPCV13を接種した場合の,1 回目と2 回目の前後の免疫原性と安全性を比較評価した 3).1 回目では,PCV13 接種群はPPSV23 接種群に比べ,10 共通血清型において有意に高いOPAを示し,2 共通血清型において非劣性を認めた. 両群にPCV13を接種した2 回目のOPAは,1 回目に PCV13を接種した群に比べ,1 回目にPPSV23を接種した群の方が低値を示した. 安全性については1 回目では,PPSV23 接種群は局所の発赤, 腫脹, 痛みのいずれもPCV13 接種群よりも多かった. 全身反応でも,PPSV23 接種群はPCV13 接種群に比べ, 疲労, 皮疹, 筋肉痛, 何らかの全身反応において多かった.2 回目接種では局所反応については差がなかったが, 全身反応において, 嘔吐がPPSV23 接種群に多かった. Shiramotoらは日本人におけるデータを報告しており, 肺炎球菌ワクチン未接種の65 歳以上の高齢者におけるPCV13およびPPSV23の単回投与の免疫原性と安全性を比較評価している 4).PCV13 接種群のOPAは,9 共通血清型においてPPSV23 接種群よりも有意に高値を示し,3 共通血清型において非劣性を示した. 局所反応はPCV13 群の方が多かったが (57.5%vs 44.9%), 全身反応については差がなかった. PCV13 とPPSV23 の連続接種についての Greenbergらの報告では,60~64 歳の成人を対象とした 5).PCV13 接種の 1 年後にPPSV23 を接種した群 (PCV13/PPSV23 群 ) は,PPSV23 接種後にPCV13を接種した群 (PPSV23/PCV13 群 ) に比べ,OPA は11 共通血清型において有意に高 く,1 共通血清型において非劣性を示した. 副反応については,PCV13/PPSV23 群はPPSV23/ PCV13 群に比べ, 局所反応も全身反応も高率であったが, 特に重篤な副反応はなかった. 以上のように,PCV13 とPPSV23 の単回投与による比較試験では,PCV13はPPSV23と同等かそれ以上の免疫原性を示し, 安全性についても特に問題はなかった. 両ワクチンの連続接種では,PCV13/PPSV23 群は接種間隔を1~4 年空けると,PPSV23/PCV13 群やPPSV23/PPSV23 群よりも免疫原性が高い傾向が示された. また, 連続接種では2 回目にPPSV23を接種した群に副反応の頻度が高い傾向が見られたが, 忍容性に問題はなかった. 4.PCV13 の臨床効果 PCV13の65 歳以上の成人に対する臨床的有効性についてはオランダで大規模な無作為二重盲検比較試験 (Community Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults:CAPiTA) が行われた 6). 対象は84,496 人の健常高齢者であり, 半数にPCV13, 半数にPCV13の抗原を除いた液を接種した. その結果,PCV13に含まれる血清型による肺炎球菌性肺炎を45.6% 減少させ, 菌血症でないあるいは侵襲型でない肺炎球菌性肺炎を45% 減少させた.IPD(invasive pneumococcal disease) では75% の減少率であり, 良好な結果であった. この結果と前述の免疫原性についてのデータをもとに米国予防接種諮問委員会 (the Advisory Committee on Immunization Practices: ACIP) は65 歳以上の成人についてはPCV13を先に接種し,6カ月から1 年後にPPSV23を接種することを推奨した. しかしながら,CAPiTA は,PPSV23 との比較試験ではないので,PCV13 が明確にPPSV23よりも臨床効果が高いかは不明である. PCVは免疫機能低下例についても効果が期待されている 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号

4 特集 内科医に求められる肺炎球菌ワクチン ストラテジー Frenchらは, ウガンダにおいてHIV 感染者に対してPPSV23の無作為化比較試験を行い,IPD はむしろワクチン接種群に多くみられ,PPSV23 はHIV 感染者においては無効であると報告した.HIV 感染症ではワクチン接種による抗体価の上昇が得られにくいことが, 予防効果が認められなかった一因と考えられている.FrenchらはさらにPPSV23で行った試験と同様に,HIV 感染者に対してPCV7の臨床効果をみた. その結果,PPSV23 と異なり,PCV7 含有血清型のIPD を74% 減少させたと報告しており,PCVは免疫機能低下例に有効であるとした 7). PCV13は菌血症を伴わない肺炎球菌性肺炎にも有効性を示し, 特に免疫機能低下例についてはその有効性が期待できるワクチンである. しかしながら,65 歳未満の免疫機能低下例については, 欧米ではPCV13/PPSV23 の連続接種を推奨しているが, 我が国ではPCV13は65 歳未満の接種の適応を取得しておらず, 接種できない. 早急な対応を求めたい. 5. 肺炎球菌感染症の血清型置換 PCV13に先行して小児に使用されていた PCV7は, 小児のIPDに対して明確な有効性を示しており,PCV7がカバーする血清型のIPD 小児患者は外国および我が国ともに激減している. 米国では小児に対してPCV7が導入された後, PCV7に含まれる血清型のIPDは激減したが, 19Aを代表とする非ワクチン含有血清型による IPDが増加した 8). これを血清型置換といい, 予防対策上重要な問題となっている. また, 同時期にワクチンを接種していない65 歳以上の成人でもPCV7 含有血清型のIPDが減少した. これは, 肺炎球菌を高率に保菌している小児にPCV7 を接種することにより, 小児から高齢者への肺炎球菌の感染が間接的に予防されたことを示しており, 集団免疫効果が期待される. しかし, 高齢者の非ワクチン含有血清型によるIPDは増 加しており, 肺炎球菌のサーベイランスが極めて重要であることを提起している. 我が国でも同様の報告がある. 庵原 神谷班 9) の報告では,5 歳未満小児の人口 10 万あたりのIPD 罹患率は,2008~2010 年では髄膜炎 2.81, 非髄膜炎 であったが,PCV7 が投与可能となり接種が進むと,2013 年にはそれぞれ 1.10( 減少率 61%),9.71( 減少率 56%) まで減少した.IPDの起炎菌の中で,PCV7がカバーする血清型の割合は同時期に77% から4% に激減している. しかし, 同時期にPCV7に含まれない血清型のIPDの増加が認められた. PCV13を小児に積極的に接種するようになった場合,PCV7 のときと同じように高齢者における起炎肺炎球菌の血清置換が起こる可能性がある. このことはすでに英国から報告されている ( 図 ) 10).2 歳未満ではPCV7 含有血清型による IPDは激減し,PCV7に含まれない血清型による IPDは増加傾向にあった. その後,PCV13を小児に導入して4 年で,PCV7 に含まれずPCV13のみに含まれる血清型は減少し,PCV13 非含有血清型の肺炎球菌によるIPDが増加した.65 歳以上でも同様の動きを示しており, 血清型置換と集団免疫効果が認められている. まとめ現在, 成人に使用可能な肺炎球菌ワクチンは PPSV23 とPCV13 である.PPSV23 は 2014 年 10 月より成人の定期接種の対象ワクチンとなっているが,PCV13 は成人の定期接種としては使えない. また, 我が国ではPCV13は成人では65 歳以上のみが適応であり, 免疫機能低下例に対する効果が期待されているにもかかわらず,65 歳未満の免疫機能低下例には使用できない. このようにわが国では両者の使用方法 適応が異なり, 両者の作用メカニズムも異なることから臨床現場に混乱をもたらしている. 定期接種を進めることが最も重要と考えるが, 血清型置換が 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号 2327

5 トピックス Ⅲ. 肺炎球菌ワクチンの種類と特徴 1 2 人口 10 万対 2 歳未満 歳以上 / / /2003 PCV7 PCV7 2003/ / / /2007 PCV13 PCV / / / / / / /2014 全ての血清型 PCV7 含有血清型 PCV13 のみ含有血清型ワクチン非含有血清型 図 PCV7およびPCV13を小児に導入後の2 歳未満および65 歳以上のIPD 罹患率のワクチン含有血清型別推移 (England and Wales) ( 文献 10 より ) 進めば両ワクチンの使い分けも変化する可能性が高く, 今後の肺炎球菌の血清型のサーベイラ ンスが極めて重要といえよう. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 永井英明 ; 講演料 ( ファイザー ) 2328 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号

6 特集 内科医に求められる肺炎球菌ワクチン ストラテジー 文献 1 ) Jackson LA, et al : Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to a 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine naive adults. Vaccine 31 : , ) Jackson LA, et al : Influence of initial vaccination with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine or 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine on anti-pneumococcal responses following subsequent pneumococcal vaccination in adults 50 years and older. Vaccine 31 : , ) Jackson LA, et al : Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 70 years of age and older previously vaccinated with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 31 : , ) Shiramoto M, et al : Immunogenicity and safety of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in elderly Japanese adults. Hum Vaccin Immunother 11 : , ) Greenberg RN, et al : Sequential administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in pneumococcal vaccine-naive adults years of age. Vaccine 32 : , ) Bonten MJ, et al : Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med 372 : , ) French N, et al : A trial of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in HIV-infected adults. N Engl J Med 362 : , ) Pilishvili T, et al : Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 201 : 32 41, ) 国立感染症研究所 : 病原微生物検出情報 (IASR)35 : , )Waight PA, et al : Effect of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction : an observational cohort study. Lancet Infect Dis 15 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 11 号 2329