34 葛 巻 直 子 成 田 年 新 倉 慶 一 他 て 概 説 する. 脳 部 位 への 疼 痛 伝 達 による 情 動 障 害 の 発 現 疼 痛 刺 激 は 帯 状 回 のみならずさまざまな 脳 部 位 に 到 達 す る. 一 般 に 末 梢 からの 侵 害 または 痛 みの 情 報 は,

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1 日 本 緩 和 医 療 薬 学 雑 誌 (Jpn. J. Pharm. Palliat. Care Sci.)2 : 33 _ 37(2009) 33 [ 総 説 ] 慢 性 疼 痛 と 不 安 / 睡 眠 障 害 : 痛 み 刺 激 による 脳 内 感 作 葛 巻 直 子 成 田 年 新 倉 慶 一 鈴 木 勉 星 薬 科 大 学 薬 品 毒 性 学 教 室 (2009 年 7 月 10 日 受 理 ) [ 要 旨 ] 痛 みは 人 が 生 存 していく 中 で 必 要 不 可 欠 な 警 告 系 であるが, 痛 みが 慢 性 化 すると, 不 安 や 抑 うつ,さら には QOL の 低 下 を 引 き 起 こす. 痛 みは, 末 梢 から 入 力 した 疼 痛 情 報 が 一 次 知 覚 神 経 を 通 り, 脊 髄 を 介 して, 視 床, 大 脳 皮 質 へと 伝 達 されることにより 認 知 される. 大 脳 皮 質 の 中 でも 帯 状 回 領 域 は 不 安 や 抑 うつなどの 情 動 行 動 をつ かさどり, 痛 みの 認 知 に 重 要 な 部 位 であることが 近 年 明 らかになっている. 最 近 われわれは, 同 じ 大 脳 皮 質 領 域 でも, 一 次 体 性 感 覚 野 は 疼 痛 閾 値 そのものに 関 与 するのに 対 して, 帯 状 回 領 域 は 疼 痛 に 伴 う 不 安 やうつ, 睡 眠 障 害 に 大 き く 関 与 することを 明 らかにしている.また,こうした 疼 痛 刺 激 による 情 動 障 害 には, 帯 状 回 におけるグリア 細 胞 ( 特 にアストロサイト)に 局 在 する 受 容 体 やトランスポーターの 発 現 変 化 が 重 要 である 可 能 性 が 考 えられる. 本 稿 では, こうした 慢 性 疼 痛 下 にける 帯 状 回 領 域 の 変 化 を 中 心 に, 持 続 的 な 痛 み 刺 激 による 脳 内 感 作 を 中 心 に 概 説 する. キーワード: 慢 性 疼 痛, 情 動 障 害, 帯 状 回,アストロサイト,GABA はじめに 慢 性 疼 痛 は 抑 うつ 状 態 や 不 安 障 害 を 引 き 起 こし, 生 活 の 質 (quality of life : QOL)の 低 下 の 原 因 となることが, 臨 床 上, 数 多 く 報 告 されている 1, 2).また, 精 神 疾 患 が 痛 みの 成 因 となり, 痛 みの 慢 性 化 や 難 治 性 化 を 引 き 起 こすこ とも 知 られている 3, 4).これらの 大 部 分 は 痛 みに 対 する 反 応 性 のうつ 病 や, 疼 痛 により 誘 発 された 内 因 性 のうつ 病 で ある. 一 方, 疼 痛 が 明 らかに 身 体 疾 患 によって 引 き 起 こさ れ, 精 神 症 状 は 二 次 的 な 反 応 として 引 き 起 こされた 場 合 で も, 精 神 症 状 は 疼 痛 閾 値 を 低 下 させ, 病 態 を 複 雑 にし,も との 疼 痛 を 増 悪 させる.このように, 疼 痛 刺 激 により, 疼 痛 が 慢 性 化 ならびに 複 雑 化 することの 原 因 の 1 つとして, 情 動 行 動 を 調 節 している 上 位 中 枢 が 疼 痛 刺 激 により 変 化 し ている 可 能 性 が 示 唆 される. 抗 うつ 薬 は 不 安 やうつといった 情 動 反 応 のみならず, 慢 性 疼 痛 に 有 効 性 を 示 すことが 報 告 されている 5, 6). 近 年, 三 環 系 抗 うつ 薬 が, 神 経 障 害 性 疼 痛 に 対 する 基 本 治 療 薬 と 考 えられるようになっている 7, 8). 抗 うつ 薬 の 鎮 痛 効 果 は, 抗 うつ 作 用 の 発 現 とは 独 立 し,より 低 用 量 でより 早 い 作 用 発 現 が 得 られることが 知 られている 9-11).このような 抗 う つ 薬 の 鎮 痛 効 果 は,いくつかの 薬 理 学 的 メカニズムにより 説 明 される. 抗 うつ 薬 は, 脳 幹 から 脊 髄 後 角 に 投 射 するノ ルアドレナリンおよびセロトニンのモノアミン 神 経 伝 達 物 質 の 再 取 り 込 みを 阻 害 することにより 疼 痛 閾 値 を 調 節 する と 考 えられている 12).しかしながら,ノルアドレナリンあ 問 合 先 : 葛 巻 直 子 142 _ 8501 東 京 都 品 川 区 荏 原 星 薬 科 大 学 薬 品 毒 性 学 教 室 n-kuzumaki@hoshi.ac.jp るいはセロトニントランスポーターの 脊 髄 における 局 在 が 希 薄 であること, 一 方, 脳 内 では,トランスポーターの 分 布 が 豊 富 である 点,また,これらの 薬 物 の 脳 内 移 行 が 容 易 である 点 を 考 えると, 下 行 性 痛 覚 抑 制 系 の 終 末 である 脊 髄 だけが 作 用 点 と 考 えるのは 少 し 強 引 である. 一 方, 三 環 系 抗 うつ 薬 の 抗 ヒスタミン 作 用 には, 鎮 痛 効 果 があることが 指 摘 されている 13).また, 最 近 の 研 究 では, 抗 うつ 薬 が Ca 2+ および Na + チャネル 遮 断 作 用 等 を 持 ち 合 わせ,ある いは,N- メチル -D- アスパラギン 酸 (NMDA) 受 容 体 ア ンタゴニスト 作 用 を 有 し 14) 神 経 細 胞 の 過 興 奮 を 抑 制 して 神 経 障 害 性 疼 痛 を 緩 和 することが 明 らかにされている 15, 16). こうした 研 究 の 多 くは 脊 髄 レベルで 行 われているが, 複 雑 化 する 痛 みのメカニズムや 疼 痛 と 情 動 行 動 との 関 連 性 に 着 目 した 場 合,その 機 構 について 脊 髄 だけでは 説 明 できない ことがほとんどである. 一 方, 痛 覚 の 中 枢 伝 導 路 は, 外 側 系 と 内 側 系 に 大 別 され る. 外 側 系 は, 脊 髄 後 角 から 視 床 の 腹 側 基 底 核 群 を 経 由 し て 大 脳 皮 質 の 一 次 体 性 感 覚 野 に 至 る 経 路 である.これに 対 し, 内 側 系 は 脊 髄 後 角 から 髄 板 内 角 などの 視 床 の 内 側 に 位 置 する 核 を 経 由 して, 大 脳 辺 縁 系 に 至 る 経 路 である.これ ら 2 つの 経 路 は, 痛 覚 受 容 に 関 して 異 なる 機 能 を 有 する と 考 えられている. 外 側 の 経 路 は 痛 みの 原 因 となる 場 所, 痛 みの 程 度,あるいは 痛 みの 持 続 時 間 など, 皮 膚 感 覚 の 非 侵 害 的 機 械 受 容 に 類 似 した 性 質 を 備 えている. 一 方, 内 側 系 は 非 常 に 曖 昧 で,さまざまな 自 律 系 反 応 を 巻 き 込 んだ 複 雑 な 痛 みの 性 質 であるといわれ, 主 に 情 動 的 な 性 質 を 担 っ ている. そこで 本 稿 では, 慢 性 疼 痛 下 における 脳 神 経, 特 に 情 動 反 応 に 関 与 する 脳 機 能 の 変 化 について, 最 新 の 知 見 を 交 え

2 34 葛 巻 直 子 成 田 年 新 倉 慶 一 他 て 概 説 する. 脳 部 位 への 疼 痛 伝 達 による 情 動 障 害 の 発 現 疼 痛 刺 激 は 帯 状 回 のみならずさまざまな 脳 部 位 に 到 達 す る. 一 般 に 末 梢 からの 侵 害 または 痛 みの 情 報 は, 一 次 求 心 性 神 経 を 介 して 脊 髄 後 角 に 伝 達 され, 脊 髄 - 視 床 路 を 主 と する 複 数 の 脊 髄 内 上 行 路 を 経 て 種 々の 異 なる 視 床 核 へ 入 力 することが 知 られている. 視 床 へ 伝 達 された 痛 覚 情 報 はさ らに 上 位 中 枢 である 大 脳 皮 質 へと 伝 達 される. 脊 髄 - 視 床 路 は 脊 髄 後 外 側 腹 側 核 (VPL)を 中 心 とする 外 側 視 床 を 終 末 とする 外 側 路 と 外 側 中 心 核 (CL)や 束 傍 核 (PF), 内 側 中 心 核 (CeM)などの 内 側 核 群 を 終 末 とする 内 側 路 の 2 つに 大 別 される. 外 側 視 床 は, 主 に 脊 髄 の 第 I 層 から の 投 射 をうけ,この 系 を 経 由 する 伝 導 路 は 大 脳 皮 質 体 性 感 覚 野 へとつながり, 知 覚 としての 痛 みの 認 知 や 識 別 に 関 与 する.また, 内 側 視 床 は 脊 髄 の 第 III-IV,VII/X 層 からの 投 射 をうけ, 前 頭 前 野 や 前 帯 状 回 へとつながり, 情 動 とし ての 痛 みの 認 知 機 構 に 関 与 する 1, 2). 帯 状 回 および 扁 桃 体 は, 大 脳 辺 縁 系 に 位 置 している. 帯 状 回 は, 冒 頭 にも 概 説 したように, 情 動 感 覚 の 処 理 ならびに 本 能 行 動 の 制 御 に 関 与 しているのに 対 し, 扁 桃 体 は, 本 能 情 動 による 行 動 の 中 枢 としての 役 割 を 担 っている. 扁 桃 体 の 中 でも, 扁 桃 体 基 底 外 側 核 は 体 性 痛 情 報 が 入 り, 負 の 情 動 反 応 を 引 き 起 こすと 考 えられている. 一 方, 一 次 体 性 感 覚 野 は, 感 覚 や 痛 覚, 圧 覚 などの 体 性 感 覚 の 認 識 に 関 与 していることが 知 られている. 著 者 らは, 坐 骨 神 経 を 結 紮 したマウスの 前 頭 前 野 領 域 において 情 動 の 発 現 に 深 く 関 与 すると 考 えられて いるセロトニントランスポーターの 発 現 変 化 について 検 討 を 行 ったところ, 著 明 な 発 現 増 加 が 認 められた.こうした 条 件 下, 神 経 障 害 性 疼 痛 下 における 帯 状 回, 扁 桃 体 ならび に 一 次 体 性 感 覚 野 の 役 割 を 識 別 する 目 的 で, 坐 骨 神 経 結 紮 4 日 目 から 6 日 目 まで, 選 択 的 セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 薬 (SSRI)を 各 脳 部 位 へ 微 量 注 入 し, 最 終 投 与 の 12 時 間 後 に 足 底 熱 刺 激 法 に 従 い 疼 痛 閾 値 を, 一 方, 高 架 式 十 字 迷 路 法 に 従 い 不 安 感 受 性 の 変 化 を 検 討 した.その 結 果, 坐 骨 神 経 結 紮 により 疼 痛 閾 値 の 低 下 および 不 安 感 受 性 の 亢 進 が 認 められたラットにおいて, 第 一 次 体 性 感 覚 野 領 域 への SSRI の 微 量 注 入 によって, 不 安 感 受 性 には 影 響 が 認 めら れなかったのに 対 して, 熱 痛 覚 過 敏 反 応 のみ 有 意 な 抑 制 が 認 められた. 一 方, 帯 状 回 および 扁 桃 体 基 底 外 側 核 への 微 量 注 入 においては, 熱 痛 覚 過 敏 反 応 には 影 響 が 認 められな かったのに 対 して, 不 安 感 受 性 のみの 有 意 な 抑 制 が 観 察 さ れた 17).これらのことより, 慢 性 疼 痛 により 不 安 感 受 性 が 亢 進 する 根 拠 やそれらを 仲 介 するネットワークの 存 在 が 明 らかとなった.また, 疼 痛 刺 激 はさまざまな 脳 部 位 に 到 達 し, 不 安 障 害 や 抑 うつ 状 態 などをも 引 き 起 こすが, 抗 うつ 薬 は 脳 内 に 多 く 作 用 点 をもつがゆえに,そうした 慢 性 疼 痛 によって 生 じる 不 安 障 害 や 抑 うつ 状 態 に 奏 効 する 可 能 性 が 示 唆 された. 一 方, 慢 性 疼 痛 下 では,このように 異 なる 脳 部 位 を 介 して, 疼 痛 が 多 次 元 的 に 修 飾 されることにより, 疼 痛 の 難 治 性 化 ならびに 慢 性 化 が 惹 起 される 可 能 性 が 示 唆 される. 神 経 障 害 性 疼 痛 刺 激 による 帯 状 回 における ニューロン - グリア 細 胞 間 相 互 作 用 の 変 化 前 述 したように, 帯 状 回 には 侵 害 受 容 ニューロンが 入 力 し, 慢 性 疼 痛 に 伴 う 情 動 反 応 に 重 要 な 役 割 を 果 たしてい る. 著 者 らも, 帯 状 回 領 域 へ 投 射 している 神 経 を 解 析 する 目 的 で, 逆 行 性 標 識 法 に 従 い 検 討 を 行 った. 坐 骨 神 経 を 結 紮 したラットの 帯 状 回 領 域 に 逆 行 性 軸 索 輸 送 物 質 である fluoro-gold(fg)を 微 量 注 入 したところ, 視 床 髄 板 内 核 群 の 中 心 外 側 核 において FG の 自 家 発 光 が 認 められた.ま た,このような FG 陽 性 細 胞 は, 神 経 の 興 奮 性 マーカーと 共 局 在 を 示 した.これらの 結 果 より, 神 経 障 害 性 疼 痛 下 に おいて, 視 床 内 側 から 帯 状 回 に 投 射 する 上 行 性 神 経 の 存 在 が 改 めて 確 認 された.さらに, 疼 痛 様 刺 激 による 帯 状 回 に お け る 神 経 活 動 の 変 化 を Blood Oxygenation Dependent (BOLD) 法 に 従 い 測 定 したところ, 脳 血 流 量 の 変 化 が 認 められた. 一 般 に, 前 帯 状 回 領 域 に 分 布 する 侵 害 受 容 ニューロンは, 侵 害 刺 激 強 度 の 増 加 に 伴 ってスパイク 頻 度 を 増 す.また, 前 帯 状 回 ニューロンは, 大 脳 皮 質 第 一 次 体 性 感 覚 野 ニューロンなどと 比 較 して, 刺 激 強 度 増 加 に 対 す るスパイク 頻 度 増 加 率 が 低 いといったことが 明 らかにされ ている.さらには, 前 帯 状 回 から 検 出 された 侵 害 受 容 ニューロンの 多 くは, 比 較 的 自 発 活 動 が 少 ないサイレント なニューロンであることも 報 告 されている.すなわち, 慢 性 疼 痛 時 の 帯 状 回 における 痛 みの 認 知 には, 持 続 的 な 帯 状 回 ニューロンの 活 性 化 が 予 想 される. 一 方, 上 述 した ような 帯 状 回 ニューロンの 特 異 性 を 考 慮 すると,こうした 機 構 には, 神 経 活 動 を 調 節 するニューロン 以 外 の 帯 状 回 に 存 在 する 細 胞 が 関 与 する 可 能 性 が 示 唆 される.そこで, 著 者 らは 帯 状 回 のグリア 細 胞 に 着 目 して, 研 究 を 試 みた. 元 来,グリア 細 胞 の 中 でも 大 部 分 を 占 めるアストロサイト は, 神 経 細 胞 周 辺 の 環 境 を 整 える 単 なる 支 持 組 織 であると 認 識 されていた. 一 方, 近 年,このアストロサイトは,そ の 細 胞 膜 上 に 多 く 存 在 している 神 経 伝 達 物 質 の 受 容 体 を 介 して, 中 枢 神 経 系 における 情 報 伝 達 に 深 く 関 与 しているこ とが 明 らかとなっている. 最 近 著 者 らは, 疼 痛 刺 激 を 負 荷 させたげっ 歯 類 の 帯 状 回 領 域 において,アストロサイトが 活 性 化 される 事 実 をつきとめた 18, 19). 著 者 らはアストロサ イトの 中 間 系 フィラメントである GFAP の 特 異 的 抗 体 を 用 いて, 免 疫 組 織 学 的 染 色 法 に 従 ってその 免 疫 活 性 ならび に 形 態 変 化 を 測 定 した 結 果, 坐 骨 神 経 結 紮 1 日 後,4 日 後, 7 日 後 ならびに 4 週 後 において GFAP 陽 性 反 応 の 増 強 が

3 慢性疼痛と不安/睡眠障害 35 図 1 神経障害性疼痛刺激による 脳内感作 神経障害性疼痛下の帯状回領域において GABA トランスポーター ならびに 5-HT トランスポーターの著明な発現増加が認められる こうした条件下 帯状回領域において グ リア細胞の 1 つであるアストロサイトの著明な活性化が誘導される こうした一連の変化が不安やうつ 睡眠 障害 さらには疼痛の慢性化を惹起している可能性が考えられる 認められ さらには 坐骨神経結紮 7 日後 4 週後におい 眠 抑うつ 睡眠障害などの症状を呈することが多いこと ては 樹状突起の伸展や細胞体の肥大を伴った活性化型ア が報告されている 一方 社会適応障害や睡眠障害が 逆 ストロサイトが多数認められた また 培養細胞を用いた に痛みに影響を与え 疼痛閾値を低下させていることも考 検討において 突起伸展の認められるアストロサイトにグ えられている これまで 痛みと睡眠は生理的に拮抗を示 ルタミン酸を処置して 細胞内カルシウム応答の変化につ すと考えられてきたが 疼痛コントロールが良好な患者に いて検討を行った結果 通常のアストロサイトと比較し おいても 過去に激しい痛みを経験した場合 睡眠障害を て グルタミン酸による細胞内カルシウム応答の著明な増 訴えるというケースがあることより 慢性疼痛下における 強が認められた これらの結果より 神経障害性疼痛によ 睡眠障害は 単に痛みが起きていることによる生理的な拮 り活性化した帯状回領域のアストロサイトは シナプス伝 抗だけの結果ではない可能性が唱えられてきた また 慢 達を変化させ 神経伝達効率に影響を与え その結果 性疼痛下における睡眠障害の改善には benzodiazepine 系 脳内感作 を誘導し 痛み記憶を増感させたり 不安な 薬物をはじめとする睡眠薬が処方されているが 慢性疼痛 どの情動を引き起こす原因となりうる可能性が考えられ 患者が十分な睡眠を得るためには 常用量以上の睡眠薬の る 投薬が必要となることが臨床上問題となる場合がある そ 神経障害性疼痛刺激によるアストロサイトの活性化に 伴う神経伝達物質トランスポーターの変化 慢性疼痛患者では 社会適応障害や食欲低下 不安 不 のため 医師が常用量以上の睡眠薬を処方することに戸惑 うケースが少なくない その結果 十分な睡眠が得られ ず 睡眠障害に伴った不安やうつ症状の悪化 さらに QOL の低下を引き起こすことが 臨床において深刻な問

4 36 葛 巻 直 子 成 田 年 新 倉 慶 一 他 題 となっている.そこで, 著 者 らは, 主 にグリア 細 胞 上 に 発 現 し,GABA の 取 り 込 みに 関 与 する GABA トランス ポーターの 発 現 変 化 を 神 経 障 害 性 疼 痛 モデルの 帯 状 回 領 域 において 検 討 した.その 結 果, 坐 骨 神 経 を 結 紮 したマウス の 帯 状 回 領 域 において,GABA トランスポーターの 著 明 な 増 加 が 認 められ,さらにこの 増 加 した GABA トランス ポーターは, 帯 状 回 領 域 に 発 現 する GFAP 陽 性 アストロ サイトの 伸 展 した 突 起 上 に 局 在 していることが 明 らかと なった.GABA は,トランスポーターを 介 して, 神 経 に 取 り 込 まれた 場 合 においては, 代 謝 され,GABA として 再 合 成 されるのに 対 して,アストロサイトに 取 り 込 まれた 場 合 においては, 分 解 が 生 じる.そこで, 神 経 障 害 性 疼 痛 下 における 帯 状 回 領 域 の GABA 遊 離 量 を 測 定 したところ, 神 経 障 害 性 疼 痛 により, 脱 分 極 性 刺 激 による GABA 遊 離 量 の 有 意 な 減 少 とシナプス 間 隙 における 遊 離 後 の 消 失 速 度 が 早 まる 現 象 が 認 められた.これらの 結 果 より, 神 経 障 害 性 疼 痛 により 抑 制 性 GABA 神 経 系 の 伝 達 効 率 が 低 下 して いる 可 能 性 が 考 えられる.こうした 脳 内 環 境 においては, 不 安 障 害 や 睡 眠 障 害 といった 情 動 障 害 が 観 察 されやすく, また 内 因 性 の GABA がなければ 薬 理 作 用 を 示 すことがで きない benzodiazepine 系 睡 眠 薬 である 睡 眠 薬 の 効 果 も 低 下 するものと 推 察 される. さらに, 著 者 らは, 坐 骨 神 経 結 紮 4 週 後 における, 脳 波 electroencephalogram(eeg)および 筋 電 図 electromyogram (EMG)を 測 定 することにより, 神 経 障 害 性 疼 痛 下 におけ る 睡 眠 - 覚 醒 サーカディアンリズムの 変 化 について 検 討 し た.EMG の 振 幅 が 大 きい 傾 向 のときを WAKE ステージ, EMG の 振 幅 が 小 さく EEG のθ 波 ( Hz)の 発 生 した 時 間 の 割 合 が 高 いときを REM ステージ,EMG の 振 幅 が 小 さく EEG のδ 波 ( Hz)の 発 生 した 時 間 の 割 合 が 高 いときを non-rem ステージとした.その 結 果, 坐 骨 神 経 結 紮 4 週 後 において,WAKE ステージの 増 加 な らびに non-rem ステージの 減 少 が 認 められた.Non- REM 睡 眠 は, 深 い 眠 りであり, 脳 全 体 の 活 動 が 低 下 する 脳 の 休 息 時 期 と 考 えられているため,non-REM ステージ が 減 少 していることで, 睡 眠 の 質 が 低 下 し,バランスが 崩 れることで 睡 眠 障 害 を 惹 起 する 可 能 性 が 考 えられる.すな わち, 慢 性 疼 痛 刺 激 により, 睡 眠 障 害 が 引 き 起 こされるこ とが 明 らかとなった. おわりに 外 界 からの 応 答 に 反 応 する 脳 機 能 は,やがてそれらを 記 憶 として 保 持 するベクトルをとる.その 連 続 的 な 感 覚 は, 長 い 間, 脳 で 当 たり 前 のように 処 理 されていくもので あると 考 えられていたが, 都 合 よく 慣 れ として 受 け 入 れることのできない 歪 みもあることが 科 学 的 に 立 証 されは じめている. 慢 性 疼 痛 とは,そうした 歪 みによって 作 り 出 された 表 現 系 であるといえる. 帯 状 回 はそうした 情 報 を 結 合 する 場 でもあり,またそうした 異 常 シグナルをリ セットしようというアビリティーを 有 する 脳 領 域 でもあ る. 一 方, 脊 髄 などで 感 作 された 歪 みは,その 整 合 性 を 行 える 場 所 を 必 要 としているとも 考 えられる. 帯 状 回 は 多 彩 な 情 報 のインプットが 集 結 するため,そうしたバランスを 取 り 戻 すための 働 きをもっている.まさに,これからの 痛 みの 研 究 は, 脳 の 高 次 機 能 の 歪 みの 解 明 にある.われわれ は,こうした 緻 密 なエビデンスの 積 み 重 ねこそが, 疼 痛 緩 和 における 治 療 選 択 の 根 拠 を 生 み 出 すことになるものと 確 信 している. 文 1)Sipegel D, Sands S, and Koopman C. Pain and depression in patients with cancer. Cancer 1994; 10: )Bloom JR, Stewart SL, Chang S, et al. Then and now: Puality of life of young breast cancer survivors. Psycho- Oncology 2004; 13: )Von KM, and Simon G. The relationship between pain and depression. Br. J. Psychiat. Suppl. 1996; 30: )Gallagher RM, Moore P, and Chernoff I. The reliability of depression diagnosis in chronic low back pain. Gen. Hosp. Psychiat. 1995; 17: )Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: )Richeimer SH, Bajwa ZH, Kahraman SS, et al. Utilization patterns of tricyclic antidepres sants in a multidisciplinary pain clinic: A survey. Clin. J. Pain 1997; 13: )Coluzzi F and Mattia C. Mechanism-based treatment in chronic neuropathic pain: The role of antidepressants. Curr. Pharm. Design 2005; 11: )Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005; 96: )Pilowsky I, Hallett EC, Bassett DL, et al. A controlled study of amitriptyline in the treatment of chronic pain. Pain 1982; 14: )Onghena P and Van HB. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: A meta-analysis of 39 placebo-controlled studies. Pain 1992; 49: )Richeimer SH, Bajwa ZH, Kahraman SS, et al. Utilization patterns of tricyclic antidepres sants in a multidisciplinary pain clinic: A survey. Clin. J. Pain 1997; 13: )Valverde O, Mico JA, Maldonaldo R, et al. Participation of opioid and monoaminergic mech anisms on the antinociceptive effect induced by tricyclic antidepressants in two behavioural pain tests in mice. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 1994; 18: )Rumore MM and Schlichting DA. Clinical efficacy of antihistaminics as analgesics. Pain 1986; 25: )Reynolds IJ and Miller RJ. Tricyclic antidepressants block N-methyl-D-aspartate receptors: Similarities to the action of zinc. Br. J. Pharmacol. 1988; 95: )Choi JJ, Huang GJ, Shafik E, et al. Imipramine s selective suppression of an L-type calcium channel in neurons of murine dorsal root ganglia involves G proteins. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263: )Chaplan SR, Pogrel JW, and Yaksh TL. Role of voltagedependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 269: 献

5 慢 性 疼 痛 と 不 安 / 睡 眠 障 害 37 17)Matsuszawa-Yanagida K, Narita M, Nakajima M, et al. Usefulness of antidepressants for improving the neuropathic pain-like state and pain-induced anxiety through actions at different brain sites. Neuropsychopharmacology 2008; 33: )Narita M, Kuzumaki N, Narita M, et al. Chronic paininduced emotional dysfunction is associated with astrogliosis due to cortical delta-opioid receptor dysfunction. J. Neurochem. 2006; 97: )Kuzumaki N, Narita M, Narita M, et al. Chronic paininduced astrocyte activation in the cingulate cortex with no change in neural or glial differentiation from neural stem cells in mice. Neurosci. Lett. 2007; 415: Chronic Pain and Anxiety/Sleeping Disorder: Consecutive Noxious Stimuli Induced-Central Sensitization in the Brain Naoko KUZUMAKI, Minoru NARITA, Keiichi NIIKURA, and Tsutomu SUZUKI Department of Toxicology, Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Ebara, Shinagawa-ku, Tokyo , Japan Abstract: Chronic pain is a debilitating disease state characterized by complex alternations in both peripheral and central nociceptive pathways. Pain pathways terminate in discrete brain areas that monitor the sensory and affective qualities of the initiating stimuli and show remarkable plasticity. We found that peripheral noxious stimuli caused a remarkable increase in the activity of several brain regions including the cingulate cortex (CG), which was involved in pain perception and the emotional response. Here we also reported that peripheral noxious stimuli caused a dramatic increase in glial fibrillary acidic protein (GFAP)-like immunoreactivity (IR) with its expanding distribution in the cingulate cortex (CG) of mice. With changing astroglial function, GABA re-uptake was clearly increased in the CG of sciatic nerve-ligated mice. This increase was associated with pain-induced anxiety and sleep disorder. These findings suggest that consecutive noxious stimuli transmitted from the spinal cord to the CG via the thalamus in a neuropathic pain-like state may lead to the activation of astrocytes with a decrease in released levels of GABA at the terminal, which in turn alters the emotionality related to chronic noxious stimuli. Key words: chronic pain,emotional dysfunction,cingulate cortex,astrocyte,gaba

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