ラタノプロスト点眼液0.005%「コーワ」

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1 2011 年 2 月 改 訂 ( 第 5 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2008 に 準 拠 して 作 成 プロスタグランジン F 2α 誘 導 体 緑 内 障 高 眼 圧 症 治 療 剤 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ LATANOPROST Ophthalmic Solution 0.005% KOWA 剤 形 点 眼 剤 製 剤 の 規 制 区 分 処 方 せん 医 薬 品 ( 注 意 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること) 規 格 含 量 1mL 中 ラタノプロスト 50μg 一 般 名 和 名 :ラタノプロスト(JAN) 洋 名 :Latanoprost(JAN INN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わせ 窓 口 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2010 年 1 月 15 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2010 年 5 月 28 日 発 売 年 月 日 :2010 年 5 月 28 日 製 造 販 売 元 : 興 和 株 式 会 社 販 売 元 : 興 和 テバ 株 式 会 社 販 売 提 携 : 興 和 創 薬 株 式 会 社 興 和 テバ 株 式 会 社 医 薬 情 報 センター フリーコール : FAX : 受 付 時 間 :9:00~17:00( 土 日 祝 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ 本 IF は 2011 年 1 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す) がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するため の 情 報 リストとしてインタビューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 イン タビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 した 現 在 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たな IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 え ると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 で はこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 を

3 はじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2008 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2008 と 略 す) により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2008 は 平 成 21 年 4 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2008 による 作 成 提 供 は 強 制 されるも のではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 さ れる 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2008 においては 従 来 の 主 に MR による 紙 媒 体 での 提 供 に 替 え PDF フ ァイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 か ら 印 刷 して 利 用 することが 原 則 で 医 療 機 関 での IT 環 境 によっては 必 要 に 応 じて MR に 印 刷 物 での 提 供 を 依 頼 してもよいこととした 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームペ ージに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 につい ては 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべ きである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり 今 後 インターネ ットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されているこ とを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2008 年 9 月 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2 1. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 3 1. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 3 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 3 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 3 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 4 1. 剤 形 4 2. 製 剤 の 組 成 4 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 4 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 4 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 6. 溶 解 後 の 安 定 性 5 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 5 8. 溶 出 性 7 9. 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 刺 激 性 8 16.その 他 8 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 9 1. 効 能 又 は 効 果 9 2. 用 法 及 び 用 量 9 3. 臨 床 成 績 9 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 10 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 透 析 等 による 除 去 率 14 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 17 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 18 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 20

5 3. 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 21 ⅩⅠ. 文 献 引 用 文 献 22 2.その 他 の 参 考 文 献 22 ⅩⅡ. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 23 ⅩⅢ. 備 考 24 その 他 の 関 連 資 料 24

6 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 ラタノプロスト 点 眼 液 は 本 邦 において 1999 年 にプロスタグランジン F 2α 誘 導 体 緑 内 障 高 眼 圧 症 治 療 剤 として 発 売 され 緑 内 障 高 眼 圧 症 に 対 して 使 用 されている 本 剤 はラタノプロストを 主 成 分 とし 2010 年 1 月 に 後 発 医 薬 品 として 製 造 販 売 承 認 を 取 得 し た 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 (1) 本 剤 は 緑 内 障 高 眼 圧 症 治 療 剤 であるラタノプロスト 点 眼 液 の 後 発 医 薬 品 である (2) 本 剤 は 遮 光 室 温 保 存 で 3 年 間 安 定 な 製 剤 である (3) 副 作 用 については 以 下 のとおりである 本 剤 は 使 用 成 績 調 査 等 の 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していない ラタノプロスト 点 眼 液 の 重 大 な 副 作 用 として 虹 彩 色 素 沈 着 ( 頻 度 不 明 )が 報 告 さ れている 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 の 詳 細 は Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 参 照 1

7 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ (2) 洋 名 LATANOPROST Ophthalmic Solution 0.005% KOWA (3) 名 称 の 由 来 有 効 成 分 の 一 般 名 より 命 名 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ラタノプロスト(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Latanoprost(JAN,INN) (3)ステム -prost:prostaglandin derivatives(プロスタグランジン 誘 導 体 ) 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 26 H 40 O 5 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) (+)-Isopropyl(Z )- 7 -[(1R,2R,3R,5S )- 3,5 - dihydroxy - 2 -[(3R )- 3 -hydroxy- 5 -phenylpentyl] cyclopentyl]- 5 heptenoate(iupac) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 なし 7.CAS 登 録 番 号

8 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 無 色 ~ 微 黄 色 の 粘 稠 性 のある 液 である (2) 溶 解 性 アセトニトリルには 極 めて 溶 けやすく アセトン 酢 酸 エチル メタノール エタノー ル(95) 2 プロパノール 又 は 1 オクタノールに 溶 けやすく 水 にはほとんど 溶 けな い (3) 吸 湿 性 (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 (6) 分 配 係 数 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 比 旋 光 度 (20 度 D 線 )+32~38 ( 脱 残 留 溶 媒 及 び 脱 水 物 に 換 算 したもの 0.1g アセトニトリル 10mL 100mm) 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 液 体 クロマトグラフィー (2) 赤 外 吸 収 スペクトル 法 ( 液 膜 法 ) 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 検 出 器 : 紫 外 吸 光 光 度 計 カラム: 液 体 クロマトグラフ 用 シリカゲルを 充 填 移 動 相 :ヘキサン/エタノール(99.5) 混 液 3

9 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 投 与 経 路 点 眼 (2) 剤 形 の 区 別 規 格 及 び 性 状 剤 形 : 点 眼 剤 規 格 :1mL 中 ラタノプロスト 50μg 性 状 : 無 色 澄 明 無 菌 水 性 点 眼 剤 (3) 製 剤 の 物 性 (4) 識 別 コード なし (5)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 浸 透 圧 比 :1.0~1.1 ph:6.4~6.8 (6) 無 菌 の 有 無 本 剤 は 無 菌 である 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1mL 中 ラタノプロスト 50μg (2) 添 加 物 トロメタモール クエン 酸 (ph 調 節 剤 ) 塩 酸 (ph 調 節 剤 ) D-マンニトール( 等 張 化 剤 ) グリセリン ポリソルベート 80 ヒプロメロース ベンザルコニウム 塩 化 物 (3) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 製 法 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 加 速 試 験 1) 長 期 保 存 2) 試 験 苛 酷 試 験 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 40 75%RH 25 60%RH 6 ヵ 月 36 ヵ 月 * 温 度 60 4 週 ポリエチレン 製 容 器 + 紙 箱 ポリエチレン 製 容 器 + 紙 箱 ガラスアンプル ポリエチレン 製 容 器 +アルミ 包 装 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 測 定 項 目 加 速 試 験 : 性 状 確 認 試 験 ph 浸 透 圧 比 純 度 試 験 無 菌 試 験 ** 不 溶 性 異 物 検 査 不 溶 性 微 粒 子 試 験 含 量 4

10 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 長 期 保 存 試 験 : 性 状 確 認 試 験 *** ph 浸 透 圧 比 純 度 試 験 無 菌 試 験 *** 不 溶 性 異 物 不 溶 性 微 粒 子 含 量 苛 酷 試 験 : 性 状 ph 浸 透 圧 比 純 度 試 験 含 量 * 承 認 申 請 資 料 **: 試 験 開 始 時 及 び 6 ヵ 月 目 実 施 ***: 試 験 開 始 時 12 ヶ 月 目 24 ヶ 月 目 及 び 36 ヶ 月 目 実 施 参 考 情 報 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ の 貯 法 は 遮 光 室 温 保 存 使 用 期 限 は 3 年 であることにご 留 意 ください 光 安 定 性 3) 保 存 条 件 保 存 形 態 結 果 25 白 色 蛍 光 ランプ (2500 lx) 120 万 lx hr ポリエチレン 製 容 器 (シュリンクラベルあり) ポリエチレン 製 容 器 (シュリンクラベルなし) ポリエチレン 製 容 器 (シュリンクラベルあり ただしキ ャップ 部 分 のみラベルをはがす) + 携 帯 袋 ポリエチレン 製 容 器 (シュリンクラベルなし)+ 携 帯 袋 測 定 項 目 : 性 状 ph 浸 透 圧 比 純 度 試 験 不 溶 性 異 物 検 査 含 量 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 4) 開 封 後 の 安 定 性 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 30 75%RH 暗 所 開 封 後 休 日 を 除 き 1 日 1 滴 ずつ 滴 下 6 週 ポリエチレン 製 容 器 測 定 項 目 : 性 状 ph 浸 透 圧 比 純 度 試 験 無 菌 試 験 * 不 溶 性 異 物 検 査 含 量 *: 試 験 開 始 時 及 び 6 週 目 実 施 全 ての 測 定 項 目 において 規 格 に 適 合 した 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 については X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 を 参 照 す ること 6. 溶 解 後 の 安 定 性 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 5) 方 法 試 験 方 法 ガラス 試 験 管 に 配 合 薬 剤 とラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ を 容 量 比 1:1 で 配 合 し 測 定 した 試 料 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 及 び 配 合 薬 剤 (26 薬 剤 ) ( 配 合 薬 剤 名 は 2011 年 2 月 現 在 の 名 称 ) 5

11 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 保 存 条 件 室 温 遮 光 保 存 期 間 24 時 間 測 定 項 目 性 状 ph ラタノプロスト 含 量 (%) 結 果 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ の 配 合 前 の 測 定 結 果 分 類 薬 剤 性 状 ph 配 合 前 ラタノプロスト 含 量 (%) PGF 2α 誘 導 体 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 無 色 澄 明 緑 内 障 治 療 薬 分 類 副 交 感 神 経 刺 激 薬 β 遮 断 薬 αβ 遮 断 薬 α 遮 断 薬 配 合 変 化 試 験 結 果 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ は オゼックス 点 眼 液 0.3%と 配 合 した 際 1 時 間 後 に 白 色 の 沈 殿 を 生 じ この 沈 殿 物 は 24 時 間 後 においても 認 められた また デタントール 0.01% 点 眼 液 ニフラン 点 眼 液 0.1% 及 びサンコバ 点 眼 液 0.02%と 混 合 した 際 に ph が 低 下 する 傾 向 が 認 められた 配 合 薬 剤 ウブレチド 点 眼 液 0.5% サンピロ 点 眼 液 4% チモプトール 点 眼 液 0.5% チモプトール XE 点 眼 液 0.5% リズモン TG 点 眼 液 0.5% ミケラン 点 眼 液 2% ミケラン LA 点 眼 液 2% ベトプティック 点 眼 液 0.5% ハイパジールコーワ 点 眼 液 0.25% ニプラノール 点 眼 液 0.25% ミロル 点 眼 液 0.5% デタントール 0.01% 点 眼 液 性 状 ph 配 合 直 後 1 時 間 後 24 時 間 後 性 状 ph 性 状 ph 性 状 ph ラタノプロスト 含 量 (%) ( 残 存 率 (%)) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.0) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (100.2) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.2) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (100.1) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.5) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.6) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (97.9) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.7) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.7) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.7) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (96.1) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (98.3) 6

12 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 緑 内 障 治 療 薬 分 類 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 剤 NSAIDs ステロイド 抗 菌 剤 抗 アレルギー 剤 その 他 配 合 薬 剤 トルソプト 点 眼 液 1% エイゾプト 懸 濁 性 点 眼 液 1% ニフラン 点 眼 液 0.1% フルメトロン 点 眼 液 0.1% クラビット 点 眼 液 0.5% タリビッド 点 眼 液 0.3% オゼックス 点 眼 液 0.3% パタノール 点 眼 液 0.1% リボスチン 点 眼 液 0.025% インタール 点 眼 液 2% ゼペリン 点 眼 液 0.1% ヒアレイン 点 眼 液 0.1% サンコバ 点 眼 液 0.02% コンドロン 点 眼 液 3% 性 状 ph 配 合 直 後 1 時 間 後 24 時 間 後 性 状 ph 性 状 ph 性 状 ph ラタノプロスト 含 量 (%) ( 残 存 率 (%)) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (100.2) 白 色 の 懸 濁 液 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.6) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (98.4) 白 色 の 懸 濁 液 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (98.4) 微 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.8) 微 黄 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.4) 無 色 澄 明 変 化 なし 白 色 の 沈 殿 白 色 の 沈 殿 (95.8) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (97.8) 白 色 の 懸 濁 液 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.0) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (98.2) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.7) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (101.1) 紅 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (99.4) 無 色 澄 明 変 化 なし 変 化 なし 変 化 なし (100.1) 残 存 率 (%):24 時 間 後 におけるラタノプロストの 含 量 / 配 合 前 のラタノプロスト 含 量 100 ( 社 内 実 施 試 験 2010 年 3 月 ) 本 配 合 変 化 試 験 は 一 定 の 条 件 下 において 実 施 されています 条 件 により 異 なる 結 果 が 現 れることにご 留 意 ください ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ の 適 用 上 の 注 意 ( 一 部 抜 粋 ) 薬 剤 交 付 時 本 剤 と 他 の 点 眼 剤 を 併 用 する 場 合 には 5 分 間 以 上 の 間 隔 をあけて 点 眼 すること 8. 溶 出 性 9. 生 物 学 的 試 験 法 7

13 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 薄 層 クロマトグラフィー (2) 液 体 クロマトグラフィー 11. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 検 出 器 : 紫 外 吸 光 光 度 計 カラム:オクタデシルシリル 化 シリカゲルを 充 填 移 動 相 :1-オクタンスルホン 酸 Na/アセトニトリル/ 水 /リン 酸 混 液 12. 力 価 13. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 15-(S)-ラタノプロスト 5, 6-トランス-トランス-ラタノプロスト ラタノプロスト 遊 離 酸 14. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 15. 刺 激 性 Ⅸ-2.(4)その 他 の 特 殊 毒 性 眼 刺 激 性 試 験 参 照 16.その 他 8

14 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 緑 内 障 高 眼 圧 症 2. 用 法 及 び 用 量 1 回 1 滴 1 日 1 回 点 眼 する 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 頻 回 投 与 により 眼 圧 下 降 作 用 が 減 弱 する 可 能 性 があるので 1 日 1 回 を 超 えて 投 与 し ないこと 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ(2009 年 4 月 以 降 承 認 品 目 ) (2) 臨 床 効 果 (3) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 (4) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 2) 比 較 試 験 3) 安 全 性 試 験 4) 患 者 病 態 別 試 験 (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 9

15 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 プロスタグランジン F 2α 及 びその 誘 導 体 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 ラタノプロストはプロスタグランジン F 2α 誘 導 体 であり 房 水 の 流 出 経 路 のうち ぶど う 膜 強 膜 経 路 からの 流 出 を 促 進 することにより 眼 圧 を 低 下 させると 考 えられている (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 生 物 学 的 同 等 性 試 験 6) 方 法 対 象 健 康 成 人 男 子 15 例 試 験 方 法 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ ( 試 験 製 剤 )と 標 準 製 剤 を 両 眼 に 1 滴 ずつ 投 与 し 無 投 与 を 含 む 3 群 について 眼 圧 値 等 を 測 定 (3 3 クロスオーバー 法 ) 試 験 デザイン 群 被 験 者 数 第 Ⅰ 期 休 薬 期 間 第 Ⅱ 期 休 薬 期 間 第 Ⅲ 期 A 5 無 投 与 標 準 製 剤 試 験 製 剤 B 5 試 験 製 剤 7 日 間 無 投 与 7 日 間 標 準 製 剤 C 5 標 準 製 剤 試 験 製 剤 無 投 与 測 定 時 点 : 投 与 1 時 間 前 投 与 後 及 び 24 時 間 ( 合 計 10 時 点 ) 評 価 方 法 同 等 性 試 験 製 剤 投 与 群 と 標 準 製 剤 投 与 群 の 薬 力 学 的 パラメータ( 眼 圧 下 降 - 時 間 曲 線 下 面 積 AUC 及 び 最 大 眼 圧 差 Pmax )について 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドライン の 判 定 基 準 * を 満 たす 時 試 験 製 剤 と 標 準 製 剤 は 同 等 と 判 断 * 平 成 9 年 12 月 22 日 医 薬 審 発 第 487 号 ( 平 成 13 年 5 月 31 日 医 薬 審 発 第 786 号 及 び 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第 号 にて 一 部 改 正 ) 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドラインについて の 基 準 安 全 性 自 覚 症 状 及 び 他 覚 所 見 生 理 学 的 検 査 心 機 能 検 査 及 び 臨 床 検 査 について 有 害 事 象 と 投 与 薬 剤 との 関 連 性 を 判 定 し 安 全 性 を 評 価 結 果 同 等 性 解 析 対 象 症 例 は 下 痢 頭 痛 咽 頭 痛 等 の 発 現 ( 投 与 薬 剤 との 因 果 関 係 なし)により 中 止 した1 症 例 を 除 く 14 症 例 とした 10

16 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 眼 圧 差 の 時 間 的 推 移 各 測 定 時 点 における 眼 圧 差 ( 無 投 与 時 の 眼 圧 - 各 製 剤 投 与 時 の 眼 圧 )より 眼 圧 下 降 - 時 間 曲 線 下 面 積 AUC 及 び 最 大 眼 圧 差 Pmax の 各 パラメータを 算 出 し 評 価 した 注 結 果 平 均 値 1) の 差 の 90% 信 頼 区 間 は AUC:-0.12~0.17 Pmax:-0.14~0.09 注 であり いずれも 後 発 医 薬 品 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガイドライン の 判 定 基 準 2) を 満 たしており 両 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 が 確 認 された 注 1) 対 数 値 では 正 規 性 が 否 定 されたため(Shapiro-Wilk 法 p<0.05) 実 数 値 にて 評 価 注 2) 実 数 値 での 生 物 学 的 同 等 性 の 許 容 域 (-0.20~0.20)を 準 用 薬 力 学 的 パラメータ ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 標 準 製 剤 ( 点 眼 液 0.005%) 眼 圧 下 降 - 時 間 曲 線 下 面 積 ( AUC:mmHg hr) 最 大 眼 圧 差 ( Pmax:mmHg) 39.3± ± ± ±1.2 mean±s.d.(n=14) 安 全 性 投 与 薬 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 は ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コー ワ 投 与 群 において 15 例 中 15 例 ( 内 訳 : 結 膜 充 血 15 件 頭 痛 1 件 霧 視 1 件 )に 発 現 し 標 準 製 剤 投 与 群 において 14 例 中 14 例 ( 内 訳 : 結 膜 充 血 14 件 頭 痛 1 件 )に 発 現 したが いずれも 軽 度 で 追 跡 調 査 により 回 復 が 確 認 された 眼 圧 値 並 びに AUC Pmax 等 のパラメータは 被 験 者 の 選 択 眼 圧 の 測 定 回 数 時 間 等 の 試 験 条 件 によって 異 なる 可 能 性 がある 11

17 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 12

18 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 (4) 中 毒 域 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1)コンパートメントモデル (2) 吸 収 速 度 定 数 (3)バイオアベイラビリティ (4) 消 失 速 度 定 数 (5)クリアランス (6) 分 布 容 積 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 3. 吸 収 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 (3) 乳 汁 への 移 行 性 (4) 髄 液 への 移 行 性 (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 13

19 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 5. 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 (2) 排 泄 率 (3) 排 泄 速 度 7. 透 析 等 による 除 去 率 14

20 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 を 参 照 すること 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 無 水 晶 体 眼 又 は 眼 内 レンズ 挿 入 眼 の 患 者 [ 嚢 胞 様 黄 斑 浮 腫 を 含 む 黄 斑 浮 腫 及 び それに 伴 う 視 力 低 下 を 起 こすとの 報 告 がある ] (2) 気 管 支 喘 息 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 喘 息 発 作 を 悪 化 又 は 誘 発 するおそれがあ る ]( その 他 の 注 意 の 項 参 照 ) (3) 眼 内 炎 ( 虹 彩 炎 ぶどう 膜 炎 )のある 患 者 [ 眼 圧 上 昇 がみられたことがある ] (4)ヘルペスウイルスが 潜 在 している 可 能 性 のある 患 者 [ 角 膜 ヘルペスがみられたこ とがある ] (5) 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 ( 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 参 照 ) 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 の 投 与 により 虹 彩 色 素 沈 着 (メラニンの 増 加 )があらわれることがある 投 与 に 際 しては 虹 彩 色 素 沈 着 及 び 色 調 変 化 について 患 者 に 十 分 説 明 しておくこと この 色 素 沈 着 は 投 与 により 徐 々に 増 加 し 投 与 中 止 により 停 止 するが 投 与 中 止 後 消 失 しないことが 報 告 されている また 虹 彩 色 素 沈 着 による 色 調 変 化 があら われる 可 能 性 があり 特 に 片 眼 治 療 の 場 合 左 右 眼 で 虹 彩 の 色 調 に 差 が 生 じる 可 能 性 がある 褐 色 を 基 調 とする 虹 彩 の 患 者 において 虹 彩 色 素 沈 着 が 多 く 報 告 さ れているが 虹 彩 の 変 色 が 軽 度 であり 臨 床 所 見 によって 発 見 されないことが 多 い ( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (2) 本 剤 投 与 中 に 角 膜 上 皮 障 害 ( 点 状 表 層 角 膜 炎 糸 状 角 膜 炎 角 膜 びらん)があら われることがあるので しみる そう 痒 感 眼 痛 等 の 自 覚 症 状 が 持 続 する 場 合 に は 直 ちに 受 診 するよう 患 者 に 十 分 指 導 すること (3) 本 剤 を 閉 塞 隅 角 緑 内 障 患 者 に 投 与 する 場 合 は 使 用 経 験 が 少 ないことから 慎 重 に 投 与 することが 望 ましい (4) 本 剤 の 点 眼 後 一 時 的 に 霧 視 があらわれることがあるため 症 状 が 回 復 するまで 機 械 類 の 操 作 や 自 動 車 等 の 運 転 には 従 事 させないよう 注 意 すること 15

21 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 (2) 併 用 注 意 とその 理 由 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 プロスタグランジン 系 点 眼 薬 イソプロピルウノプロストン ビマトプロスト 等 眼 圧 上 昇 がみられたとの 報 告 がある 7)8) 機 序 不 明 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 本 剤 は 使 用 成 績 調 査 等 の 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していない (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 重 大 な 副 作 用 虹 彩 色 素 沈 着 ( 頻 度 不 明 ): 虹 彩 色 素 沈 着 があらわれることがあるので 患 者 を 定 期 的 に 診 察 し 虹 彩 色 素 沈 着 があらわれた 場 合 には 臨 床 状 態 に 応 じて 投 与 を 中 止 するこ と ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (3)その 他 の 副 作 用 頻 度 不 明 結 膜 結 膜 充 血 結 膜 炎 眼 脂 結 膜 濾 胞 ぶどう 膜 ぶどう 膜 炎 虹 彩 炎 角 膜 角 膜 上 皮 障 害 点 状 表 層 角 膜 炎 糸 状 角 膜 炎 角 膜 びらん 角 膜 浮 腫 眼 眼 瞼 眼 瞼 色 素 沈 着 眼 瞼 炎 眼 瞼 部 多 毛 眼 瞼 浮 腫 眼 瞼 発 赤 しみる 等 の 眼 刺 激 症 状 そう 痒 感 眼 痛 霧 視 前 房 細 胞 析 出 そ の 他 流 涙 睫 毛 の 異 常 ( 睫 毛 が 濃 く 太 く 長 くなる) 異 物 感 等 の 眼 の 異 常 感 嚢 胞 様 黄 斑 浮 腫 を 含 む 黄 斑 浮 腫 及 びそれに 伴 う 視 力 低 下 接 触 性 皮 膚 炎 そ の 他 頭 痛 そう 痒 感 咽 頭 異 和 感 嘔 気 めまい 胸 痛 喘 息 筋 肉 痛 関 節 痛 (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 9. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので 注 意 すること 16

22 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 (1) 妊 婦 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 してい ない なお 動 物 実 験 ( 妊 娠 ウサギ)における 器 官 形 成 期 投 与 試 験 において 臨 床 用 量 の 約 80 倍 量 (5.0μg/kg/ 日 )を 静 脈 内 投 与 したことにより 流 産 及 び 後 期 吸 収 胚 の 発 現 率 増 加 胎 児 体 重 の 減 少 が 認 められた ] (2) 授 乳 婦 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 することを 避 け やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させ ること [ 動 物 試 験 (ラット: 静 脈 内 投 与 )で 乳 汁 中 へ 移 行 することが 報 告 されて いる ] 11. 小 児 等 への 投 与 小 児 等 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 低 出 生 体 重 児 新 生 児 又 は 乳 児 には 使 用 経 験 がない 幼 児 又 は 小 児 には 使 用 経 験 が 少 ない) 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 13. 過 量 投 与 14. 適 用 上 の 注 意 (1) 投 与 経 路 点 眼 用 にのみ 使 用 すること (2) 薬 剤 交 付 時 次 のことを 患 者 へ 指 導 すること 1) 点 眼 のとき 容 器 の 先 端 が 直 接 目 に 触 れないように 注 意 すること 2) 点 眼 のとき 液 が 眼 瞼 皮 膚 等 についた 場 合 には すぐにふき 取 ること 3) 本 剤 と 他 の 点 眼 剤 を 併 用 する 場 合 には 5 分 間 以 上 の 間 隔 をあけて 点 眼 するこ と 4)ベンザルコニウム 塩 化 物 によりコンタクトレンズを 変 色 させることがあるの で コンタクトレンズを 装 用 している 場 合 は 点 眼 前 にレンズを 外 し 15 分 以 上 経 過 後 に 再 装 用 すること 15.その 他 の 注 意 (1) 外 国 において 眼 局 所 有 害 事 象 として 網 膜 動 脈 閉 塞 網 膜 剥 離 糖 尿 病 性 網 膜 症 に 伴 う 硝 子 体 出 血 全 身 有 害 事 象 として 上 気 道 感 染 症 感 冒 インフルエンザ 筋 肉 痛 関 節 痛 腰 痛 胸 痛 狭 心 症 皮 疹 アレルギー 性 皮 膚 反 応 があらわれた との 報 告 がある (2)ラタノプロストをサルに 静 脈 内 投 与 (2μg/kg)すると 一 過 性 の 気 道 抵 抗 の 増 加 が 起 こった しかし 臨 床 用 量 (1.5μg/ 眼 )の 7 倍 量 のラタノプロストを 中 等 度 の 気 管 支 喘 息 患 者 11 例 に 点 眼 した 場 合 肺 機 能 に 影 響 はなかったとの 報 告 がある 16.その 他 17

23 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 薬 理 試 験 (1) 薬 効 薬 理 試 験 ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) (2) 副 次 的 薬 理 試 験 (3) 安 全 性 薬 理 試 験 (4)その 他 の 薬 理 試 験 2. 毒 性 試 験 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 (4)その 他 の 特 殊 毒 性 眼 粘 膜 刺 激 性 試 験 (ウサギ) 白 色 ウサギにおけるラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ の 眼 刺 激 性 について Draize 法 を 参 考 に 検 討 した 方 法 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 標 準 製 剤 及 び 陰 性 対 照 として 生 理 食 塩 液 を 白 色 雄 性 ウサギ( 各 群 6 例 )の 右 眼 結 膜 嚢 内 に 1 回 0.1mL 2 時 間 間 隔 で 1 日 4 回 7 日 間 点 眼 投 与 し 左 眼 は 対 照 眼 として 無 処 置 とした 肉 眼 的 検 査 またはオフタルモスコープ 注 を 用 いた 前 眼 部 検 査 により 眼 刺 激 反 応 を 観 察 し Draize の 判 定 基 準 1) に 従 い 点 数 化 注 さらに 眼 刺 激 度 の 評 価 区 分 2) により 眼 刺 激 性 を 評 価 した 注 1) 角 膜 虹 彩 結 膜 の 3 つの 部 位 への 反 応 を 症 状 程 度 または 範 囲 により 判 定 し 各 々 最 大 80 点 10 点 20 点 の 合 計 110 点 に 点 数 化 注 2)Draize の 判 定 基 準 により 得 られた 点 数 について Kay and Calandra s 分 類 に 従 い 評 価 点 数 * 眼 刺 激 度 0.0 以 上 0.5 未 満 刺 激 性 なし 0.5 以 上 2.5 未 満 ほとんど 刺 激 性 なし 2.5 以 上 15 未 満 最 小 の 刺 激 性 あり 15 以 上 25 未 満 軽 度 の 刺 激 性 あり 25 以 上 50 未 満 中 程 度 の 刺 激 性 あり 50 以 上 80 未 満 重 度 の 刺 激 性 あり 80 以 上 100 未 満 極 度 の 刺 激 性 あり 100 以 上 110 以 下 最 大 の 刺 激 性 あり * 観 察 期 間 を 通 じて 得 られた 平 均 点 数 の 最 大 値 ( 眼 刺 激 評 点 ) 18

24 投 与 薬 剤 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 対 照 ( 生 理 食 塩 液 ) Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 結 果 生 理 食 塩 液 群 では 観 察 期 間 を 通 じて 全 例 に 眼 刺 激 性 反 応 は 認 められず 眼 刺 激 評 点 は 0 評 価 区 分 は 刺 激 性 なし であった ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 群 では 投 与 1 日 目 の 4 回 目 投 与 後 1 時 間 に 3 例 投 与 5 及 び 6 日 目 の 1 回 目 投 与 前 に 1 例 結 膜 発 赤 ( 評 点 1.0)が 認 められたが その 後 全 例 に 眼 刺 激 性 反 応 は 認 められず 眼 刺 激 評 点 は 1.0 評 価 区 分 は 標 準 製 剤 と 同 様 ほとんど 刺 激 性 なし に 分 類 され 連 続 投 与 による 累 積 刺 激 性 はないものと 推 察 された なお 一 般 状 態 に 異 常 は 認 められなかった Draize 判 定 基 準 による 平 均 点 数 1 日 目 2 日 目 3 日 目 4 日 目 5 日 目 6 日 目 7 日 目 最 大 値 a b a a a a a a c ( 眼 刺 激 評 点 ) 眼 刺 激 度 の 評 価 区 分 ほとんど 刺 激 性 なし 刺 激 性 なし 動 物 種 ( 例 数 ): 白 色 雄 性 ウサギ( 各 群 6 例 ) a)1 回 目 投 与 前 b)4 回 目 投 与 後 1 時 間 c)4 回 目 投 与 後 24 時 間 ( 承 認 申 請 資 料 ) 19

25 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 1. 規 制 区 分 製 剤 :ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ 処 方 せん 医 薬 品 注 ) 注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること 有 効 成 分 :ラタノプロスト 劇 薬 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 使 用 期 限 : 外 箱 等 に 表 示 (3 年 ) 3. 貯 法 保 存 条 件 遮 光 室 温 保 存 4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 (1) 薬 局 での 取 り 扱 いについて (2) 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) Ⅷ.14. 適 用 上 の 注 意 の 項 (2) 薬 剤 交 付 時 参 照 5. 承 認 条 件 等 6. 包 装 2.5mL 5 本 2.5mL 10 本 7. 容 器 の 材 質 容 器 :ポリエチレン 中 栓 :ポリエチレン キャップ:ポリプロピレン 8. 同 一 成 分 同 効 薬 同 一 成 分 :キサラタン 点 眼 液 0.005% 同 効 薬 :タフルプロスト トラボプロスト チモロールマレイン 酸 塩 イソプロピル ウノプロストン ベタキソロール 塩 酸 塩 ジピベフリン 塩 酸 塩 カルテオロ ール 塩 酸 塩 ピロカルピン 塩 酸 塩 ニプラジロール 等 9. 国 際 誕 生 年 月 日 1996 年 6 月 5 日 10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 承 認 年 月 日 :2010 年 1 月 15 日 承 認 番 号 :22200AMX 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 2010 年 5 月 28 日 12. 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 20

26 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 13. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 14. 再 審 査 期 間 15. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 本 剤 は 投 薬 (あるいは 投 与 ) 期 間 に 関 する 制 限 は 定 められていない 16. 各 種 コード 販 売 名 ラタノプロスト 点 眼 液 0.005% コーワ HOT 番 号 2.5mL 5 本 : mL 10 本 : 厚 生 労 働 省 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード レセプト 電 算 コード Q 保 険 給 付 上 の 注 意 本 剤 は 保 険 診 療 上 の 後 発 医 薬 品 である 21

27 ⅩⅠ. 文 献 ⅩⅠ. 文 献 1. 引 用 文 献 1) 興 和 社 内 資 料 : 安 定 性 試 験 ( 加 速 試 験 ) 2) 興 和 社 内 資 料 : 安 定 性 試 験 ( 長 期 保 存 試 験 ) 3) 興 和 社 内 資 料 : 光 安 定 性 試 験 4) 興 和 社 内 資 料 : 開 封 後 安 定 性 試 験 5) 興 和 社 内 資 料 : 配 合 変 化 試 験 6) 興 和 社 内 資 料 : 生 物 学 的 同 等 性 試 験 7) Stewart,W.C.et al.:am.j.ophthalmol., (2001) 8) Herndon,L.W.et al.:arch.ophthalmol., (2002) 2.その 他 の 参 考 文 献 22

28 ⅩⅡ. 参 考 資 料 ⅩⅡ. 参 考 資 料 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 妊 婦 に 関 する 海 外 情 報 (FDA オーストラリア 分 類 ) 本 邦 における 使 用 上 の 注 意 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 の 項 の 記 載 は 以 下 のと おりであり 米 FDA オーストラリア 分 類 とは 異 なる 使 用 上 の 注 意 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること [ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 してい ない なお 動 物 実 験 ( 妊 娠 ウサギ)における 器 官 形 成 期 投 与 試 験 において 臨 床 用 量 の 約 80 倍 量 (5.0μg/kg/ 日 )を 静 脈 内 投 与 したことにより 流 産 及 び 後 期 吸 収 胚 の 発 現 率 増 加 胎 児 体 重 の 減 少 が 認 められた ] (2) 授 乳 婦 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 することを 避 け やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させ ること [ 動 物 試 験 (ラット: 静 脈 内 投 与 )で 乳 汁 中 へ 移 行 することが 報 告 されて いる ] 分 類 FDA:Pregnancy Category C(2002 年 12 月 ) オーストラリアの 分 類 (An Australian categorisation of risk of drug use B3 in pregnancy:4th ed. 1999) FDA:Pregnancy Category C :Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. オーストラリアの 分 類 :(An Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy) B3:Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful effects on the human fetus having been observed. Studies in animals have shown evidence of an increased occurrence of fetal damage, the significance of which is considered uncertain in humans. 23

29 ⅩⅢ. 備 考 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 24