第 期 陈 清 西 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 含 间 苯 二 酚 结 构 的 化 合 物 大 多 是 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 当 对 位 存 在 取 代 基 时 这 类 化 合 物 具 有 很 强 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 活 性 研 究 表 明 它 们 可 以

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1 第 卷 第 期 年 月 综 述 厦 门 大 学 生 命 科 学 学 院 细 胞 生 物 学 与 肿 瘤 细 胞 工 程 教 育 部 重 点 实 验 室 福 建 厦 门 酪 氨 酸 酶 是 一 种 含 铜 糖 蛋 白 广 泛 存 在 于 自 然 界 中 它 是 生 物 体 合 成 黑 色 素 的 关 键 酶 而 且 与 果 蔬 褐 化 昆 虫 表 皮 鞣 化 人 的 色 素 障 碍 性 疾 病 及 恶 性 黑 色 素 肿 瘤 的 发 生 与 治 疗 有 重 要 关 系 目 前 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 已 被 用 于 果 蔬 保 鲜 化 妆 品 中 的 增 白 剂 生 物 农 药 的 杀 虫 剂 添 加 物 对 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 已 引 起 国 内 外 的 广 泛 重 视 现 已 研 究 出 许 多 具 有 新 型 结 构 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 为 了 得 到 高 效 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 对 各 种 类 型 的 化 合 物 构 效 关 系 及 抑 制 机 理 的 研 究 是 非 常 必 要 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 构 效 关 系 抑 制 机 理 应 用 酪 氨 酸 酶 又 称 酚 氧 化 酶 多 酚 氧 化 酶 儿 茶 酚 氧 化 酶 是 结 构 复 杂 的 多 亚 基 的 含 铜 氧 化 还 原 酶 广 泛 存 在 于 微 生 物 动 植 物 及 人 体 中 酪 氨 酸 酶 具 有 独 特 的 双 重 催 化 功 能 是 生 物 体 内 黑 色 素 合 成 的 关 键 酶 与 人 的 衰 老 昆 虫 的 伤 口 愈 合 与 发 育 果 蔬 的 褐 变 有 密 切 关 系 国 家 自 然 科 学 基 金 和 福 建 省 重 点 科 技 项 目 资 助 多 年 来 酪 氨 酸 酶 一 直 受 到 国 内 外 的 关 注 其 研 究 涉 及 生 物 医 学 农 学 化 学 药 学 等 多 个 学 科 和 领 域 酪 氨 酸 酶 作 为 黑 色 素 合 成 的 关 键 酶 其 异 常 过 量 表 达 可 导 致 人 体 的 色 素 沉 着 性 疾 病 在 果 蔬 中 是 导 致 褐 变 的 主 要 酶 类 因 此 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 可 以 治 疗 目 前 常 见 的 色 素 沉 着 皮 肤 病 如 雀 斑 黄 褐 斑 老 年 斑 目 前 市 场 上 流 行 的 美 白 化 妆 品 中 其 增 白 剂 均 是 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 如 熊 果 甙 维 生 素 衍 生 物 及 一 些 中 药 提 取 物 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 也 被 用 作 食 品 保 鲜 剂 如 已 基 间 苯 二 酚 已 被 用 于 虾 的 保 鲜 昆 虫 表 皮 的 酪 氨 酸 酶 产 生 的 黑 色 素 可 以 保 护 昆 虫 免 受 紫 外 线 的 辐 射 酪 氨 酸 酶 也 与 昆 虫 蜕 皮 过 程 中 的 鞣 化 作 用 有 关 因 此 酪 氨 酸 酶 是 昆 虫 赖 于 生 存 的 一 种 重 要 的 酶 对 该 酶 抑 制 剂 的 研 究 将 在 新 型 的 生 物 杀 虫 剂 的 设 计 中 起 指 导 作 用 鉴 于 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 广 泛 应 用 国 内 外 很 多 学 者 致 力 于 寻 找 具 有 特 异 的 高 效 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 研 究 抑 制 作 用 机 理 抑 制 动 力 学 以 及 抑 制 剂 的 应 用 本 实 验 室 研 究 人 员 致 力 于 筛 选 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 主 要 有 以 下 个 渠 道 从 天 然 植 物 组 织 分 离 提 取 从 商 品 化 合 物 筛 选 有 机 合 成 出 新 的 化 合 物 本 文 中 我 们 重 点 总 结 有 关 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 理 及 其 构 效 关 系 为 该 酶 抑 制 剂 的 研 发 与 应 用 奠 定 基 础 羟 基 苯 甲 酸 和 羟 基 苯 甲 醛 对 酪 氨 酸 酶 均 有 明 显 得 抑 制 作 用 表 列 出 我 们 研 究 的 几 种 该 类 物 质 的 作 用 从 表 可 以 看 出 单 酚 基 化 合 物 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 均 表 现 为 竞 争 性 抑 制 类 型 并 且 对 位 的 抑 制 强 度 明 显 高 于 邻 位 或 间 位 提 高 幅 度 达 倍 熊 果 甙 也 是 一 种 含 酚 基 的 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 也 有 抑 制 作 用 虽 然 其 抑 制 效 应 明 显 比 羟 基 苯 甲 醛 和 羟 基 苯 甲 酸 差 但 由 于 其 副 作 用 较 小 已 作 为 增 白 剂 添 加 入 美 白 化 妆 品 中 表 酚 基 化 合 物 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 抑 制 效 应 化 合 物 抑 制 类 型 抑 制 常 数 羟 基 苯 甲 醛 竞 争 性 羟 基 苯 甲 醛 竞 争 性 羟 基 苯 甲 醛 竞 争 性 羟 基 苯 甲 酸 竞 争 性 羟 基 苯 甲 酸 竞 争 性 羟 基 苯 甲 酸 氰 基 苯 酚 熊 果 甙 竞 争 性 竞 争 性 竞 争 性

2 第 期 陈 清 西 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 含 间 苯 二 酚 结 构 的 化 合 物 大 多 是 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 当 对 位 存 在 取 代 基 时 这 类 化 合 物 具 有 很 强 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 活 性 研 究 表 明 它 们 可 以 与 酪 氨 酸 酶 的 双 铜 离 子 活 性 中 心 结 合 大 多 数 是 酪 氨 酸 酶 的 竞 争 性 抑 制 剂 目 前 己 基 间 苯 二 酚 已 作 为 商 品 用 于 虾 的 保 鲜 二 苯 乙 烯 芪 化 学 结 构 式 见 图 化 合 物 广 泛 的 存 在 于 植 物 体 内 具 有 重 要 的 生 物 活 性 因 此 这 类 结 构 的 抑 制 剂 的 研 究 引 起 了 广 泛 的 关 注 从 大 绿 柄 桑 木 的 心 材 中 分 离 得 到 带 氯 菌 素 从 葡 萄 等 植 物 中 提 取 出 的 白 藜 芦 醇 以 及 从 桑 中 提 取 出 的 氧 化 白 藜 芦 醇 均 是 很 强 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 它 们 的 值 分 别 为 和 等 从 买 麻 藤 属 提 取 的 买 麻 藤 醇 可 以 抑 制 黑 色 素 的 合 成 上 述 这 些 从 天 然 植 物 提 取 到 有 机 物 均 是 芪 类 衍 生 物 在 二 苯 乙 烯 衍 生 物 的 结 构 核 上 取 代 基 的 性 质 位 置 数 目 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 强 度 有 直 接 的 关 系 当 只 有 一 个 羟 基 取 代 基 时 该 羟 基 芪 没 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 当 结 构 中 有 两 个 羟 基 时 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 活 性 显 著 增 强 带 有 羟 基 取 代 基 的 比 带 有 甲 氧 基 的 芪 化 合 物 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 更 强 反 式 芪 才 有 很 强 的 抑 制 活 性 而 且 化 合 物 结 构 中 烯 烃 结 构 的 存 在 对 于 化 合 物 抑 制 酪 氨 酸 酶 活 性 是 必 要 的 类 似 于 芪 类 化 合 物 的 结 构 查 耳 酮 类 化 合 物 也 具 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 对 该 类 物 质 的 构 效 关 系 研 究 表 明 当 查 耳 酮 不 含 羟 基 或 环 上 的 羟 基 取 代 基 团 不 超 过 个 则 化 合 物 没 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 而 当 环 上 引 入 羟 基 则 可 以 大 大 增 强 其 抑 制 活 性 如 果 化 合 物 中 同 时 存 在 儿 茶 酚 和 间 苯 二 酚 结 构 时 其 抑 制 活 性 大 大 加 强 相 较 于 其 结 构 类 似 物 芪 类 化 合 物 查 耳 酮 类 化 合 物 羟 基 取 代 基 团 数 目 增 加 不 一 定 会 增 加 其 抑 制 活 性 而 芪 类 化 合 物 可 以 通 过 增 加 羟 基 的 数 目 而 增 强 其 抑 制 活 性 这 可 能 是 由 于 芪 类 化 合 物 是 几 何 对 称 的 而 查 耳 酮 几 何 不 对 称 一 个 苯 环 连 羰 基 一 个 连 接 乙 烯 基 位 羟 基 对 于 查 耳 酮 类 化 合 物 的 抑 制 活 性 具 有 重 要 作 用 而 位 引 入 羟 基 将 导 致 该 类 化 合 物 发 生 构 象 扭 转 环 旋 转 使 化 合 物 难 以 与 酶 结 合 降 低 其 抑 制 活 性 当 第 个 羟 基 的 引 入 则 可 使 化 合 物 的 抑 制 活 性 恢 复 该 类 化 合 物 对 单 酚 酶 活 性 的 抑 制 图 芪 和 查 耳 酮 化 合 物 的 化 学 结 构 式 图 类 黄 酮 栎 精 高 良 姜 精 非 瑟 酮 三 羟 基 黄 酮 桑 色 素 毛 地 黄 黄 酮 芹 菜 素 二 羟 基 黄 酮 栎 精 芸 香 糖 甙 的 化 学 结 构 强 于 对 二 酚 酶 抑 制 的 强 度 黄 酮 类 化 合 物 化 学 结 构 式 见 图 广 泛 存 在 于 植 物 中 尤 其 是 许 多 中 药 材 中 含 量 丰 富 属 于 酚 类 化 合 物 植 物 中 的 黄 酮 大 体 上 可 分 为 黄 酮 类 与 黄 烷 酮 类 两 大 类 物 质 已 知 化 学 结 构 的 黄 酮 类 物 质 至 少 有

3 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年 余 种 其 中 包 括 人 们 熟 知 的 茶 多 酚 儿 茶 素 大 豆 异 黄 酮 染 料 木 素 与 黄 豆 甙 和 来 自 柑 橘 的 橙 皮 甙 与 柚 甙 等 黄 酮 具 有 多 种 药 理 作 用 其 中 包 括 抗 氧 化 作 用 消 炎 作 用 抗 癌 和 抗 基 因 诱 变 作 用 近 年 来 许 多 富 含 黄 酮 类 物 质 的 植 物 天 然 提 取 物 如 银 杏 甘 草 提 取 物 应 用 于 化 妆 品 中 同 芪 类 化 合 物 一 样 黄 酮 类 化 合 物 也 是 酪 氨 酸 酶 的 有 效 抑 制 剂 等 研 究 了 一 系 列 黄 酮 类 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 活 力 的 影 响 实 验 结 果 表 明 栎 精 高 良 姜 精 非 瑟 酮 三 羟 基 黄 酮 和 桑 色 素 这 些 黄 酮 醇 是 酪 氨 酸 酶 的 竞 争 性 抑 制 剂 根 据 它 们 的 结 构 可 以 推 测 它 们 是 以 螯 合 酶 活 性 中 心 的 铜 来 抑 制 酶 活 力 而 相 应 的 黄 酮 毛 地 黄 黄 酮 芹 菜 素 和 二 羟 基 黄 酮 就 无 法 螯 合 酶 活 性 中 心 的 铜 另 外 如 果 羟 基 被 一 个 大 的 基 团 如 芸 香 糖 苷 保 护 起 来 栎 精 芸 香 糖 甙 也 无 法 抑 制 酶 活 性 有 一 个 游 离 的 羟 基 对 黄 酮 醇 的 螯 合 能 力 似 乎 是 必 须 的 这 些 黄 酮 醇 螯 合 活 性 中 心 的 铜 从 而 抑 制 二 酚 酶 活 力 的 机 理 如 图 所 示 这 一 螯 合 反 应 是 可 逆 的 而 底 物 对 酶 有 很 强 的 保 护 作 用 底 物 的 存 在 可 以 阻 止 黄 酮 醇 对 酶 的 抑 制 桑 色 素 对 栎 精 的 值 比 例 是 而 它 们 抑 制 常 数 的 比 率 是 表 明 栎 精 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 力 比 桑 色 素 强 倍 栎 精 和 桑 色 素 的 抑 制 力 区 别 来 源 于 他 们 环 取 代 基 的 不 同 桑 色 素 的 和 羟 基 之 间 形 成 分 子 内 氢 键 干 扰 了 氢 键 和 羰 基 与 酶 活 性 中 心 的 铜 形 成 螯 合 构 象 因 此 对 酶 的 抑 制 力 较 低 在 毛 地 黄 黄 酮 芹 菜 素 和 二 羟 基 黄 酮 这 三 种 黄 酮 之 中 毛 地 黄 黄 酮 的 抑 制 力 最 大 芹 菜 素 抑 制 力 很 小 而 二 羟 基 黄 酮 基 本 没 有 抑 制 力 他 们 结 构 上 的 不 同 主 要 在 于 环 的 羟 取 代 基 双 羟 基 取 代 比 羟 基 取 代 有 更 大 的 抑 制 力 环 有 羟 基 取 代 的 比 没 有 的 抑 制 力 大 在 黄 酮 醇 里 也 有 类 似 的 结 果 抑 制 强 度 排 序 为 从 酶 学 的 角 度 看 含 酚 羟 基 类 化 合 物 的 抑 制 机 理 因 为 酪 氨 酸 酶 的 活 性 中 心 的 环 境 是 疏 水 的 与 中 双 氧 结 合 的 质 子 只 能 来 自 于 酪 氨 酸 和 多 巴 分 子 中 的 羟 基 因 此 酪 氨 酸 和 多 巴 与 必 需 以 合 实 验 证 明 同 一 种 下 它 的 抑 制 作 用 随 酸 的 形 式 结 酸 在 其 它 条 件 不 变 的 情 况 值 的 增 大 而 减 弱 酸 中 含 羟 基 的 芳 环 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 的 作 用 机 理 与 酪 氨 酸 和 多 巴 的 相 似 它 们 通 过 与 酪 氨 酸 和 多 巴 竞 争 和 把 一 部 分 酪 氨 酸 酶 从 黑 色 素 合 成 的 催 化 环 中 带 走 降 低 酪 氨 酸 酶 在 其 中 的 浓 度 从 而 抑 制 黑 色 素 的 合 成 不 过 它 们 中 的 一 部 分 被 氧 化 后 的 产 物 对 细 胞 有 副 作 用 但 随 着 黄 酮 类 新 化 合 物 的 发 现 如 从 福 树 叶 子 部 分 的 甲 醇 提 取 物 中 分 离 纯 化 出 两 种 二 黄 酮 化 合 物 从 苦 参 的 根 部 甲 醇 提 取 物 中 提 取 出 三 个 黄 酮 类 化 合 物 这 些 黄 酮 类 化 合 物 中 位 均 不 存 在 羟 基 但 抑 制 活 性 均 很 强 后 三 种 化 合 物 甚 至 强 于 曲 酸 的 抑 制 强 度 但 这 几 种 化 合 物 中 均 具 有 间 苯 二 酚 的 结 构 说 明 位 不 是 黄 酮 类 具 有 抑 制 活 性 所 必 须 的 而 间 苯 二 酚 的 结 构 对 于 该 类 化 合 物 的 抑 制 活 性 具 有 重 要 的 影 响 图 黄 酮 醇 螯 合 活 性 中 心 的 铜 从 而 抑 制 二 酚 酶 活 力 的 机 理 醛 类 化 合 物 可 以 从 植 物 中 提 取 如 茴 香 醛 枯 茗 醛 对 甲 氧 基 水 杨 醛 该 类 化 合 物 主 要 是 通 过 羰 基 与 酪 氨 酸 酶 活 性 中 心 周 围 的 亲 核 基 团 如 结 合 形 成 稳 定 的 螯 合 配 体 结 构 席 夫 碱 结 构 生 成 的 产 物 在 酪 氨 酸 酶 的 疏 水 性 环 境 中 能 稳 定 存 在 并 在 活 性 中 心 周 围 形 成 空 间 位 阻 阻 止 底 物 与 活 性 中 心 作 用 从 而 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 催 化 活 性 抑 制 黑 色 素 的 合 成 由 对 天 然 提 取 的 醛 类 化 合 物 进 行 化 学 改 造 研 究 其 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 构 效 关 系 结 果 表 明 在 醛 基 化 合 物 的 对 位 引 入 推 电 子 基 团 将 使 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 强 度 明 显 增 强 并 且 随 着 推 电 子 基 团 推 电 子 能 力 的 增 强 其 抑 制 强 度 也 增 大 例 如 对 甲 氧 基 水 杨 醛 和 对 异 丙 基 水 杨 醛 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 强 度 分 别 是 水 杨 醛 的 倍 和 倍 醛 肟 类 化 合 物 的 对 位 引 入

4 第 期 陈 清 西 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 羟 基 或 是 甲 氧 基 时 该 类 化 合 物 具 有 很 强 的 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 对 位 带 有 取 代 基 的 单 取 代 二 取 代 均 好 于 三 取 代 化 合 物 第 三 个 取 代 基 的 引 入 形 成 了 空 间 位 阻 降 低 了 其 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 例 如 二 羟 基 苯 甲 醛 乙 烷 基 肟 对 酪 氨 酸 酶 抑 制 的 半 抑 制 浓 度 是 并 且 还 研 究 了 二 羟 基 苯 乙 氰 和 羟 基 甲 氧 基 苯 乙 氰 对 酪 氨 酸 酶 的 影 响 它 们 是 对 应 的 苯 甲 醛 肟 类 化 合 物 的 氧 化 产 物 羟 基 甲 氧 基 苯 乙 氰 没 有 抑 制 活 性 而 二 羟 基 苯 乙 氰 的 抑 制 活 性 低 于 对 应 的 苯 甲 醛 肟 类 化 合 物 的 抑 制 活 性 这 说 明 肟 基 相 较 于 氰 基 具 有 更 强 的 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 带 有 羧 基 的 化 合 物 如 苯 甲 酸 枯 茗 酸 肉 桂 酸 类 衍 生 物 等 对 酪 氨 酸 酶 都 有 显 著 的 抑 制 作 用 苯 甲 酸 族 化 合 物 在 苯 环 的 取 代 基 团 的 类 型 与 位 置 对 于 该 类 化 合 物 的 抑 制 活 性 也 有 重 要 的 影 响 也 就 是 说 研 究 抑 制 剂 与 酪 氨 酸 酶 的 构 效 关 系 在 抑 制 剂 的 研 究 中 是 非 常 重 要 的 从 酶 学 的 角 度 来 看 带 羧 基 类 化 合 物 对 氧 化 态 的 酶 的 作 用 机 理 与 酪 氨 酸 酶 与 底 物 的 作 用 机 理 不 同 因 为 羧 基 是 强 吸 电 子 基 它 抑 制 了 中 的 氧 原 子 与 芳 环 的 取 代 反 应 于 是 与 之 形 成 的 化 合 物 成 了 终 端 化 合 物 从 而 降 低 了 黑 色 素 合 成 过 程 中 的 酪 氨 酸 酶 浓 度 抑 制 黑 色 素 的 合 成 羧 酸 型 抑 制 剂 也 能 通 过 与 酪 氨 酸 竞 争 来 抑 制 黑 色 素 的 合 成 这 有 待 于 用 实 验 进 一 步 证 实 通 过 对 具 有 不 同 取 代 基 的 苯 甲 酸 类 衍 生 物 的 抑 制 活 性 进 行 研 究 结 果 表 明 烷 基 取 代 苯 甲 酸 化 合 物 随 着 对 位 烷 基 碳 链 长 度 的 增 加 该 类 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 活 性 增 强 当 取 代 烷 基 碳 链 长 度 为 个 碳 时 对 酶 的 抑 制 活 性 最 强 由 此 可 推 测 在 酶 活 性 中 心 附 近 可 能 存 在 一 个 疏 水 的 狭 缝 有 利 于 一 定 长 度 的 碳 链 插 入 使 酶 与 抑 制 剂 的 结 合 更 加 紧 密 同 时 烷 基 取 代 位 置 的 不 同 可 导 致 化 合 物 抑 制 类 型 发 生 改 变 当 烷 基 在 邻 位 和 间 位 取 代 时 化 合 物 的 抑 制 类 型 是 混 合 型 的 而 当 烷 基 取 代 基 团 在 羧 基 的 对 位 时 化 合 物 是 酪 氨 酸 酶 的 反 竞 争 型 抑 制 剂 也 就 是 说 烷 基 取 代 苯 甲 酸 只 与 酶 与 底 物 的 复 合 物 作 用 当 底 物 和 酶 结 合 时 诱 导 酶 活 性 中 心 附 近 形 成 一 个 疏 水 的 狭 缝 使 烷 基 取 代 苯 甲 酸 与 酶 结 合 而 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 但 烷 氧 基 取 代 苯 甲 酸 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 的 作 用 不 同 于 烷 基 取 代 苯 甲 酸 化 合 物 碳 链 长 度 对 于 该 类 化 合 物 对 酶 的 抑 制 效 应 没 有 太 大 的 影 响 由 此 可 以 推 测 含 苯 环 的 抑 制 剂 其 烷 氧 取 代 基 与 烷 基 取 代 基 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 机 理 不 同 对 水 杨 酸 进 行 结 构 改 造 比 较 其 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 构 效 关 系 对 位 烷 氧 基 取 代 水 杨 酸 比 对 应 的 对 烷 氧 基 取 代 苯 甲 酸 的 抑 制 活 性 弱 由 此 可 以 看 出 化 合 物 的 羧 基 在 抑 制 作 用 中 起 着 关 键 性 的 作 用 当 羧 基 邻 位 引 入 羟 基 时 使 之 产 生 空 间 位 阻 阻 碍 抑 制 剂 与 酶 的 作 用 从 而 使 其 抑 制 活 性 降 低 同 时 苯 环 上 取 代 基 的 位 置 对 于 抑 制 剂 抑 制 活 性 的 影 响 也 是 非 常 重 要 的 当 取 代 基 团 位 于 水 杨 酸 基 团 的 对 位 时 化 合 物 的 抑 制 活 性 最 强 其 次 是 间 位 水 杨 酸 的 邻 位 取 代 化 合 物 的 抑 制 活 性 最 弱 从 黑 白 块 菌 中 提 取 出 两 种 含 硫 的 香 味 化 合 物 它 们 与 酪 氨 酸 酶 的 结 合 是 属 于 缓 慢 结 合 型 类 似 的 结 合 机 理 也 在 含 羞 草 氨 酸 香 豆 素 等 中 发 现 其 可 逆 的 结 合 模 型 表 示 如 图 的 抑 制 活 性 强 于 半 胱 氨 酸 和 谷 胱 苷 肽 的 抑 制 活 性 在 一 定 时 间 内 反 应 初 速 度 降 低 得 到 抑 制 稳 态 速 度 随 着 抑 制 剂 浓 度 的 增 加 反 应 初 速 度 和 抑 制 稳 态 速 度 均 降 低 抑 制 剂 与 酶 迅 速 形 成 抑 制 剂 酶 的 复 合 物 随 后 酶 催 化 反 应 进 行 相 对 缓 慢 的 可 逆 反 应 苯 基 硫 脲 二 硫 苏 糖 醇 和 巯 基 乙 醇 也 是 含 硫 化 合 物 它 们 均 是 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 所 不 同 的 图 苯 基 硫 脲 与 酪 氨 酸 酶 复 合 体 活 性 中 心 的 结 构 图 慢 结 合 抑 制 的 模 型

5 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年 是 这 些 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 是 不 可 逆 的 硫 脲 与 酪 氨 酸 酶 还 原 态 形 式 的 酶 结 合 图 将 导 致 永 久 性 失 活 其 抑 制 作 用 主 要 是 通 过 硫 脲 上 的 硫 取 代 活 性 中 心 两 个 铜 离 子 之 间 的 氢 氧 化 物 桥 联 配 体 从 而 与 酶 活 性 中 心 形 成 很 牢 固 的 结 合 使 化 合 物 具 有 不 可 逆 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 含 硫 化 合 物 中 亚 硫 酸 盐 及 二 氧 化 硫 也 均 是 酪 氨 酸 酶 的 强 效 抑 制 剂 曾 经 作 为 果 蔬 的 常 用 保 鲜 剂 由 于 安 全 性 问 题 已 被 禁 用 巯 基 化 合 物 是 酪 氨 酸 酶 独 特 的 抑 制 剂 例 如 半 胱 氨 酸 半 胱 氨 酸 二 羧 酸 盐 半 胱 氨 酰 色 氨 酸 等 半 胱 氨 酸 衍 生 物 以 及 卡 托 普 利 甲 巯 咪 唑 等 化 合 物 都 是 酪 氨 酸 酶 的 有 效 抑 制 剂 在 这 些 巯 基 化 合 物 中 的 巯 基 具 有 较 强 的 还 原 能 力 和 化 学 反 应 活 性 可 与 酪 氨 酸 酶 的 活 性 中 心 络 合 或 是 与 酪 氨 酸 酶 的 催 化 产 物 结 合 形 成 无 色 化 合 物 所 以 对 酪 氨 酸 酶 具 有 很 强 的 抑 制 活 性 在 这 些 化 合 物 中 有 些 是 作 为 人 类 疾 病 毒 药 物 而 得 以 应 用 例 如 卡 托 普 利 是 一 种 抗 压 药 物 甲 巯 咪 唑 被 用 于 治 疗 甲 状 腺 疾 病 在 这 些 化 合 物 中 倘 若 把 原 子 硫 取 代 掉 将 大 大 降 低 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 显 示 硫 原 子 的 重 要 作 用 随 着 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 研 究 的 深 入 研 究 出 许 多 具 有 新 型 母 核 结 构 的 抑 制 剂 化 学 结 构 式 如 图 所 示 下 面 分 别 作 简 要 的 介 绍 取 代 的 亚 硝 基 羟 基 胺 类 化 合 物 亚 硝 基 羟 基 胺 母 核 结 构 化 合 物 基 础 上 进 行 结 构 改 造 其 取 代 基 团 为 带 有 不 同 取 代 基 及 取 代 基 位 置 不 同 的 苯 环 直 链 支 链 和 环 烷 烃 该 类 化 合 物 可 以 通 过 互 变 异 构 体 而 与 酶 的 底 物 竞 争 结 合 到 酶 的 活 性 中 心 的 双 铜 离 子 而 产 生 抑 制 作 用 其 互 变 异 构 体 见 化 合 物 取 代 基 团 可 以 通 过 位 阻 效 应 而 影 响 化 合 物 的 生 物 学 活 性 例 如 铜 铁 试 剂 化 合 物 是 酪 氨 酸 酶 典 型 的 抑 制 剂 我 们 对 它 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 机 理 及 抑 制 动 力 学 进 行 系 统 地 研 究 铜 铁 试 剂 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 活 力 的 抑 制 作 用 分 别 为 和 铜 铁 试 剂 对 单 酚 酶 的 效 应 不 仅 能 显 著 地 延 长 迟 滞 时 间 而 且 能 降 低 稳 定 态 的 活 力 铜 铁 试 剂 对 二 酚 酶 的 效 应 表 现 为 可 逆 的 竞 争 性 抑 制 类 型 该 抑 制 作 用 可 以 通 过 加 入 铜 离 子 而 复 活 实 验 结 果 表 明 铜 铁 试 剂 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 是 通 过 螯 合 酶 活 力 中 心 铜 离 子 而 导 致 酶 活 力 的 丧 失 也 是 酪 氨 酸 酶 的 有 效 抑 制 剂 其 抑 制 作 用 的 为 抑 制 作 用 表 现 为 可 逆 的 竞 争 性 类 型 类 似 物 带 氧 杂 环 化 合 物 如 化 合 物 也 是 酪 氨 酸 酶 的 有 效 抑 制 剂 化 合 物 具 有 两 个 杂 环 化 合 物 中 有 一 个 杂 环 和 一 个 苯 环 化 合 物 的 具 有 化 合 物 和 化 合 物 的 结 构 以 化 合 物 的 抑 制 活 性 最 强 它 对 酪 氨 酸 酶 的 为 含 硒 化 合 物 硒 与 硫 属 于 同 族 化 合 物 是 生 物 电 子 等 排 体 具 有 一 定 结 构 的 含 硒 的 化 合 物 也 是 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 如 化 合 物 化 合 物 具 有 吡 啶 五 元 环 它 的 抑 制 活 性 要 强 于 的 活 性 而 且 化 合 物 对 黑 色 素 细 胞 中 的 黑 色 素 的 生 成 有 显 著 抑 制 作 用 在 化 合 物 系 列 化 合 物 中 的 位 甲 基 和 取 代 基 对 其 抑 制 活 性 具 有 重 要 的 影 响 我 们 研 究 卤 代 苯 甲 酸 氟 苯 甲 酸 氯 苯 甲 图 杂 环 类 化 合 物 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 分 子 结 构

6 第 期 陈 清 西 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 酸 溴 苯 甲 酸 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 活 力 的 影 响 结 果 表 明 卤 代 苯 甲 酸 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 均 有 抑 制 作 用 它 们 对 单 酚 酶 的 分 别 为 和 对 二 酚 酶 的 分 别 为 和 其 抑 制 活 性 大 小 顺 序 是 氟 代 化 合 物 氯 代 化 合 物 溴 代 化 合 物 对 二 酚 酶 的 抑 制 作 用 表 现 为 可 逆 的 反 应 属 于 非 竞 争 性 类 型 抑 制 常 数 分 别 为 和 氟 代 苯 甲 醛 类 氟 苯 甲 醛 氟 苯 甲 醛 氟 苯 甲 醛 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 也 有 抑 制 作 用 它 们 对 单 酚 酶 的 分 别 为 和 对 二 酚 酶 的 分 别 为 和 其 抑 制 活 性 大 小 顺 序 是 氟 苯 甲 醛 氟 苯 甲 醛 氟 苯 甲 醛 它 们 对 二 酚 酶 的 抑 制 作 用 也 是 可 逆 反 应 氟 苯 甲 醛 和 氟 苯 甲 醛 的 抑 制 作 用 是 混 合 型 而 氟 苯 甲 醛 的 抑 制 作 用 属 于 竞 争 性 类 型 氟 苯 甲 醛 氟 苯 甲 醛 和 氟 苯 甲 醛 对 游 离 酶 的 抑 制 常 数 分 别 是 为 和 氯 水 杨 酸 也 是 酪 氨 酸 酶 的 有 效 抑 制 剂 我 们 测 定 它 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 的 抑 制 作 用 的 分 别 为 和 氯 水 杨 酸 也 能 显 著 地 延 长 单 酚 酶 的 迟 滞 时 间 并 且 对 多 种 微 生 物 有 抑 制 生 长 作 用 对 大 肠 杆 菌 的 最 低 抑 制 浓 度 为 最 低 杀 菌 浓 度 为 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 广 泛 存 在 于 生 物 有 机 体 中 例 如 从 柑 橘 中 提 取 的 鞣 酸 从 苹 果 中 纯 化 的 苹 果 多 酚 等 植 物 多 酚 类 物 质 具 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 我 们 曾 经 报 道 了 鞣 酸 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 单 酚 酶 和 二 酚 酶 活 力 的 影 响 鞣 酸 对 单 酚 酶 活 力 的 影 响 主 要 表 现 在 它 能 显 著 延 长 酶 作 用 的 迟 滞 时 间 而 对 稳 态 活 力 的 影 响 不 大 但 鞣 酸 对 二 酚 酶 活 力 的 抑 制 作 用 很 强 它 是 一 种 可 逆 的 竞 争 性 抑 制 剂 为 抑 制 常 数 为 有 文 献 报 道 从 的 花 瓣 中 分 离 纯 化 的 化 合 物 和 结 构 式 见 图 它 们 是 同 分 异 构 体 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 没 有 作 用 而 具 有 较 强 的 抑 制 活 性 说 明 位 和 位 的 羟 基 的 取 向 决 定 了 该 类 化 合 物 是 否 具 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 化 合 物 是 从 柱 头 中 提 取 的 新 的 化 合 物 也 具 有 很 强 的 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 从 提 取 的 化 合 物 和 图 从 提 取 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 结 构 图 从 提 取 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 结 构 式 图 从 制 剂 结 构 式 提 取 的 酪 氨 酸 酶 抑 结 构 式 见 图 它 们 对 酪 氨 酸 酶 有 很 强 的 抑 制 作 用 分 别 为 化 合 物 的 抑 制 活 性 最 强 比 较 其 结 构 特 点 我 们 可 以 看 到 和 取 代 基 团 的 类 型 在 抑 制 作 用 中 起 作 用 从 构 式 见 图 其 抑 制 活 性 酸 的 抑 制 活 性 气 生 部 分 提 取 的 新 型 化 合 物 结 强 于 曲 天 然 提 取 的 化 合 物 对 酪 氨 酸 酶 有 抑 制 活 性 可 以 通 过 筛 选 这 些 抑 制 剂 寻 找 出 高 效 抑 制 酪 氨 酸 酶 活 性 的 母 核 结 构 在 此 基 础 上 对 其 结 构 进 行 改 造 以 设 计 新 型 高 效 无 毒 副 作 用 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 有 文 献 报 道 存 在 于 蜂 蜜 中 有 一 种 分 子 量 约 为 的 多 肽 具 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 活 性 的 作 用 我 们 从 文 蛤 也 分 离 到 一 个 分 子 量 为 的 多 肽 对 酪 氨 酸 酶

7 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年 也 有 很 强 的 抑 制 作 用 和 也 从 幼 虫 的 表 皮 中 提 取 到 分 子 量 约 为 物 质 是 一 种 热 敏 感 蛋 白 质 也 具 有 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 的 活 性 从 中 提 取 到 一 种 金 属 硫 蛋 白 也 具 有 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 该 蛋 白 可 选 择 性 地 与 重 金 属 如 或 等 结 合 在 人 的 皮 肤 中 也 存 在 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 分 子 量 为 等 从 家 蝇 的 蛹 中 提 取 到 三 个 低 分 子 量 的 蛋 白 均 为 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 研 究 结 果 表 明 这 类 抑 制 剂 主 要 是 通 过 与 酪 氨 酸 酶 结 合 形 成 稳 定 的 复 合 物 而 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 催 化 活 性 随 着 结 构 生 物 学 的 发 展 对 海 洋 生 物 活 性 物 质 的 分 离 鉴 定 不 断 出 现 新 型 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 例 如 型 三 萜 化 合 物 含 有 哌 啶 环 的 化 合 物 等 等 它 们 都 具 有 很 强 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 通 过 对 这 些 物 质 的 构 效 关 系 研 究 提 供 了 具 有 新 型 母 核 结 构 的 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 为 进 一 步 提 高 化 合 物 的 抑 制 活 性 提 供 了 有 用 的 信 息 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 在 医 学 上 具 有 重 要 的 应 用 价 值 这 是 因 为 酪 氨 酸 酶 作 为 黑 色 素 合 成 的 关 键 酶 其 异 常 过 量 表 达 可 导 致 人 体 的 色 素 沉 着 性 疾 病 当 前 化 妆 品 市 场 上 的 美 白 产 品 大 多 数 以 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 为 主 并 且 每 年 以 较 快 的 速 度 发 现 新 的 该 类 化 合 物 目 前 市 场 上 主 要 的 美 白 剂 有 曲 酸 及 其 衍 生 物 及 其 衍 生 物 绿 茶 提 取 物 甘 草 提 取 物 等 中 药 提 取 物 研 究 表 明 这 些 均 是 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 剂 并 主 要 是 通 过 抑 制 酪 氨 酸 酶 的 活 性 而 达 到 抑 制 黑 色 素 合 成 进 而 发 挥 美 白 的 作 用 虽 然 随 着 研 究 的 深 入 会 出 现 不 仅 仅 只 是 通 过 抑 制 酪 氨 酸 酶 而 达 到 降 低 黑 色 素 生 成 的 美 白 剂 但 是 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 作 为 化 妆 品 美 白 剂 的 地 位 仍 会 是 举 足 轻 重 酪 氨 酸 酶 又 称 多 酚 氧 化 酶 广 泛 存 在 于 果 蔬 中 是 引 起 水 果 蔬 菜 发 生 酶 促 褐 变 的 主 要 酶 类 它 可 使 很 多 果 蔬 在 贮 存 处 理 加 工 过 程 中 容 易 产 生 褐 变 反 应 如 桃 子 葡 萄 苹 果 马 铃 薯 鳄 梨 等 可 以 氧 化 果 蔬 中 的 内 源 性 多 酚 物 质 生 成 黑 色 素 影 响 了 果 蔬 制 品 的 营 养 风 味 及 外 观 品 质 和 商 品 价 值 使 产 品 难 以 进 入 市 场 目 前 采 用 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 如 半 胱 氨 酸 柠 檬 酸 等 处 理 果 蔬 是 水 果 保 鲜 手 段 之 一 多 酚 氧 化 酶 在 昆 虫 体 内 也 普 遍 存 在 年 指 出 多 酚 氧 化 酶 在 昆 虫 脱 皮 时 的 鞣 化 过 程 中 起 重 要 作 用 早 在 年 张 宗 炳 指 出 探 索 新 杀 虫 药 剂 的 一 条 最 有 希 望 的 途 径 是 生 物 合 理 途 径 主 要 有 个 方 面 其 中 原 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 和 鞣 化 过 程 抑 制 剂 被 列 在 第 一 二 位 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 有 希 望 发 展 成 为 新 型 的 生 物 杀 虫 剂 陈 清 西 宋 康 康 酪 氨 酸 酶 的 研 究 进 展 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 李 韶 勇 孙 命 曲 娜 等 黑 色 素 的 合 成 及 其 常 见 抑 制 剂 的 作 用 机 理 天 津 师 范 大 学 学 报 自 然 科 学 版 宋 康 康 邱 凌 黄 璜 等 熊 果 甙 作 为 化 妆 品 添 加 剂 对 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 王 白 强 曾 晓 军 酪 氨 酸 酶 活 性 的 抑 制 研 究 及 皮 肤 美 白 化 妆 品 的 研 制 福 建 轻 纺 韩 强 林 惠 芬 朱 玲 莉 几 种 中 药 提 取 物 对 酪 氨 酸 酶 活 性 的 抑 制 香 料 香 精 化 妆 品 张 宗 炳 冷 欣 夫 杀 虫 药 剂 毒 理 及 应 用 业 出 版 社 北 京 化 学 工 黃 璜 刘 晓 丹 陈 清 西 苯 甲 醛 族 化 合 物 抑 制 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 活 力 的 研 究 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 王 勤 邱 凌 宋 康 康 等 对 氰 基 苯 酚 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版

8 第 期 陈 清 西 等 酪 氨 酸 酶 抑 制 剂 的 研 究 进 展 朱 祥 枝 潘 东 明 几 种 枳 壳 乙 醇 提 取 物 对 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 比 较 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 李 楠 刘 元 候 滨 滨 黄 酮 类 化 合 物 的 功 能 特 性 食 品 研 究 与 开 发 韩 鹏 邱 凌 黄 浩 等 银 杏 叶 和 银 杏 外 种 皮 乙 醇 提 取 物 对 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 比 较 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 姜 玉 兰 朴 惠 善 甘 草 与 桑 叶 等 对 皮 肤 美 白 作 用 的 研 究 进 展 时 珍 国 医 国 药 刘 晓 丹 黃 璜 陈 清 西 苯 甲 酸 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 抑 制 作 用 机 理 的 研 究 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 邱 龙 新 黄 浩 陈 清 西 鞣 酸 对 蘑 菇 酪 氨 酸 酶 的 抑 制 作 用 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版

9 厦 门 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年