2001年12月（新様式第1版）

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1 2015 年 1 月 ( 改 訂 第 9 版 ) 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2008 に 準 拠 して 作 成 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 剤 形 ドライパウダー 式 吸 入 剤 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 処 方 箋 医 薬 品 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること) 1 回 吸 入 量 ( 容 器 から 放 出 される 量 ) 中 ブデソニド 160 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 4.5 μg を 含 有 する 和 名 : ブデソニド (JAN) /ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 (JAN) ( 日 局 ) 洋 名 : Budesonide (JAN) /Formoterol Fumarate Hydrate (JAN) ( 日 局 ) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 : 2009 年 10 月 16 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 : 2009 年 12 月 11 日 発 売 年 月 日 : 2010 年 1 月 13 日 製 造 販 売 一 部 変 更 承 認 年 月 日 :2012 年 6 月 22 日 ( 用 法 用 量 の 追 加 による) 2012 年 8 月 10 日 ( 効 能 効 果 の 追 加 による) 製 造 販 売 元 : アストラゼネカ 株 式 会 社 発 売 元 : アステラス 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 アストラゼネカ 株 式 会 社 メディカルインフォメーションセンター 医 療 関 係 者 向 けホームページ (MediChannel) 問 い 合 わ せ 窓 口 アステラス 製 薬 株 式 会 社 DI センター 医 療 関 係 者 向 けホームページ (astellas medical net) 本 IF は 2015 年 1 月 改 訂 ( 第 8 版 ) の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 作 成 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す) がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフ ォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す) の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 した 現 在 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たな IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2. IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 ら が 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 とし ている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く) で 記 載 し 一 色 刷 りとする た だし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2 IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものと し 2 頁 にまとめる [IF の 作 成 ] 1 IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 ) に 作 成 される 2 IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する

3 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2008 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2008 と 略 す) により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF) から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2008 は 平 成 21 年 4 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2008 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 ) が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3. IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2008 においては 従 来 の 主 に MR による 紙 媒 体 での 提 供 に 替 え PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 で 医 療 機 関 での IT 環 境 によっては 必 要 に 応 じて MR に 印 刷 物 での 提 供 を 依 頼 してもよいこととした 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビ ューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するととも に IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 す る 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するも のであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり 今 後 インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 があ る (2008 年 9 月 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 2 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 3 1. 販 売 名 3 2. 一 般 名 3 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 3 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 4 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 4 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 4 7. CAS 登 録 番 号 4 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 5 1. 物 理 化 学 的 性 質 5 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 6 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 7 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 7 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 8 1. 剤 形 8 2. 製 剤 の 組 成 8 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 整 法 9 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 9 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 9 6. 溶 解 後 の 安 定 性 9 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 9 8. 溶 出 性 9 9. 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 刺 激 性 その 他 11 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 18 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 44 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 透 析 等 による 除 去 率 58 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 ) に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 する 使 用 上 の 注 意 と その 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 と その 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 79 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 81 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 び その 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 88 ⅩⅠ. 文 献 引 用 文 献 その 他 の 参 考 文 献 93 ⅩⅡ. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 96 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 98

5 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 シムビコート タービュヘイラー は 1 回 の 吸 入 で ブデソニド160μgとホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 (ホルモテロール)4.5μgを 放 出 するドライパウダー 吸 入 器 (タービュヘイラー )を 用 いた 配 合 剤 である ブデソニドは 抗 炎 症 作 用 を 有 するグルココルチコイドで ブデソニドの 吸 入 剤 は 日 本 を 含 む 世 界 各 国 で 気 管 支 喘 息 の 治 療 薬 として 承 認 を 取 得 している 本 邦 ではパルミコート タービュヘイラー (1999 年 6 月 承 認 ) およびパルミコート 吸 入 液 (2006 年 7 月 承 認 )が 市 販 されている ホルモテロールはβ 2 受 容 体 刺 激 薬 (β 2 刺 激 薬 )であり 吸 入 投 与 すると 少 なくとも12 時 間 効 果 が 持 続 し( 長 時 間 作 用 性 ) 作 用 発 現 が 短 時 間 作 用 性 β 2 刺 激 薬 と 同 程 度 に 速 やかであることを 特 徴 としている ホルモ テロールは 気 管 支 喘 息 あるいは 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 (COPD)に 伴 う 気 道 閉 塞 性 症 状 の 予 防 あるいは 緩 解 を 適 応 として 世 界 各 国 で 承 認 を 取 得 している 本 邦 ではホルモテロールのドライパウダー 式 吸 入 剤 が 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 気 道 閉 塞 性 障 害 に 基 づく 諸 症 状 の 緩 解 を 適 応 として 2012 年 6 月 に 承 認 されている シムビコート タービュヘイラー は ブデソニドの 抗 炎 症 効 果 とホルモテロールの 迅 速 かつ 持 続 的 な 気 管 支 拡 張 効 果 により 気 管 支 喘 息 の 治 療 薬 として2000 年 8 月 にスウェーデンで 初 めて 承 認 されて 以 降 2013 年 7 月 現 在 気 管 支 喘 息 の 治 療 薬 として122ヵ 国 COPDの 治 療 薬 として113ヵ 国 で 承 認 されている 喘 息 治 療 において 吸 入 ステロイド 薬 (ICS)と 吸 入 長 時 間 作 用 性 β 2 刺 激 薬 (LABA)の 併 用 による 治 療 が 必 要 な 場 合 単 剤 をそれぞれ 吸 入 するよりも 配 合 剤 として 単 一 の 吸 入 器 で 吸 入 する 方 が 患 者 さんにとっ てより 簡 便 であり 服 薬 アドヒアランスの 改 善 に 寄 与 すると 考 えられる さらに シムビコート タービュヘイラ ー は 効 果 発 現 が 速 やかなホルモテロールとICSを 配 合 剤 として 投 与 でき 患 者 さんが 効 果 を 実 感 する までに 時 間 を 要 するために 指 示 された 用 法 用 量 を 遵 守 せず 喘 息 治 療 で 最 も 重 要 とされる 抗 炎 症 治 療 が 不 十 分 となるという 懸 念 を 解 消 することが 期 待 される シムビコート タービュヘイラー は 本 邦 における 持 続 性 喘 息 の 長 期 管 理 薬 として 臨 床 上 有 用 な 薬 剤 であり ICSとLABAによる 併 用 が 必 要 な 気 管 支 喘 息 患 者 における 長 期 管 理 薬 として2009 年 10 月 に 承 認 された 気 管 支 喘 息 は 定 期 的 に 長 期 管 理 薬 を 使 用 していても 季 節 の 変 わり 目 の 気 温 差 やウイルス 感 染 などの 刺 激 によって 気 道 炎 症 が 亢 進 し 多 くの 患 者 さんが 症 状 発 現 / 症 状 悪 化 を 経 験 している シムビコート ター ビュヘイラー を 定 期 吸 入 に 加 えて 気 道 の 炎 症 が 亢 進 している 発 作 ( 症 状 ) 発 現 時 に 早 期 に 追 加 吸 入 する ことで 速 やかな 発 作 ( 症 状 )の 改 善 とともに その 後 の 喘 息 増 悪 を 抑 制 できることが 多 くの 臨 床 試 験 で 確 認 されている シムビコート タービュヘイラー の 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 え 発 作 発 現 時 に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 は 喘 息 の 病 態 にあった 治 療 法 として 2013 年 7 月 現 在 104ヵ 国 で 承 認 されて おり 本 邦 においても 2012 年 6 月 用 法 用 量 が 追 加 承 認 された COPD 治 療 において シムビコート タービュヘイラー は 速 やかに 呼 吸 機 能 を 改 善 するのみならず ホ ルモテロールを 単 剤 で 使 用 するよりも 呼 吸 機 能 や 運 動 耐 容 能 呼 吸 困 難 感 を 改 善 し 増 悪 の 頻 度 を 減 少 させる さらに ICS/LABA 配 合 剤 は 患 者 さんにとって 利 便 性 が 高 く アドヒアランスを 高 める 可 能 性 があ るとされている* シムビコート タービュヘイラー は 本 邦 におけるCOPD 治 療 薬 として 臨 床 上 有 用 な 薬 剤 であり 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 諸 症 状 の 緩 解 ( 吸 入 ステロイド 剤 及 び 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 の 併 用 が 必 要 な 場 合 ) を 適 応 として 2012 年 8 月 に 承 認 を 取 得 した *COPD( 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ) 診 断 と 治 療 のためのガイドライン 第 4 版 - 1 -

6 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 シムビコート タービュヘイラー は ブデソニドの 抗 炎 症 効 果 とホルモテロールの 迅 速 かつ 持 続 的 な 気 管 支 拡 張 効 果 を 同 時 に 得 ることが 可 能 な 製 剤 である 本 剤 は 下 記 のような 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 長 を 有 し ている 1. 喘 息 発 作 増 悪 を 抑 制 することで 長 期 にわたる 優 れた 喘 息 コントロールを 実 現 する 2. 喘 息 治 療 では 吸 入 1 分 後 から 速 やかな 効 果 発 現 を 示 す 3. COPD 治 療 では 速 やかに 呼 吸 機 能 改 善 効 果 を 発 現 する 4. COPDの 初 回 増 悪 までの 期 間 を 延 長 し 増 悪 頻 度 を 抑 制 する 5. 副 作 用 気 管 支 喘 息 1) 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 する 治 療 法 国 内 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 314 例 中 58 例 (18.5%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 嗄 声 17 例 (5.4%) 筋 痙 攣 9 例 (2.9%) 動 悸 8 例 (2.5%) 咽 喉 頭 疼 痛 4 例 (1.3%)であった( 承 認 時 ) 2) 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 え 発 作 発 現 時 * に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 国 際 共 同 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 1049 例 ( 日 本 人 201 例 含 む) 中 41 例 (3.9%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 口 腔 カンジダ 症 5 例 (0.5%) 動 悸 5 例 (0.5%)であった 日 本 人 患 者 では201 例 中 18 例 (9.0%)に 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 動 悸 3 例 (1.5%) 口 腔 咽 頭 痛 2 例 (1.0%) 口 腔 咽 頭 不 快 感 2 例 (1.0%)であった( 用 法 用 量 追 加 承 認 時 ) 本 剤 の 追 加 投 与 時 の 忍 容 性 を 検 討 した 国 内 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 25 例 中 8 例 (32.0%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 振 戦 3 例 (12.0%) 血 中 カリウム 減 少 2 例 (8.0%)であ った( 用 法 用 量 追 加 承 認 時 ) * 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 国 際 共 同 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 636 例 ( 日 本 人 147 例 含 む) 中 27 例 (4.2%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 嗄 声 10 例 (1.6%)であった 日 本 人 患 者 では147 例 中 20 例 (13.6%)に 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 嗄 声 10 例 (6.8%)であった( 効 能 効 果 追 加 承 認 時 ) 国 内 臨 床 試 験 において 安 全 性 評 価 対 象 130 例 中 33 例 (25.4%)に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 嗄 声 5 例 (3.8%) 肺 炎 5 例 (3.8%)であった( 効 能 効 果 追 加 承 認 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として アナフィラキシー (1% 未 満 ) 重 篤 な 血 清 カリウム 値 の 低 下 (1% 未 満 ) が 報 告 されている - 2 -

7 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 シムビコート タービュヘイラー 30 吸 入 シムビコート タービュヘイラー 60 吸 入 (2) 洋 名 Symbicort Turbuhaler 30 doses Symbicort Turbuhaler 60 doses (3) 名 称 の 由 来 Symbicort :Symbiosis ( 共 生 共 存 ) +Cortisol ( 副 腎 皮 質 ホルモン)から 名 付 けられた Turbuhaler:マウスピース 内 で 作 り 出 される Turbulence ( 乱 気 流 ) の Turbu と Inhaler の haler から Turbuhalerとした 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ブデソニド (JAN) ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 (JAN) ( 日 局 ) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Budesonide (JAN INN) Formoterol Fumarate Hydrate (JAN) ( 日 局 ) Formoterol (INN) (3) ステム アセタール 誘 導 体 の 局 所 使 用 ステロイド フェニチルアミン 誘 導 体 の 気 管 支 拡 張 剤 :-onide :-terol 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 ブデソニド: ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : - 3 -

8 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 分 子 量 ブデソニド C 25 H 34 O ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 (C 19 H 24 N 2 O 4 ) 2 C 4 H 4 O 4 2H 2 O 化 学 名 ( 命 名 法 ) ブデソニド: (+)-[(RS)-16α,17α-butylidenedioxy-11β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione] (IUPAC 命 名 法 による) ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : N-(2-Hydroxy-5-{(1RS)-1-hydroxy-2-[(1RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino]ethyl}phenyl) formamide hemifumarate monohydrate (IUPAC 命 名 法 による) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 シムビコートタービュヘイラー:ST ( 治 験 薬 記 号 ) 7. CAS 登 録 番 号 (ブデソニド) (ホルモテロールフマル 酸 塩 ) (ホルモテロール) - 4 -

9 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 ブデソニド: 本 品 は 白 色 ~ 微 黄 白 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 である ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 本 品 は 白 色 ~ 帯 黄 白 色 の 結 晶 性 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 1) 各 種 溶 媒 における 溶 解 度 ブデソニド: 溶 解 性 溶 媒 1 gを 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 本 薬 局 方 の 溶 解 度 表 記 クロロホルム 3.1 溶 けやすい メタノール 29 やや 溶 けやすい アセトニトリル 66 やや 溶 けにくい エタノール (95) 31 やや 溶 けにくい アセトン 36 やや 溶 けにくい エタノール (99.5) 41 やや 溶 けにくい ジエチルエーテル 910 溶 けにくい 水 以 上 ほとんど 溶 けない ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 溶 解 性 溶 媒 1 gを 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 本 薬 局 方 の 溶 解 度 表 記 酢 酸 (100) 4 溶 けやすい メタノール 11 やや 溶 けやすい 水 6000 極 めて 溶 けにくい エタノール (95) 7000 極 めて 溶 けにくい ジエチルエーテル 以 上 ほとんど 溶 けない 2) 各 種 ph 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 該 当 資 料 なし (3) 吸 湿 性 ブデソニド: 本 品 は 相 対 湿 度 93% 以 下 の 条 件 下 では 吸 湿 性 を 示 さない ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : わずかに 吸 湿 性 を 示 す - 5 -

10 (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : ブデソニド: 約 240 C ( 分 解 ) ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 約 138 C ( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 ブデソニド : pka: 化 学 構 造 上 解 離 基 がなく また 水 にほとんど 溶 けないため 測 定 していない ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : pka1:7.9 pka2:9.2 (6) 分 配 係 数 ブデソニド: (n-オクタノール/ 水 系 ) 濃 度 0.1 w/v% 1.0 w/v% ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 分 配 係 数 n-オクタノール/リン 酸 緩 衝 液 (ph7.4)での 分 配 係 数 (25 ) :2.6 (イオン 強 度 0.2) (7) その 他 の 主 な 示 性 値 ブデソニド: 旋 光 度 [α] 20 D : 102~+109º (0.25g クロロホルム 25 ml 100 mm) ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 本 品 のメタノール 溶 液 (1 100) は 旋 光 性 を 示 さない 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ブデソニド: 試 験 項 目 : 外 観 乾 燥 減 量 含 量 総 類 縁 物 質 量 苛 酷 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 室 温 60 ヵ 月 加 熱 加 湿 光 40 C 6 ヵ 月 50 C 3 ヵ 月 ガラス 瓶 密 栓 30 C 75%RH 3 ヵ 月 開 放 室 内 散 光 ( 約 500 ルクス) 3 ヵ 月 シャーレ 開 放 18 ヵ 月 以 降 に 外 観 が 僅 かに 黄 色 味 を 帯 びるほか 24 ヵ 月 以 降 に 類 縁 物 質 の 僅 かな 増 加 を 認 める 以 外 変 化 なし 6 ヵ 月 保 存 品 で 外 観 が 僅 かに 黄 色 味 を 帯 びるほか 類 縁 物 質 の 増 加 傾 向 を 認 める 以 外 変 化 なし 3 ヵ 月 保 存 品 で 外 観 が 僅 かに 黄 色 味 を 帯 びるほか 類 縁 物 質 の 増 加 傾 向 を 認 める 以 外 変 化 なし 類 縁 物 質 の 僅 かな 増 加 を 認 める 以 外 変 化 なし 定 量 値 の 僅 かな 低 下 及 び 微 量 の 分 解 物 を 認 める 以 外 変 化 なし - 6 -

11 ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 試 験 項 目 : 外 観 確 認 試 験 水 分 含 量 類 縁 物 質 量 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 25 C 60%RH 36 ヵ 月 加 速 40 C 75%RH 6 ヵ 月 アルミニウ ム 容 器 アルミニウ ム 容 器 24 ヵ 月 以 降 に 類 縁 物 質 の 僅 かな 増 加 を 認 める 以 外 変 化 なし 定 量 値 の 僅 かな 低 下 及 び 微 量 の 分 解 物 を 認 める 以 外 変 化 なし 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 ブデソニド: 局 外 規 ブデソニド による ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 日 局 ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 ブデソニド: 局 外 規 ブデソニド による ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 : 日 局 ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 による - 7 -

12 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 投 与 経 路 吸 入 (2) 剤 形 の 区 別 規 格 及 び 性 状 販 売 名 剤 形 の 区 分 性 状 (3) 製 剤 の 物 性 シムビコート タービュヘイラー 30 吸 入 シムビコート タービュヘイラー 60 吸 入 ドライパウダー 式 吸 入 剤 本 体 白 色 回 転 グリップ 赤 色 の 合 成 樹 脂 製 の 吸 入 器 (タービュヘイラー) に 充 てんされた 吸 入 剤 内 容 物 は 白 ~ 微 黄 白 色 の 粒 一 般 的 に 肺 に 到 達 させるために 粒 子 は 空 気 力 学 径 0.5~5 μmでなければならないとされている この 条 件 を 満 たすため ブデソニド 及 びホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 を 粒 子 径 中 央 値 (MMD) が3 μm 以 下 に なるよう 微 細 化 している ブデソニド/ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 / 乳 糖 水 和 物 の 混 合 物 は 粉 体 流 動 性 を 高 めるために スフェロイド 化 と 呼 ばれる 工 程 において 造 粒 される スフェロイド 化 するにあたり それ ぞれの 成 分 の 粒 子 サイズは 同 程 度 でなくてはならないため 乳 糖 水 和 物 の 粒 子 径 中 央 値 (MMD) も3 μm 以 下 になるよう 微 細 化 している (4) 識 別 コード なし (5) ph 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 なpH 域 等 該 当 しない (6) 無 菌 の 有 無 本 剤 は 無 菌 製 剤 ではない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 ) の 含 量 販 売 名 1 回 吸 入 量 ( 容 器 から 放 出 される 量 ) 注 ) シムビコート タービュヘイラー 30 吸 入 シムビコート タービュヘイラー 60 吸 入 ブデソニド 160 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 4.5 μg 注 ) 本 剤 とパルミコートタービュヘイラー ( 本 剤 の 成 分 の1つであるブデソニド 製 剤 ) の 用 量 対 応 表 をⅤ. 治 療 に 関 する 項 目 参 考 に 記 載 した (2) 添 加 物 乳 糖 水 和 物 ( 夾 雑 物 として 乳 蛋 白 を 含 む) (3) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない - 8 -

13 3. 用 時 溶 解 して 使 用 する 製 剤 の 調 整 法 該 当 しない 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 保 存 形 態 :キャップ 付 きタービュヘイラー 試 験 項 目 : 性 状 確 認 試 験 吸 入 量 試 験 微 細 粒 子 量 試 験 定 量 法 純 度 試 験 微 生 物 限 度 試 験 試 験 温 度 湿 度 光 保 存 期 間 結 果 長 期 保 存 試 験 25 C 60%RH 暗 所 24 ヵ 月 24 ヵ 月 まで 安 定 中 間 的 試 験 30 C 75%RH 暗 所 24 ヵ 月 24 ヵ 月 まで 安 定 加 速 試 験 40 C 75%RH 暗 所 6 ヵ 月 6 ヵ 月 まで 安 定 光 試 験 - - 総 照 度 120 万 lux hr 及 び 総 近 紫 外 200 W h/m 2 (キセノンランプ) 120 万 lux hr 及 び 200 W h/m 2 まで 安 定 - - 暗 所 光 照 射 分 と 同 時 間 安 定 6. 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 該 当 しない 8. 溶 出 性 該 当 しない 9. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 資 料 なし 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 11. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー - 9 -

14 12. 力 価 該 当 しない 13. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 合 成 過 程 上 混 入 する 可 能 性 のある 類 縁 物 質 および 分 解 物 は 次 のとおりである ブデソニド 由 来 の 不 純 物 16α-hydroxyprednisolone D-homobudesonide 21-dehydrobudesonide 14,15-dehydrobudesonide 名 称 ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 由 来 の 不 純 物 名 称 D2537 由 来 原 材 料 合 成 不 純 物 合 成 不 純 物 分 解 物 合 成 不 純 物 由 来 分 解 物 14. 治 療 上 注 意 が 必 要 な 容 器 に 関 する 情 報 保 管 及 び 手 入 れ (1) 使 用 後 は 必 ずキャップ (カバー) を 閉 めて 保 管 すること (2) マウスピースの 外 側 を 週 に1~2 回 乾 燥 した 布 で 清 拭 すること ( 水 洗 いはしないこと) 15. 刺 激 性 ブデソニド: ブデソニド200 及 び400 µgを1 日 2 回 3ヵ 月 イヌの 鼻 腔 内 に 噴 霧 した 試 験 では 鼻 粘 膜 刺 激 性 は 認 められな かった ホルモテロール: ホルモテロールをラットでは 870 μg/kg/ 日 を3ヵ 月 間 イヌでは15 μg/kg/ 日 を1ヵ 月 間 反 復 吸 入 投 与 した 試 験 では 気 道 に 組 織 刺 激 性 を 示 唆 するような 病 理 組 織 学 的 変 化 は 認 められなかった ブデソニド/ホルモテロール: ブデソニド/ホルモテロールの 配 合 剤 をラット 及 びイヌにそれぞれ 51/2.7 μg/kg/ 日 及 び50/2.7 μg/kg/ 日 の 用 量 で3ヵ 月 間 反 復 吸 入 投 与 した 試 験 では 気 道 ( 鼻 部 喉 頭 気 管 ) への 刺 激 性 を 示 唆 するような 病 理 組 織 学 的 所 見 は 認 められなかった ( 非 臨 床 試 験 毒 性 の 項 参 照 )

15 16. その 他 タービュヘイラーの 内 部 構 造 と 薬 剤 フローのイメージ らせん 形 導 管 空 気 により 押 し 上 げられた 薬 剤 は 吸 気 導 管 を 通 り 上 部 気 流 口 から 入 った 空 気 とともにらせん 形 導 管 に 到 達 し 導 管 の 中 で 乱 気 流 が 生 じる この 乱 気 流 によって 薬 剤 は 微 粒 子 化 され 肺 内 に 到 達 可 能 な 粒 子 サイズとなる シムビコート 乾 燥 粉 末 薬 剤 貯 蔵 部 吸 気 導 管 分 量 ユニット 気 流 口 ( 空 気 取 り 入 れ 口 ) 患 者 さんがマウスピースか ら 吸 入 を 行 うと 下 部 気 流 口 から 空 気 がタービュヘイ ラーに 入 り 薬 剤 を 押 し 上 げる 乾 燥 剤 (シリカゲル) 回 転 グリップ 内 には 内 部 の 相 対 湿 度 を 低 く 保 つために 乾 燥 剤 が 入 っている 振 った 時 の 音 は 乾 燥 剤 に よ る も の 回 転 グリップ 回 転 グリップを 回 すと 1 回 分 の 薬 剤 が 薬 剤 貯 蔵 部 から 分 量 ユニットの 穴 に 移 動 薬 の 残 量 終 了 の 目 安 文 字 盤 60 吸 入 30 吸 入 吸 入 器 の 小 窓 におおよその 残 りの 吸 入 回 数 が 示 されています 小 窓 ゼロの 数 字 が 小 窓 の 中 央 に 表 示 されたら 使 用 を 中 止 して 新 しい 吸 入 器 に 交 換 してく ださい

16 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 (1) 効 能 効 果 気 管 支 喘 息 ( 吸 入 ステロイド 剤 及 び 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 の 併 用 が 必 要 な 場 合 ) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 諸 症 状 の 緩 解 ( 吸 入 ステロイド 剤 及 び 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 の 併 用 が 必 要 な 場 合 ) (2) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 気 管 支 喘 息 本 剤 は 吸 入 ステロイド 剤 及 び 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 の 併 用 による 治 療 が 必 要 な 場 合 に 使 用 すること 本 剤 は 吸 入 ステロイド 剤 であるブデソニドと 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 であるホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 の 配 合 剤 である したがって 本 剤 は 吸 入 ステロイド 剤 と 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 の 投 与 が 適 切 と 判 断 された 患 者 に 対 して 使 用 する なお 本 邦 の アレルギー 疾 患 診 断 治 療 ガイドライン2010 1) において 吸 入 ステロイド 剤 と 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 との 配 合 剤 は ステップ2 以 上 の 持 続 型 喘 息 患 者 に 対 する 長 期 管 理 薬 *として 使 用 するこ とができる また 吸 入 ステロイド 剤 はステップ2 以 上 の 持 続 型 喘 息 患 者 に 対 する 長 期 管 理 薬 の 第 一 選 択 薬 として 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 はステップ2 以 上 の 持 続 型 喘 息 患 者 に 対 する 吸 入 ステロイド 剤 との 併 用 薬 として 位 置 づけられている 用 語 解 説 * 長 期 管 理 薬 発 作 治 療 薬 アレルギー 疾 患 診 断 治 療 ガイドライン2010では 気 管 支 喘 息 の 治 療 に 必 要 な 薬 剤 ( 抗 喘 息 薬 ) を 長 期 管 理 薬 ( 長 期 管 理 のために 継 続 的 に 使 用 する 薬 剤 ) と 発 作 治 療 薬 ( 喘 息 発 作 のために 短 期 的 に 使 用 する 薬 剤 ) の2 種 類 に 大 別 してい る 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 諸 症 状 の 緩 解 本 剤 は 増 悪 時 の 急 性 期 治 療 を 目 的 として 使 用 する 薬 剤 ではない 本 剤 は COPD( 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ) 診 断 と 治 療 のためのガイドライン 第 4 版 ( 日 本 呼 吸 器 学 会 ) にお いて 安 定 期 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 の 管 理 に 使 用 する 薬 剤 として 位 置 づけられている 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 増 悪 時 における 急 性 期 治 療 を 目 的 とする 場 合 には 短 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 ステロイド 剤 及 び 抗 菌 剤 などにより 適 切 な 治 療 を 行 うこと

17 2. 用 法 及 び 用 量 (1) 用 法 用 量 気 管 支 喘 息 通 常 成 人 には 維 持 療 法 として1 回 1 吸 入 (ブデソニドとして160 µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として4.5 µg)を1 日 2 回 吸 入 投 与 する なお 症 状 に 応 じて 増 減 するが 維 持 療 法 としての1 日 の 最 高 量 は1 回 4 吸 入 1 日 2 回 ( 合 計 8 吸 入 :ブデソニドとして1280 µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として36 µg)までとする 維 持 療 法 として1 回 1 吸 入 あるいは2 吸 入 を1 日 2 回 投 与 している 患 者 は 発 作 発 現 時 に 本 剤 の 頓 用 吸 入 を 追 加 で 行 うことができる 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 する 場 合 は 発 作 発 現 時 に1 吸 入 する 数 分 経 過 しても 発 作 が 持 続 する 場 合 には さらに 追 加 で1 吸 入 する 必 要 に 応 じてこれを 繰 り 返 すが 1 回 の 発 作 発 現 につき 最 大 6 吸 入 までとする 維 持 療 法 と 頓 用 吸 入 を 合 計 した 本 剤 の1 日 の 最 高 量 は 通 常 8 吸 入 までとするが 一 時 的 に1 日 合 計 12 吸 入 (ブデソニドとして1920 µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として54 µg)まで 増 量 可 能 である ( 参 考 ) 維 持 療 法 として 用 いる 場 合 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 ( 維 持 療 法 として1 回 1 吸 入 あるいは2 吸 入 を 1 日 2 回 投 与 している 患 者 で 可 能 ) 用 法 用 量 発 作 発 現 時 の 頓 用 吸 入 としての 1 回 の 発 作 発 現 に おける 1 日 最 高 量 用 法 用 量 吸 入 可 能 回 数 通 常 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 症 状 に 応 じ1 回 4 吸 入 1 吸 入 行 い 数 分 経 過 し ても 発 作 が 持 続 する 場 注 6 吸 入 まで 1 通 常 合 計 8 吸 入 まで 一 時 注 的 に 合 計 12 吸 入 まで 2 1 日 2 回 まで 合 さらに1 吸 入 する 必 要 に 応 じてこれを 繰 り 返 す 注 1) 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 [ 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 ] (3) を 参 照 注 2) 維 持 療 法 及 び 頓 用 吸 入 としての 使 用 の 合 計 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 諸 症 状 の 緩 解 通 常 成 人 には 1 回 2 吸 入 (ブデソニドとして320 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として9 μg)を 1 日 2 回 吸 入 投 与 する

18 (2) 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 気 管 支 喘 息 1. 症 状 の 緩 解 がみられた 場 合 は 治 療 上 必 要 最 小 限 の 用 量 を 投 与 し 必 要 に 応 じ 吸 入 ステロイド 剤 への 切 り 替 えも 考 慮 すること 本 剤 の 配 合 成 分 であるブデソニドは 吸 入 ステロイド 剤 であり 必 要 量 以 上 の 吸 入 ステロイド 剤 を 漫 然 と 使 用 した 場 合 副 腎 皮 質 系 機 能 抑 制 等 の 副 作 用 発 現 をまねくおそれがあるので 症 状 の 緩 解 がみられた 場 合 は 適 切 な 医 学 的 判 断 に 基 づいて 治 療 上 必 要 最 小 限 の 用 量 にまで 減 量 すること また 必 要 に 応 じ て 吸 入 ステロイド 剤 単 剤 への 切 り 替 えも 考 慮 すること なお アレルギー 疾 患 診 断 治 療 ガイドライン2010 1) において 喘 息 の 長 期 管 理 における 重 症 度 に 対 応 した 段 階 的 薬 物 療 法 のステップダウンについて 以 下 の 記 載 がある ステップダウン: コントロール 良 好 なら 現 在 の 治 療 の 続 行 あるいは 良 好 な 状 態 が 3~6 ヵ 月 持 続 していればステップダウ ンを 考 慮 する 2. 発 作 治 療 薬 ( 本 剤 の 頓 用 吸 入 を 含 む)の 使 用 量 が 増 加 したり 効 果 が 十 分 でなくなってきた 場 合 には 喘 息 の 管 理 が 十 分 でないことが 考 えられるので 可 及 的 速 やかに 医 療 機 関 を 受 診 し 治 療 を 求 めるように 患 者 に 注 意 を 与 えると 共 に そのような 状 態 がみられた 場 合 には 生 命 を 脅 かす 可 能 性 が あるので 本 剤 の 維 持 用 量 の 増 量 あるいは 全 身 性 ステロイド 剤 等 の 他 の 適 切 な 薬 剤 の 追 加 を 考 慮 す ること 併 用 薬 剤 は 症 状 の 軽 減 に 合 わせて 徐 々に 減 量 すること 本 剤 の 頓 用 吸 入 を 含 む 発 作 治 療 薬 の 使 用 量 が 増 加 したり 効 果 が 不 十 分 と 感 じられた 場 合 は 喘 息 の 基 本 病 態 と 考 えられる 気 道 の 炎 症 が 十 分 に 改 善 されていない 可 能 性 が 考 えられる このような 状 態 下 で は 喘 息 が 重 症 化 し 生 命 を 脅 かす 可 能 性 があるので 可 及 的 速 やかに 医 療 機 関 を 受 診 し 適 切 な 治 療 を 受 けられるよう 患 者 にも 十 分 注 意 すること 3. 患 者 に 対 し 本 剤 の 過 度 の 使 用 により 不 整 脈 心 停 止 等 の 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 する 危 険 性 がある ことを 理 解 させ 用 法 用 量 を 超 えて 使 用 しないよう 注 意 を 与 えること 本 剤 の 配 合 成 分 であるホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 は β 2 受 容 体 に 高 い 選 択 性 があるが 2,3) β 1 受 容 体 にもわずかに 結 合 するため 過 度 に 使 用 した 場 合 にはβ 1 受 容 体 刺 激 作 用 による 不 整 脈 や 心 停 止 な どの 重 大 な 心 疾 患 の 発 現 に 至 る 危 険 性 がある したがって 承 認 されている1 日 最 大 用 量 を 超 えないよう に 患 者 に 対 して 十 分 に 指 導 すること 4. β 刺 激 剤 の 薬 理 学 的 作 用 による 症 状 ( 動 悸 頻 脈 不 整 脈 振 戦 頭 痛 及 び 筋 痙 攣 等 ) の 発 現 等 により 本 剤 を 治 療 上 必 要 な 用 量 まで 増 量 できない 場 合 は 他 の 治 療 法 を 考 慮 すること 患 者 の 喘 息 症 状 の 緩 解 がみられず 本 剤 の 用 量 を 増 量 した 場 合 に 本 剤 の 配 合 成 分 であるホルモテロー ルフマル 酸 塩 水 和 物 によるβ 受 容 体 刺 激 作 用 により 動 悸 頻 脈 不 整 脈 振 戦 頭 痛 筋 痙 攣 などの 症 状 が 発 現 する 可 能 性 がある このような 症 状 の 発 現 のために 治 療 上 必 要 な 用 量 まで 増 量 できない 場 合 は 他 の 治 療 法 を 考 慮 すること

19 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 する 場 合 発 作 に 対 しては 短 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 等 の 適 切 な 薬 剤 を 使 用 すること 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 している 際 に 発 現 する 発 作 に 対 しては 発 作 治 療 薬 である 短 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 等 の 他 の 適 切 な 薬 剤 を 使 用 すること 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 1. 本 剤 の 頓 用 吸 入 は 維 持 療 法 としての 使 用 に 追 加 して 行 うこと 本 剤 は 頓 用 吸 入 のみに 使 用 しない こと 持 続 型 喘 息 患 者 に 対 して 長 期 管 理 薬 として 使 用 することに 追 加 して 発 作 発 現 時 に 発 作 治 療 薬 として 頓 用 吸 入 するステロイド 剤 と 長 時 間 作 動 型 吸 入 β 2 刺 激 剤 との 配 合 剤 であるため 本 剤 の 頓 用 吸 入 は 維 持 療 法 としての 使 用 に 追 加 して 行 うこと 本 剤 を 頓 用 吸 入 のみに 使 用 しないこと 2. 発 作 に 対 しては 原 則 として 他 の 発 作 治 療 薬 は 用 いず 本 剤 を 使 用 すること 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 することにより 作 用 発 現 が 早 い 長 時 間 作 動 型 β 2 刺 激 剤 であるホルモ テロールによる 速 やかな 喘 息 症 状 の 緩 解 及 び 吸 入 ステロイド 剤 であるブデソニドによる 喘 息 コントロー ルの 改 善 をもたらすことが 期 待 される したがって 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 する 場 合 本 剤 投 与 期 間 中 に 発 現 する 発 作 に 対 しても 原 則 として 他 の 発 作 治 療 薬 は 使 用 せず 本 剤 を 使 用 すること また 短 時 間 作 動 型 β 2 刺 激 剤 と 本 剤 の 併 用 は 避 けること ( 喘 息 発 作 重 積 状 態 等 の 場 合 に 関 しては Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 (3) 参 照 ) 3. 維 持 療 法 としての 吸 入 に 引 き 続 き 頓 用 吸 入 を 行 う 場 合 は 維 持 療 法 と 頓 用 吸 入 の 合 計 で 最 大 6 吸 入 までとすること ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 を 連 続 投 与 した 海 外 臨 床 試 験 に 基 づいて 設 定 した 健 康 被 験 者 ある いは 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 としたクロスオーバー 試 験 4) において 吸 入 ホルモテロールを1 回 27µgまで 投 与 した 時 の 忍 容 性 が 確 認 された ホルモテロールを1 回 あたり6 吸 入 を 超 えて 投 与 した 時 の 安 全 性 は 確 認 されてないので 本 剤 の1 回 あたりの 投 与 回 数 は 維 持 療 法 と 頓 用 吸 入 の 合 計 で 最 大 6 吸 入 までとするこ と 4. 1 日 使 用 量 が 合 計 8 吸 入 を 超 える 場 合 には 医 療 機 関 を 受 診 するよう 患 者 に 注 意 を 与 えること ま たこのような 患 者 では 喘 息 の 状 態 を 再 度 評 価 し 患 者 が 受 けている 喘 息 維 持 治 療 の 内 容 について も 検 討 を 行 うこと 国 内 及 び 海 外 における 維 持 療 法 としての1 日 最 高 量 ( 承 認 用 量 )は1 日 8 吸 入 であることから これに 準 じ 本 治 療 法 においても1 日 最 高 量 は 通 常 1 日 8 吸 入 と 設 定 した 本 剤 の1 日 使 用 量 が 合 計 8 吸 入 を 超 える 使 用 が 連 続 して 必 要 な 場 合 患 者 が 現 在 受 けている 喘 息 維 持 治 療 では 喘 息 が 十 分 にコントロールされてい ないと 考 えられるので 医 療 機 関 を 受 診 するよう 患 者 に 注 意 すること また 患 者 の 喘 息 の 状 態 を 再 度 評

20 価 し 患 者 が 受 けている 喘 息 維 持 治 療 の 内 容 についても 検 討 を 行 うこと 5. 維 持 療 法 として 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 用 量 を 投 与 している 場 合 は 発 作 発 現 時 に 本 剤 を 頓 用 吸 入 で 使 用 しないこと(1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 用 量 を 投 与 している 時 に 本 剤 を 発 作 治 療 薬 と して 頓 用 吸 入 した 臨 床 経 験 がない) 本 治 療 法 においても1 日 最 高 量 は 通 常 1 日 8 吸 入 であり 維 持 療 法 として1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 用 量 を 投 与 している 時 に 頓 用 吸 入 を 行 うと 日 常 的 に1 日 8 吸 入 を 超 える 可 能 性 があること 及 び 維 持 療 法 として 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 用 量 を 投 与 している 時 に 本 剤 を 発 作 治 療 薬 として 頓 用 吸 入 した 臨 床 経 験 がな いことから 維 持 療 法 として1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 患 者 には 本 投 与 法 は 勧 められない 維 持 療 法 として 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 超 える 用 量 を 投 与 している 場 合 は 発 作 発 現 時 に 本 剤 を 頓 用 吸 入 で 使 用 しないこと 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 )の 諸 症 状 の 緩 解 患 者 に 対 し 本 剤 の 過 度 の 使 用 により 不 整 脈 心 停 止 等 の 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 する 危 険 性 があるこ とを 理 解 させ 用 法 用 量 を 超 えて 使 用 しないよう 注 意 を 与 えること 本 剤 の 配 合 成 分 であるホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 は β 2 受 容 体 に 高 い 選 択 性 があるが 2,3) β 1 受 容 体 にもわずかに 結 合 するため 過 度 に 使 用 した 場 合 には β 1 受 容 体 刺 激 作 用 による 不 整 脈 や 心 停 止 な どの 重 大 な 心 疾 患 の 発 現 に 至 る 危 険 性 がある したがって 承 認 されている 1 日 最 大 用 量 を 超 えないように 患 者 に 対 して 十 分 に 指 導 すること

21 参 考 ブデソニドに 関 するパルミコートタービュヘイラーとシムビコートタービュヘイラーの 用 量 表 示 の 違 いについて パルミコートタービュヘイラーのブデソニド 用 量 は 容 器 (タービュヘイラー) 内 で 量 り 取 られる 薬 剤 量 (metered dose) として 記 載 している 一 方 シムビコートタービュヘイラーのブデソニド 用 量 は タービュヘ イラーから 放 出 される 薬 剤 量 (delivered dose) として 記 載 している シムビコート 投 与 によるブデソニド160 µg (delivered dose)の 臨 床 的 な 有 効 性 及 び 安 全 性 は パルミコート 投 与 によるブデソニド200 µg (metered dose)に 相 当 することが 確 認 されている 5-7) 以 下 に 両 薬 剤 のブデソニド 用 量 の 対 応 表 を 示 した パルミコートタービュヘイラーからシムビコートタービ ュヘイラーに あるいはシムビコートタービュヘイラーからパルミコートタービュヘイラーに 投 与 を 変 更 する 際 の 参 考 にすること なお シムビコートに 使 用 されているタービュヘイラーは パルミコートのタービュヘイラーを 改 良 したもの である マウスピースの 形 状 や 薬 剤 の 残 量 を 示 す 文 字 盤 等 がパルミコートのタービュヘイラーから 改 善 さ れているが 基 本 的 な 機 能 や 構 造 はパルミコートのタービュヘイラーと 同 じである シムビコートタービュヘイラーとパルミコートタービュヘイラーのブデソニドに 関 する 用 量 対 応 表 シムビコートタービュヘイラー 容 器 から 放 出 される 量 (delivered dose) ブデソニドの 用 量 パルミコート 200 μg タービュヘイラー 容 器 内 で 量 り 取 られる 量 (metered dose) 1 吸 入 160 μg 200 μg 2 吸 入 320 μg 400 μg 4 吸 入 640 μg 800 μg 8 吸 入 1280 μg 1600 μg シムビコートタービュヘイラーとパルミコートタービュヘイラーのブデソニド 用 量 がそれぞれ 異 なる 方 法 で 表 記 されることとなった 経 緯 1995 年 ヨーロッパ 薬 局 方 (European Pharmacopoeia) へのドライパウダー 吸 入 剤 の 収 載 に 際 して 吸 入 剤 の 薬 物 量 を delivered dose で 規 格 することに 統 一 された それに 伴 い 1996 年 以 降 に 開 発 を 開 始 したシ ムビコートタービュヘイラーについては 製 品 規 格 及 び 表 示 投 与 量 に delivered dose を 用 いた そのため 本 邦 においても 本 剤 の 製 品 規 格 及 び 表 示 投 与 量 として delivered dose を 採 用 した 一 方 パルミコートタービュヘイラーは1995 年 以 前 に 開 発 が 開 始 されたため ヨーロッパにおいて 製 品 規 格 に metered dose を 設 定 し 表 示 投 与 量 にも metered dose が 用 いられている

22 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 気 管 支 喘 息 1) 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 する 場 合 試 験 の 相 種 類 シムビコート 第 Ⅰ 相 第 Ⅰ 相 第 Ⅰ 相 第 Ⅰ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 8) 8) 試 験 の 主 要 目 的 安 全 性 の 検 討 安 全 性 の 検 討 9) 定 常 状 態 における 薬 物 動 態 の 検 討 10) 11) 12) 13) 14) ホルモテロール 第 Ⅰ 相 第 Ⅰ 相 第 Ⅱ 相 第 Ⅱ 相 15) 16) 17) 18) 対 象 日 本 人 健 康 成 人 日 本 人 健 康 成 人 外 国 人 健 康 成 人 血 漿 コルチゾール 抑 制 外 国 人 作 用 が 単 剤 併 用 投 与 時 健 康 成 人 と 同 等 かについて 検 討 有 効 性 の 検 討 安 全 性 の 検 討 安 全 性 の 検 討 安 全 性 の 検 討 気 管 支 拡 張 作 用 の 検 討 有 効 性 の 検 討 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 単 盲 検 無 作 為 割 付 プラセボ 対 照 単 盲 検 無 作 為 割 付 プラセボ 対 照 並 行 群 間 オープン 無 作 為 割 付 実 薬 対 照 クロスオーバー オープン 無 作 為 割 付 実 薬 対 照 クロスオーバー 日 本 人 成 人 二 重 盲 検 無 作 為 割 付 気 管 支 喘 息 患 者 実 薬 対 照 並 行 群 間 日 本 人 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 オープン 対 照 なし 日 本 人 健 康 成 人 日 本 人 健 康 成 人 オープン プラセボ 対 照 用 量 漸 増 法 二 重 盲 検 無 作 為 割 付 プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 割 付 日 本 人 成 人 プラセボ 対 照 クロスオーバ 気 管 支 喘 息 患 者 ー 日 本 人 成 人 二 重 盲 検 無 作 為 割 付 気 管 支 喘 息 患 者 プラセボ 対 照 並 行 群 間 投 与 期 間 単 回 投 与 7 日 7 日 3 期 1 日 3 期 8 週 52 週 単 回 投 与 7 日 単 回 投 与 4 期 4 週

23 2) 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 試 験 の 相 試 験 の 主 要 目 的 対 象 種 類 シムビコート( 本 治 療 法 を 検 討 した 試 験 ) 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 19)20) 22) 23) 24) 25) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 シムビコート( 高 用 量 忍 容 性 試 験 ) 第 Ⅲ 相 臨 床 薬 理 26) 27) 安 全 性 の 検 討 安 全 性 の 検 討 シムビコート( 海 外 急 性 気 管 支 収 縮 試 験 ) 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 28) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 日 本 人 及 び 外 国 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 人 成 人 照 気 管 支 喘 息 患 者 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 オープン 並 行 群 間 実 薬 対 照 日 本 人 成 人 二 重 盲 検 クロスオーバー 気 管 支 喘 息 患 者 実 薬 対 照 外 国 人 成 人 二 重 盲 検 クロスオーバー 気 管 支 喘 息 患 者 実 薬 /プラセボ 対 照 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 外 国 人 成 人 及 び * 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 テルブタリン( 気 管 支 喘 息 患 者 における 有 効 性 を 検 討 した 試 験 ) 第 Ⅲ 相 29) 有 効 性 の 検 討 * 12 歳 以 上 ( 小 児 への 投 与 は 本 邦 未 承 認 ) 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 日 本 人 成 人 単 盲 検 クロスオーバー 実 気 管 支 喘 息 患 者 薬 対 照 投 与 期 間 52 週 12 ヵ 月 6 ヵ 月 26 週 12 ヵ 月 3 日 1 日 5 分 間 隔 で 2 回 及 び 3 時 間 の 評 価 5 分 間 隔 で 2 回 及 び 3 時 間 の 評 価 単 回 投 与

24 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 試 験 の 相 試 験 の 主 要 目 的 対 象 種 類 ホルモテロール 臨 床 試 験 第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 30) 31)32) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 33)34) 長 期 投 与 時 の 安 全 性 の 検 討 シムビコート 臨 床 試 験 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 35)36) 有 効 性 の 検 討 37) 長 期 投 与 時 の 安 全 性 の 検 討 シムビコート 海 外 臨 床 試 験 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 38)39) 40)41) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 シムビコート pmdi * 海 外 臨 床 試 験 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 42) 43) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 シムビコート 海 外 市 販 後 臨 床 試 験 第 Ⅳ 相 第 Ⅳ 相 第 Ⅳ 相 44) 45)46) 47) 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 有 効 性 の 検 討 日 本 人 COPD 患 者 日 本 人 を 含 む COPD 患 者 日 本 人 COPD 患 者 日 本 人 を 含 む COPD 患 者 日 本 人 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 COPD 患 者 試 験 デザイン 及 び 対 照 の 種 類 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 4 期 クロスオーバ ー 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 並 行 群 間 非 盲 検 無 作 為 化 実 薬 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 対 照 並 行 群 間 非 盲 検 無 作 為 化 実 薬 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 /プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 /プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 /プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 /プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 /プラセボ 対 照 3 期 クロスオーバー 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 並 行 群 間 二 重 盲 検 無 作 為 化 実 薬 対 照 2 期 クロスオーバー シムビコート 相 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 (320/9 μg 製 剤 **と 160/4.5 μg 製 剤 の 比 較 ) 第 Ⅰ 相 第 Ⅰ 相 用 語 解 説 48) 生 物 学 的 同 等 性 の 検 討 49) 相 対 的 バイオアベイ ラビリティの 検 討 健 康 被 験 者 健 康 被 験 者 *pmdi 加 圧 式 定 量 噴 霧 吸 入 器 (pressurized metered dose inhaler) の 略 非 盲 検 無 作 為 化 2 期 クロスオーバー 非 盲 検 無 作 為 化 2 期 クロスオーバー *シムビコートpMDI 製 剤 は 本 邦 未 承 認 **シムビコート320/9μg 製 剤 は 本 邦 未 承 認 投 与 期 間 1 週 12 週 52 週 12 週 52 週 12 ヵ 月 12 ヵ 月 12 ヵ 月 6 ヵ 月 1 週 12 週 1 週 単 回 投 与 2 回 単 回 投 与 3 回

25 (2) 臨 床 効 果 気 管 支 喘 息 1) 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 する 場 合 11) 12) 1 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 テオフィリン 徐 放 製 剤 と 吸 入 ステロイド 剤 を 併 用 中 の 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 346 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 (ブデソニド/ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 ) 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 又 は 対 照 薬 (ブデソニドとテオフィリン 徐 放 製 剤 の 併 用 ) 1 日 2 回 を8 週 間 投 与 した その 結 果 朝 のピークフロー 値 の 投 与 前 からの 変 化 量 は 本 剤 15.2±31.2 L/min 対 照 薬 6.5±26.2 L/minであり 群 間 差 は8.76 L/min (95% 信 頼 区 間 : ) であった ( (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) 13) 14) 2 長 期 投 与 試 験 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 138 例 に 本 剤 1 回 1 吸 入 2 吸 入 または4 吸 入 1 日 2 回 を52 週 間 投 与 したとき 肺 機 能 及 び 喘 息 症 状 に 関 連 した 評 価 項 目 の 投 与 前 からの 改 善 が 投 与 開 始 後 数 週 間 以 内 に 認 められ この 改 善 は52 週 の 投 与 期 間 を 通 じて 維 持 された ( 詳 細 は (5) 検 証 的 試 験 3) 安 全 性 試 験 参 照 ) 2) 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 19)20) 1 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 2091 例 ( 日 本 人 患 者 400 例 を 含 む)を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 本 剤 または 対 照 薬 (テルブタリン 硫 酸 塩 の 吸 入 剤 *1 ) を 頓 用 吸 入 する 治 療 法 を52 週 間 行 った 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 発 作 発 現 時 に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 が 有 意 に 延 長 し(p= ログランク 検 定 ) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 のリスクは 約 30% 低 下 した また 対 照 群 と 比 較 して 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 少 なく (0.214 回 / 人 年 対 回 / 人 年 ) 重 症 急 性 増 悪 を 発 現 した 患 者 の 割 合 についても 小 さかった(16.2% 対 22.0%) ( 詳 細 は (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 (5) 検 証 的 試 験 3) 安 全 性 試 験 参 照 ) 22) 2 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 3394 例 を 対 象 とした12ヵ 月 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (1 吸 入 1 日 2 回 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 ( 本 剤 1 吸 入 1 日 2 回 の 定 期 吸 入 に 加 えて 発 作 発 現 時 にホルモテロール *3 を 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 が 有 意 に 延 長 し(p= ログランク 検 定 ) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 のリスクは27% 低 下 した また 対 照 群 と 比 較 して 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 少 なかった(0.19 回 / 人 年 対 0.29 回 / 人 年 ) ( 詳 細 は (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) 23) 3 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 3335 例 を 対 象 とした6ヵ 月 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (1 吸 入 1 日 2 回 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 (サルメテロール/ フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 100/500 µg/ 日 の 定 期 吸 入 に 加 えて 発 作 発 現 時 にテルブタリン

26 硫 酸 塩 *1 を 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 が 有 意 に 延 長 し(p= ログラン ク 検 定 ) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 のリスクは33% 低 下 した また 対 照 群 と 比 較 して 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 少 なかった(0.12 回 / 人 6ヵ 月 対 0.19 回 / 人 6ヵ 月 ) ( 詳 細 は (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) 24) 4 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 2309 例 を 対 象 とした26 週 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (2 吸 入 1 日 2 回 投 与 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 (サルメテロ ール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 100/1000 µg/ 日 を 維 持 療 法 として 定 期 的 に 吸 入 し 発 作 発 現 時 にテルブタリン 硫 酸 塩 *1 を 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 少 なかった(0.12 回 / 人 6ヵ 月 対 0.16 回 / 人 6ヵ 月 )が 主 要 評 価 項 目 である 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 に 関 する 対 比 較 において 有 意 差 は 認 められなかった(p=0.12 国 を 層 としたCox 比 例 ハザードモデル) ( (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) 28) 5 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 急 性 気 管 支 収 縮 を 発 現 している 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 104 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において サルブタモール 硫 酸 塩 800 µgあるいはブデソニド/ホ ルモテロール320/9 µg *4 配 合 剤 2 吸 入 を5 分 間 隔 で2 回 行 ったところ 投 与 90 分 後 までの 肺 機 能 の 改 善 ( 平 均 FEV 1 )はほぼ 同 様 であった ( (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) *1 テルブタリン 硫 酸 塩 の 吸 入 剤 (テルブタリンタービュヘイラー)は 本 邦 未 承 認 *2 小 児 への 投 与 は 本 邦 未 承 認 *3 ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)は 気 管 支 喘 息 に 対 して 本 邦 未 承 認 *4 ブデソニド/ホルモテロール320/9 µg 配 合 剤 は 本 邦 未 承 認

27 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 1 35)36) 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1293 例 ( 日 本 人 患 者 312 例 を 含 む)を 対 象 とした12 週 間 の 国 際 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 により ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 に 比 して 肺 機 能 が 有 意 に 改 善 した( 表 1) 更 に 本 剤 投 与 によりホルモテロールに 比 して 増 悪 回 数 が 減 少 し( 本 剤 93 件 ホルモテロール151 件 ) 増 悪 を 発 現 した 患 者 の 割 合 についても 小 さく( 本 剤 11.9%<76/363 例 > ホルモテロール16.9%<111/657 例 >) 初 回 増 悪 までの 期 間 が 延 長 した ( (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 ) 表 1 全 投 与 期 間 中 の 平 均 投 与 前 FEV 1 のベースラインに 対 する 比 本 剤 群 ホルモテロール 群 本 剤 群 のホルモテロー ル 群 に 対 する 比 例 数 ベースライン (L) 635 a) 全 投 与 期 間 の 平 均 (L) ベースラインに 対 する 比 (%) 幾 何 平 均 値 (CV%) (38.254) (41.361) (18.7) 中 央 値 ( 範 囲 ) ( ) ( ) ( ) 例 数 幾 何 平 均 値 (CV%) (37.963) (38.628) (16.6) 中 央 値 ( 範 囲 ) ( ) ( ) ( ) a) 投 与 後 4 8 及 び12 週 の 投 与 前 FEV 1 の 幾 何 平 均 値 b) 国 及 び 投 与 群 を 因 子 ベースライン 値 を 共 変 量 とした 乗 法 分 散 分 析 モデル( 対 数 線 形 モデル) 37) 2 国 内 長 期 投 与 試 験 [95% 信 頼 区 間 ] b) p 値 [1.013, 1.052] (p=0.0011) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 260 例 を 対 象 とした 長 期 投 与 試 験 において 本 剤 2 吸 入 1 日 2 回 を52 週 間 投 与 し たとき 投 与 前 からのFEV 1 の 改 善 が 維 持 された ( 詳 細 は (5) 検 証 的 試 験 3) 安 全 性 試 験 参 照 ) 38)39) 3 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 外 国 人 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1022 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 に おいて 本 剤 はプラセボ ブデソニド *5 あるいはホルモテロールに 比 して 肺 機 能 を 有 意 に 改 善 した( 表 2) また 本 剤 投 与 により 初 回 の 重 度 増 悪 までの 期 間 がプラセボ ホルモテロールあるいはブデソニドに 比 し て 有 意 に 延 長 した( 表 3) 表 2 全 投 与 期 間 中 の 平 均 投 与 後 FEV 1 のベースラインに 対 する 比 例 数 ベースラインに 本 剤 群 の 各 群 に 対 する ベースライン 全 投 与 期 間 中 の (L) a) a, b) 対 する 調 整 済 み 比 平 均 (L) 比 (%) c) [95% 信 頼 区 間 ] (%) c) c) p 値 本 剤 群 ( ) 1.10 ( ) プラセボ 群 ( ) 0.98 ( ) [110.45, ] <0.001 ブデソニド 群 ( ) 1.00 ( ) [107.82, ] <0.001 ホルモテロー ( ) 1.09 ( ) ル 群 [101.99, ] a) 幾 何 平 均 値 ( 範 囲 ) b) 投 与 後 及 び12ヵ 月 の 幾 何 平 均 値 c) 国 及 び 投 与 群 を 因 子 ベースライン 値 を 共 変 量 とした 乗 法 分 散 分 析 モデル( 対 数 線 形 モデル)

28 注 表 3 初 回 の 重 度 増 悪 までの 期 間 ( 日 ) 中 央 値 ( 日 ) 本 剤 群 の 各 群 に 対 する ハザード 比 b) p 値 [95% 信 頼 区 間 ] 本 剤 群 プラセボ 群 [0.562, 0.910] ブデソニド 群 [0.611, 0.980] ホルモテロール 群 [0.558, 0.891] 注 経 口 ステロイドまたは 抗 生 物 質 の 使 用 を 必 要 とした 増 悪 あるいは 入 院 を 必 要 とした 増 悪 と 定 義 した a) Cox 比 例 ハザードモデルに 基 づき 算 出 b) ログランク 検 定 40)41) 4 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 外 国 人 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 812 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 にお いて 本 剤 はプラセボあるいはブデソニド *5 に 比 して 肺 機 能 を 有 意 に 改 善 した( 表 4) また 本 剤 投 与 により 重 度 増 悪 回 数 がプラセボあるいはホルモテロールに 比 して 有 意 に 減 少 した( 表 5) 表 4 全 投 与 期 間 中 の 平 均 投 与 後 FEV 1 のベースラインに 対 する 比 例 数 ベースライン (L) a) ベースライン 全 投 与 期 間 中 a, b) の 平 均 (L) に 対 する 調 整 済 み 比 (%) c) 本 剤 群 の 各 群 に 対 する 比 p 値 [95% 信 頼 区 間 ] (%) c) 本 剤 群 ( ) 1.08 ( ) プラセボ 群 ( ) 0.95 ( ) [110.96, ] <0.001 ブデソニド 群 ( ) 1.01 ( ) [105.38, ] <0.001 ホルモテロー ( ) 1.10 ( ) ル 群 [97.76, ] a) 幾 何 平 均 値 ( 範 囲 ) b) 投 与 後 及 び12ヵ 月 の 幾 何 平 均 値 c) 国 及 び 投 与 群 を 因 子 ベースライン 値 を 共 変 量 とした 乗 法 分 散 分 析 モデル( 対 数 線 形 モデル) 注 表 5 全 投 与 期 間 中 の 重 度 増 悪 回 数 例 数 a) 平 均 回 数 本 剤 群 の 各 群 に 対 する 比 (/ 人 年 ) [95% 信 頼 区 間 ] a) a,b) p 値 本 剤 群 プラセボ 群 [0.586, 0.981] ブデソニド 群 [0.682, 1.159] ホルモテロール 群 [0.599, 0.992] 注 経 口 ステロイドまたは 抗 生 物 質 の 使 用 を 必 要 とした 増 悪 あるいは 入 院 を 必 要 とした 増 悪 と 定 義 した a) 国 及 び 投 与 群 を 因 子 とし 観 察 期 間 ( 対 数 )をオフセット 変 数 とし overdispersionを 調 整 したポアソン 分 布 ( 対 数 連 結 関 数 )を 仮 定 した 一 般 化 線 形 モデル(ポアソン 回 帰 モデル) b) 有 意 水 準 : 両 側 5% 検 定 の 多 重 性 の 調 整 あり c) *5 ブデソニド 吸 入 剤 は 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 に 対 して 本 邦 未 承 認

29 (3) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 8) 1) 第 Ⅰ 相 単 回 投 与 試 験 健 康 成 人 21 例 を 対 象 に 本 剤 2 吸 入 (ブデソニド:320 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 :9 μg) 4 吸 入 (ブデソニド:640 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 :18 μg) およびプラセボを 単 回 吸 入 投 与 したとき のブデソニドおよびホルモテロールの 忍 容 性 を 検 討 した 有 害 事 象 の 発 現 例 数 と 発 現 件 数 はともに 少 なく 有 害 事 象 発 現 件 数 とブデソニド 又 はホルモテロールの 用 量 との 関 連 は 特 にみられなかった 重 篤 な 有 害 事 象 他 の 重 要 な 有 害 事 象 並 びに 有 害 事 象 による 治 験 中 止 は 認 められなかった 臨 床 検 査 値 身 体 所 見 バイタルサイン 及 び 心 電 図 の 評 価 で 臨 床 的 に 重 要 な 異 常 は 認 められなかった 8) 2) 第 Ⅰ 相 反 復 投 与 試 験 健 康 成 人 38 例 を 対 象 に 本 剤 2 吸 入 (ブデソニド:320 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 :9 μg) 4 吸 入 (ブデソニド:640 μg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 :18 μg) およびプラセボを1 日 2 回 7 日 間 反 復 投 与 したときのブデソニドおよびホルモテロールの 忍 容 性 を 検 討 した 重 篤 な 有 害 事 象 は 報 告 されなかった 投 与 量 に 依 存 して 有 害 事 象 の 発 現 が 増 加 することはなかった 身 体 所 見 バイタルサイン 心 電 図 および 臨 床 検 査 の 評 価 で 臨 床 的 に 重 要 な 異 常 はみられなかった (4) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 気 管 支 喘 息 配 合 剤 における 該 当 資 料 なし ホルモテロール: 第 Ⅱ 相 単 回 投 与 試 験 17) 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 28 例 を 対 象 として 単 施 設 無 作 為 化 二 重 盲 検 クロスオーバー 法 により ホルモテロ ールフマル 酸 塩 水 和 物 *4.5 μg 9 μg 及 び18 μgをタービュヘイラーを 用 いて 単 回 吸 入 投 与 した 際 の 気 管 支 拡 張 効 果 と 安 全 性 についてプラセボを 対 照 として 評 価 した ホルモテロールタービュヘイラーの 単 回 吸 入 投 与 は 4.5 μg~18 μgの 範 囲 で 用 量 依 存 的 に 気 管 支 拡 張 効 果 を 示 し 効 果 発 現 は 迅 速 で その 効 果 には 持 続 性 が 認 められた *ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)は 気 管 支 喘 息 に 対 して 本 邦 未 承 認 項 目 内 容 試 験 デザイン 単 施 設 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 4 期 クロスオーバー 法 治 験 対 象 日 本 人 気 管 支 喘 息 患 者 28 例 主 要 選 択 基 準 16 歳 以 上 の 男 女 外 来 患 者 %FEV 1 (FEV 1 の 予 測 値 に 対 する 割 合 )が 35% 以 上 かつ FEV 1 が 1 L 以 上 の 患 者 FEV 1 がサルブタモール 200 µg の 吸 入 15 分 後 に 15% 以 上 改 善 する 患 者 主 要 除 外 基 準 悪 性 腫 瘍 の 既 往 または 重 篤 な 合 併 症 を 有 する 患 者 過 去 1 ヵ 月 以 内 に 喘 息 治 療 を 変 更 または 過 去 2 ヵ 月 以 内 に 喘 息 悪 化 のため 入 院 した 患 者 重 篤 な 薬 物 または 食 物 アレルギーを 有 する 患 者 臨 床 上 問 題 となる 臨 床 検 査 値 異 常 が 認 められる 患 者 妊 娠 を 予 定 している 患 者 あるいは 妊 婦 または 授 乳 婦 ホルモテロールとの 相 互 作 用 が 考 えられる 薬 剤 や 呼 吸 器 用 剤 を 使 用 する 必 要 のある 患 者

30 方 法 項 目 内 容 各 投 薬 期 に 以 下 の 用 量 をタービュヘイラーを 用 いて 単 回 吸 入 した ( 各 投 薬 期 の 間 のウォッシュアウト 期 間 は 48 時 間 以 上 ) プラセボ ホルモテロール 4.5 μg ホルモテロール 9 μg ホルモテロール 18 μg 主 要 評 価 項 目 投 与 後 12 時 間 までの FEV 1 の 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC 0-12 hr ) 副 次 的 評 価 項 目 結 果 有 効 性 FEV 1 の 投 与 前 値 からの 最 大 変 化 量 及 び 最 大 変 化 率 FEV 1 がピークに 達 する 時 間 効 果 発 現 時 間 (FEV 1 が 投 与 前 値 に 比 べ 15% 改 善 するために 要 する 時 間 ) 効 果 持 続 時 間 (FEV 1 が 投 与 前 値 に 比 べ 15% 以 上 改 善 している 時 間 ) 改 善 率 ( 呼 吸 機 能 検 査 値 および 喘 息 症 状 を 統 合 した 全 般 改 善 度 が 著 明 改 善 または 改 善 と 判 定 された 症 例 の 割 合 ) 安 全 性 有 害 事 象 等 有 効 性 各 用 量 投 与 時 における FEV 1 の AUC 0-12 hr の 平 均 値 を 表 1 に 示 した これらの 値 をプラセボ 投 与 時 と 比 較 した 結 果 すべての 用 量 において プラセボ 投 与 時 に 比 べて 有 意 に 大 きく (p<0.0001) 用 量 依 存 的 に 増 加 した 表 1. FEV 1 の AUC 0-12 hr および 共 分 散 分 析 の 結 果 投 与 薬 剤 症 例 数 FEV 1 の AUC 0-12 hr (ml min) * プラセボとの 比 (95% 信 頼 区 間 ) 共 分 散 分 析 vs プラセボ プラセボ µg (1.11~1.25) p< µg (1.18~1.33) p< µg (1.21~1.36) p< * 調 整 済 み 幾 何 平 均 値 本 剤 投 与 15 分 後 に 投 与 前 値 に 比 較 して FEV 1 が 15% 以 上 改 善 した 症 例 の 割 合 は 4.5 µg で 39.3% 9 µg で 53.6% 18 µg で 57.1%であり いずれもプラセボ 投 与 時 (3.6%)に 比 較 して 高 かった 投 与 12 時 間 後 の FEV 1 は 本 剤 のいずれの 用 量 でもプラセボに 比 較 し 有 意 に 大 きく (4.5 µg では p= 他 の 用 量 では p<0.0001) 気 管 支 拡 張 効 果 が 12 時 間 持 続 することが 示 された 安 全 性 本 剤 投 与 時 に 本 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 されなかった 有 害 事 象 ( 副 作 用 ) は のべ 84 例 中 15 例 に 20 件 発 現 したが 重 篤 な 事 象 は 無 かった 参 考 ブデソニド:パルミコートタービュヘイラー 承 認 時 の 用 量 反 応 試 験 1) 軽 症 から 中 等 症 の 喘 息 患 者 50) 軽 症 から 中 等 症 の 喘 息 患 者 267 例 を 対 象 に 二 重 盲 検 法 によって 本 剤 1 日 量 及 び800µg 1 日 2 回 6 週 間 投 与 における 有 効 性 安 全 性 及 び 有 用 性 をプラセボとの 比 較 により 検 討 した 本 試 験 のプライマリ ーエンドポイントである 朝 のPEF 値 の 変 化 量 は プラセボ 群 16.2L/ 分 本 剤 200µg 群 43.8L/ 分 400µg 群 53.4L/ 分 及 び800µg 群 70.1L/ 分 と 用 量 相 関 性 がみられ 本 剤 投 与 群 はいずれもプラセボ 群 に 優 る 改 善 を 示 した 更 に 全 般 改 善 度 や 有 用 度 においても 用 量 相 関 性 がみられた 副 作 用 発 現 率 はプラセボ 群 と 有 意 差 がなかった 51) 2) 中 等 症 から 重 症 のステロイド 依 存 性 喘 息 患 者 中 等 症 から 重 症 のステロイド 依 存 性 喘 息 患 者 113 例 を 対 象 に 二 重 盲 検 法 によって 本 剤 1 日 量 800 及 び

31 1600µg 1 日 2 回 6ヵ 月 投 与 における 有 効 性 安 全 性 及 び 有 用 性 をプラセボとの 比 較 により 検 討 した 本 試 験 のプライマリーエンドポイントである 経 口 ステロイド 薬 の 減 量 率 は プラセボ 群 8.5% 本 剤 800µg 群 35.4% 及 び1600µg 群 59.8%と 用 量 相 関 性 がみられ 本 剤 投 与 群 はいずれもプラセボ 群 に 比 し 有 意 に 高 かった 本 剤 投 与 群 は 経 口 ステロイド 薬 の 減 量 にもかかわらず 肺 機 能 の 改 善 がみられ 全 般 改 善 度 及 び 有 用 度 においてもプラセボ 群 に 比 し 有 意 に 優 れていた また 本 剤 投 与 群 では 血 漿 コルチゾール 値 の 改 善 がみられた 副 作 用 発 現 率 はプラセボ 群 と 有 意 差 がなかった 注 : 本 剤 の 承 認 されている 気 管 支 喘 息 の 用 法 用 量 通 常 成 人 には 維 持 療 法 として 1 回 1 吸 入 (ブデソニドとして 160µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として 4.5µg) を 1 日 2 回 症 状 に 応 じて 増 減 するが 維 持 療 法 としての 1 日 の 最 高 量 は 1 回 4 吸 入 1 日 2 回 ( 合 計 8 吸 入 :ブデソニドとして 1280µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 と して 36µg) までとする 維 持 療 法 として 1 回 1 吸 入 あるいは 2 吸 入 を 1 日 2 回 投 与 している 患 者 は 発 作 発 現 時 に 本 剤 の 頓 用 吸 入 を 追 加 で 行 うことができる 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 する 場 合 は 発 作 発 現 時 に 1 吸 入 する 数 分 経 過 しても 発 作 が 持 続 する 場 合 には さらに 追 加 で 1 吸 入 する 必 要 に 応 じ てこれを 繰 り 返 すが 1 回 の 発 作 発 現 につき 最 大 6 吸 入 までとする 維 持 療 法 と 頓 用 吸 入 を 合 計 した 本 剤 の 1 日 の 最 高 量 は 通 常 8 吸 入 までとするが 一 時 的 に 1 日 合 計 12 吸 入 (ブデソニドと して 1920 µg ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 として 54 µg)まで 増 量 可 能 である シムビコート 投 与 によるブデソニド 160µg (delivered dose)の 臨 床 的 な 有 効 性 及 び 安 全 性 は パルミコート 投 与 によるブデソニド 200µg (metered dose)に 相 当 する 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 配 合 剤 における 該 当 資 料 なし 30) ホルモテロール: 第 Ⅱ 相 反 復 投 与 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 36 例 を 無 作 為 割 付 けして 多 施 設 共 同 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 クロスオ ーバー 法 により ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 4.5 μg * 9 μg 及 び18 μg * をタービュヘイラーを 用 いて 1 日 2 回 7 日 間 反 復 投 与 した 時 の 気 管 支 拡 張 効 果 と 安 全 性 についてプラセボを 対 照 として 評 価 した FEV 1 ( 最 終 投 与 60 分 後 )は 全 ての 用 量 でプラセボに 比 して 有 意 に 高 い 値 を 示 し(p<0.001) 肺 機 能 に 関 する 他 の 評 価 項 目 ( 朝 及 び 夕 のPEF 値 等 ) においても 全 ての 用 量 でプラセボに 比 して 有 意 な 改 善 が 認 められた *ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)4.5 μg 及 び18μg 製 剤 は 本 邦 未 承 認 項 目 試 験 デザイン 内 容 多 施 設 共 同 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 4 期 クロスオーバー 法 治 験 対 象 日 本 人 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 36 例 ( 割 付 け 例 数 ) 主 要 選 択 基 準 40 歳 以 上 の 男 性 または 女 性 気 管 支 拡 張 薬 投 与 前 FEV 1 が 予 測 正 常 値 の 40~70%の 中 等 症 ~ 重 症 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 気 管 支 拡 張 薬 投 与 前 FEV 1 /FVC が 70% 未 満 の 患 者 10 pack years* 以 上 の 現 喫 煙 者 または 喫 煙 経 験 者 * Pack year =1 日 の 喫 煙 箱 数 喫 煙 年 数

32 項 目 内 容 1 日 の 喫 煙 箱 数 =1 日 のタバコ 数 /20 本 (1 箱 入 数 ) 主 要 除 外 基 準 気 管 支 喘 息 またはアレルギー 性 鼻 炎 を 有 する 患 者 COPD 以 外 に 臨 床 的 に 重 篤 な 呼 吸 器 疾 患 を 有 する 患 者 重 篤 または 不 安 定 な 虚 血 性 心 疾 患 その 他 関 連 のある 心 血 管 疾 患 を 有 する 患 者 患 者 を 危 険 にさらす あるいは 試 験 結 果 または 試 験 参 加 に 影 響 を 及 ぼすその 他 の 重 篤 な 疾 患 を 有 する 患 者 観 察 期 間 中 もしくは 試 験 登 録 30 日 以 内 に 薬 剤 介 入 を 必 要 とする COPD の 増 悪 試 験 登 録 30 日 以 内 のステロイドの 使 用 β 遮 断 剤 の 使 用 酸 素 療 法 の 定 期 使 用 方 法 1 週 間 の 観 察 期 間 の 後 患 者 を 以 下 のいずれかの 治 療 に 割 り 付 け タービュヘイラーを 用 いて 1 週 間 吸 入 投 与 した プラセボ 1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 4.5μg1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 9μg1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 18μg1 日 2 回 投 与 主 要 評 価 項 目 投 与 開 始 7 日 後 の FEV 1 ( 投 与 60 分 後 ) 副 次 的 評 価 項 目 結 果 朝 及 び 夕 の PEF 投 与 60 分 後 の 努 力 性 肺 活 量 ( 以 下 FVC) 及 び 最 大 吸 気 量 ( 以 下 IC) 並 びに SABA(サルブタモール) 使 用 回 数 とした 有 効 性 主 要 評 価 項 目 である 1 週 間 投 与 の 最 終 日 の 投 与 の 1 時 間 後 の FEV 1 が いずれの 実 薬 群 もプラセ ボに 比 べて 有 意 に 高 かった(いずれの 用 量 も p<0.001) 調 整 後 の 幾 何 平 均 は ホルモテロールの 4.5μg 群 で 1.510L 9μg 群 で 1.491L 18μg 群 で 1.520L プラセボ 群 で 1.342L であった また いず れの 用 量 群 も 副 次 的 評 価 項 目 である FVC IC 朝 及 び 夕 の PEF においてもプラセボに 比 べて 有 意 に 優 れていた IC と 朝 及 び 夕 の PEF については 高 用 量 群 で 改 善 が 高 い 傾 向 にあった SABA の 使 用 回 数 はプラセボ 群 と 比 較 し 4.5μg 群 及 び 9μg 群 で 有 意 に 減 少 した(それぞれ p=0.007 p=0.031) 安 全 性 18μg1 日 2 回 までの 用 量 の 1 週 間 のホルモテロールによる 治 療 において 報 告 された 有 害 事 象 は 軽 度 で 重 篤 な 有 害 事 象 はなかった 報 告 された 有 害 事 象 に 関 して 用 量 依 存 性 は 認 められなかっ た (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 気 管 支 喘 息 配 合 剤 における 該 当 資 料 なし ホルモテロール: 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 18) 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 282 例 を 対 象 として 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 並 行 群 間 多 施 設 共 同 試 験 に より タービュヘイラーを 用 いてホルモテロールフマル* 酸 塩 水 和 物 4.5 µg 9 µg 18 µgを1 日 2 回 4 週 間 吸 入 投 与 した 時 の 有 効 性 および 安 全 性 について 評 価 した 朝 夜 のPEF 値 などの 呼 吸 機 能 や 喘 息 症 状 に 関 する 評 価 項 目 では プラセボと 比 べ 4.5 µg 1 日 2 回 投 与 から 効 果 がみられ また 18 µg 1 日 2 回 投 与 ま で 増 量 する 意 義 が 示 された *ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)は 気 管 支 喘 息 に 対 して 本 邦 未 承 認 項 目 試 験 デザイン 試 験 対 象 内 容 多 施 設 共 同 無 作 為 化 プラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 法 気 管 支 喘 息 患 者 282 例

33 項 目 主 要 選 択 基 準 20 歳 以 上 の 男 女 外 来 患 者 FEV 1 が 予 測 値 の 40~80%の 患 者 吸 入 ステロイド 剤 ( 観 察 期 間 の 30 日 以 上 前 より 固 定 用 量 )による 治 療 を 受 けている 患 者 FEV 1 がサルブタモール 200 µg の 吸 入 15 分 後 に 15% 以 上 かつ 200 ml 以 上 改 善 する 患 者 方 法 主 要 評 価 項 目 副 次 的 評 価 項 目 結 果 内 容 2 週 間 の 観 察 期 間 の 後 患 者 を 以 下 のいずれかの 治 療 に 割 り 付 け タービュヘイラーを 用 いて 4 週 間 吸 入 投 与 した プラセボ 1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 4.5 g 1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 9 g 1 日 2 回 投 与 ホルモテロール 18 g 1 日 2 回 投 与 投 与 前 値 からの 朝 のピークフロー 値 (mpef) の 変 化 量 有 効 性 夜 のピークフロー 値 (epef) FEV 1 喘 息 症 状 スコア 短 時 間 作 動 型 β 2 刺 激 剤 の 使 用 回 数 夜 間 覚 醒 回 数 無 症 状 日 数 および 喘 息 コントロール 日 数 の 変 化 量 安 全 性 有 害 事 象 等 有 効 性 ホルモテロール 吸 入 投 与 開 始 後 の mpef は いずれの 用 量 群 においても 投 与 前 値 から 32.2~40.8 L/min 増 加 し プラセボ 群 に 比 較 し 統 計 学 的 な 有 意 差 が 認 められた (p<0.001) epef も 同 様 の 改 善 が みられた (p<0.001) すべてのホルモテロール 投 与 群 における FEV 1 はプラセボ 群 に 比 較 し 有 意 に 増 加 した (p<0.05) また ホルモテロール 18 µg 1 日 2 回 投 与 群 では 喘 息 症 状 スコアの 減 少 発 作 治 療 薬 使 用 頻 度 の 減 少 無 症 状 日 数 の 増 加 ならびに 喘 息 コントロール 日 数 ( 喘 息 症 状 をコントロールできた 日 数 ) の 増 加 がプラセボ 群 に 比 較 し 有 意 に 優 れており (p<0.05) 喘 息 症 状 スコア 無 症 状 日 数 および 喘 息 コントロール 日 数 については 低 用 量 群 と 比 較 して 高 用 量 群 で 改 善 の 増 大 が 認 められた 安 全 性 特 に 問 題 となる 有 害 事 象 の 発 現 はなく ホルモテロール 吸 入 投 与 との 因 果 関 係 を 否 定 できなかった 主 な 有 害 事 象 は β 2 刺 激 剤 の 全 身 作 用 として 知 られている 動 悸 振 戦 等 であった 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 気 管 支 喘 息 1 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 する 場 合 11) 12) 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 テオフィリン 徐 放 製 剤 と 吸 入 ステロイド 剤 を 併 用 中 の 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 346 例 を 対 象 とした 二 重 盲 検 実 薬 対 照 比 較 試 験 において 本 剤 (ブデソニド/ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 ) 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 又 は 対 照 薬 (ブデソニドとテオフィリン 徐 放 製 剤 の 併 用 ) 1 日 2 回 を8 週 間 投 与 した 結 果 は 下 表 のとおりであった 2 朝 のピークフロー 値 の 投 与 前 からの 変 化 量 (L/min) 症 例 数 投 与 前 からの 変 化 量 * 群 間 差 ** (95% 信 頼 区 間 ) 本 剤 (ブデソニド/ホルモテロールフマル 酸 塩 水 和 物 ) ± 対 照 (ブデソニド+テオフィリン 徐 放 製 剤 ) ±26.2 (2.64, 14.88) * 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 ** 投 与 前 値 で 調 整 した 平 均 値 の 差 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合

34 19)20) i. 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 2091 例 ( 日 本 人 患 者 400 例 を 含 む)を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 喘 鳴 息 切 れ 咳 嗽 などの 喘 息 症 状 )に 本 剤 または 対 照 薬 (テルブタリンタービュヘイラー*1 )を 頓 用 で 吸 入 する 治 療 法 を52 週 間 行 った 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 発 作 発 現 時 に 頓 用 で 吸 入 する 治 療 法 により 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 を 有 意 に 延 長 し(ログランク 検 定 :p=0.0007) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 の 発 現 リスクを 約 30% 低 下 させた(Cox 比 例 ハザードモデルによるハザード 比 0.695, p=0.0003) また 対 照 群 と 比 較 して 患 者 1 人 年 あたりの 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 有 意 に 少 なかった(0.214 回 / 年 対 回 / 年 ポアソン 回 帰 :p<0.0001) さらに 重 症 急 性 増 悪 を 発 現 した 患 者 の 割 合 についても 対 照 群 に 比 べ 小 さかった(16.2% 対 22.0%) 重 症 急 性 増 悪 の 統 計 解 析 結 果 項 目 解 析 方 法 治 療 群 ハザード 95% 信 頼 区 間 p 値 比 / 率 比 下 限 上 限 初 回 の 重 症 急 ログランク 検 定 本 治 療 法 vs 本 剤 +テ 性 増 悪 までの 期 間 Cox 比 例 ハザードモデル ルブタリン 本 治 療 法 vs 本 剤 +テ ルブタリン 重 症 急 性 増 悪 回 数 ポアソン 回 帰 本 治 療 法 vs 本 剤 +テ ルブタリン < また 日 本 人 400 名 を 対 象 とした 再 解 析 21) において 本 治 療 法 は 対 照 群 と 比 較 し 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 を 有 意 に 延 長 し(ログランク 検 定 :p=0.0408) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 の 発 現 リスクを 約 30% 低 下 させた(Cox 比 例 ハザードモデルによるハザード 比 0.70 p=0.0420) また 対 照 群 と 比 較 して 患 者 1 人 / 年 あたりの 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 有 意 に 少 なかった(0.491 回 / 年 対 回 / 年 ポアソン 回 帰 :p=0.0004) さらに 重 症 急 性 増 悪 を 発 現 した 患 者 の 割 合 は 対 照 群 に 比 べ 有 意 に 少 なかった(29% 対 38%) 22) ii. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 3394 例 を 対 象 とした12ヵ 月 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (1 吸 入 1 日 2 回 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 ( 本 剤 1 吸 入 1 日 2 回 の 定 期 吸 入 に 加 えて 発 作 発 現 時 にホルモテロールタービュヘイラー*3 またはテルブタリンタービュ ヘイラー*1 を 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 が 有 意 に 延 長 し(ログランク 検 定 : p= p<0.001) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 のリスクはそれぞれ27%または45% 低 下 した(Cox 比 例 ハザ ードモデルによるハザード 比 0.73(p=0.038) 0.55(p<0.001)) また 対 照 群 と 比 較 して 患 者 1 人 年 当 たり の 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 有 意 に 少 なかった(0.19 回 / 人 年 対 0.29 回 / 人 年 0.19 回 / 人 年 対 0.37 回 / 人 年 ポアソン 回 帰 :いずれもp<0.001) 23) iii. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 3335 例 を 対 象 とした6ヵ 月 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (1 吸 入 1 日 2 回 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 (サルメテロール/ フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 100/500 µg/ 日 の 定 期 吸 入 に 加 えて 発 作 発 現 時 にテルブタリン

35 タービュヘイラー*1 を 頓 用 吸 入 またはブデソニド/ホルモテロール320/9 µg *4 配 合 剤 1 吸 入 1 日 2 回 の 定 期 吸 入 に 加 えて 発 作 発 現 時 にテルブタリンタービュヘイラーを 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 ま での 期 間 が 有 意 に 延 長 し(ログランク 検 定 :p= p=0.0023) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 のリスクは33%ま たは26% 低 下 した(Cox 比 例 ハザードモデルによるハザード 比 0.67(p=0.003) 0.74(p=0.026)) また 対 照 群 と 比 較 して 患 者 1 人 6ヵ 月 当 たりの 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 少 なかった(0.12 回 / 人 6ヵ 月 対 0.19 回 / 人 6 ヵ 月 0.12 回 / 人 6ヵ 月 対 0.16 回 / 人 6ヵ 月 ポアソン 回 帰 : 率 比 0.61(p<0.001) 率 比 0.72(p=0.0048)) 24) iv. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 2309 例 を 対 象 とした26 週 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 (2 吸 入 1 日 2 回 投 与 )することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 咳 嗽 喘 鳴 胸 苦 しさ 息 切 れ 等 の 喘 息 症 状 )に 頓 用 吸 入 する 治 療 法 により 対 照 群 (サルメテロ ール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 100/1000 µg/ 日 を 維 持 療 法 として 定 期 的 に 吸 入 し 発 作 発 現 時 にテルブタリンタービュヘイラー*1 を 頓 用 吸 入 )と 比 較 して 患 者 1 人 6ヵ 月 あたりの 重 症 急 性 増 悪 回 数 は 有 意 に 少 なかった(0.12 回 / 人 6ヵ 月 対 0.16 回 / 人 6ヵ 月 ポアソン 回 帰 : 率 比 0.79(p=0.039))が 主 要 評 価 項 目 である 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 に 関 する 対 比 較 において 有 意 差 は 認 められなかっ た(p=0.12 国 を 層 としたCox 比 例 ハザードモデル) 25) v. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 2143 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 実 薬 対 照 比 較 試 験 において 本 剤 を 最 初 の4 週 間 は2 吸 入 1 日 2 回 投 与 し それ 以 降 は 喘 息 症 状 に 応 じ1 日 2 吸 入 または1 日 4 吸 入 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 発 作 発 現 時 ( 喘 鳴 息 切 れ 咳 嗽 などの 喘 息 症 状 )に 頓 用 で 吸 入 する 治 療 法 は 対 照 群 (サルメテロール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 50/250µgを 最 初 の4 週 間 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 投 与 し それ 以 降 は 喘 息 症 状 に 応 じて50/100µg 50/250µgまたは 50/500µgを1 日 2 吸 入 を 維 持 療 法 として 定 期 的 に 吸 入 し 発 作 発 現 時 にサルブタモール 硫 酸 塩 を 頓 用 で 吸 入 する 治 療 法 )と 比 較 し 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 を 有 意 に 延 長 させ(ログランク 検 定 :p=0.0051) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 の 発 現 リスクを25% 低 下 させた(Cox 比 例 ハザードモデルによるハザード 比 0.75 p=0.0076) また 本 治 療 法 群 の1 患 者 年 あたりの 急 性 増 悪 回 数 は 対 照 群 に 比 べて 少 なかった(0.24 回 / 人 年 対 0.31 回 / 人 年,ポアソン 回 帰 : 率 比 0.78(p=0.025)) 25) また アジア 人 404 例 (16 歳 以 上 の 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 )を 対 象 とした 再 解 析 において 本 剤 は 対 照 群 と 比 較 し 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間 を 有 意 に 延 長 させ(ログランク 検 定 :p=0.0024) 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 の 発 現 リスクを44% 低 下 させた(Cox 比 例 ハザードモデルによるハザード 比 0.56 p=0.033) また 本 治 療 法 群 の1 患 者 年 あたりの 急 性 増 悪 回 数 は 対 照 群 に 比 べて 少 なかった(0.16 回 / 人 年 対 0.26 回 / 人 年 ポアソン 回 帰 : 率 比 0.62 p=0.024) 52) 28) vi. 海 外 第 Ⅲ 相 気 管 支 収 縮 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 104 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 320/9µg *4 を2 吸 入 もしくはサルブタモール100µg 8 吸 入 を5 分 間 隔 で2 回 投 与 後 3 時 間 に 亘 ってFEV 1 を 測 定 したところ 主 要 評 価 項 目 である 最 初 の 治 験 薬 投 与 から90 分 後 までの 平 均 FEV 1 において 本 剤 とサルブタモールの 間 に 有 意 差 はみられなかった(ANOVA:p=0.66) vii. 海 外 第 Ⅲ 相 気 管 支 収 縮 試 験 *2 外 国 人 の 成 人 及 び 思 春 期 気 管 支 喘 息 患 者 115 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 320/9µg *4 を2 吸 入 もしくはホルモテロールタービュヘイラー9µg *3 2 吸 入 を5 分 間

36 viii. 隔 で2 回 投 与 し 最 初 の 治 験 薬 投 与 から90 分 後 までの 平 均 FEV 1 に 差 はみられなかった(ANOVA: p=0.74) (Bateman,E.D. Respir Res. 2006; 7: 13-21) 29) 日 本 人 気 管 支 喘 息 患 者 におけるテルブタリンタービュヘイラーの 相 対 的 有 効 性 を 検 討 した 試 験 日 本 人 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 25 例 を 対 象 として テルブタリンタービュヘイラー*1 0.4mgとサルブタモール pmdi 200µg 単 回 投 与 の 有 効 性 を 比 較 検 討 する 試 験 において 投 与 後 4 時 間 までのFEV 1 の 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC 0-4hr )はテルブタリン 群 とサルブタモール 群 でそれぞれ634.6 及 び617.6mL minであり 両 群 間 に 有 意 差 を 認 めなかった(ANOVA:p=0.171) *1 テルブタリン 硫 酸 塩 の 吸 入 剤 (テルブタリンタービュヘイラー)は 本 邦 未 承 認 *2 小 児 への 投 与 は 本 邦 未 承 認 *3 ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)は 気 管 支 喘 息 に 対 して 本 邦 未 承 認 *4 ブデソニド/ホルモテロール320/9 µg 配 合 剤 は 本 邦 未 承 認 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 35)36) ⅰ. 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1293 例 ( 日 本 人 患 者 312 例 を 含 む)を 対 象 とした12 週 間 の 国 際 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 もしくはホルモテロール4.5μg *6 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 を 投 与 した 本 剤 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は ホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった(p=0.0011) 本 剤 投 与 群 における 初 回 のCOPD 増 悪 までの 期 間 ( 入 院 が 必 要 もしくは 全 身 性 ステロイドの 使 用 が 必 要 であった 症 例 )は ホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 長 かった(Cox 比 例 ハザードモデル:p= ログランク 検 定 :p=0.0085) また 本 剤 投 与 群 における 投 与 期 間 中 のCOPD 増 悪 回 数 ( 入 院 が 必 要 もしくは 全 身 性 ステロイドの 使 用 が 必 要 であっ た 症 例 )はホルモテロール 群 に 比 べて 有 意 に 少 なかった(ポアソン 回 帰 モデル:p=0.0006) 38)39) ⅱ. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 外 国 人 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1022 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 に おいて 本 剤 ブデソニド200μg *5 ホルモテロール4.5μg *6 プラセボを1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 本 剤 投 与 群 における 投 与 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 ブデソニド 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ブデソニド 群 : p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.002) 本 剤 投 与 群 における 重 症 増 悪 回 数 は プラセボ 群 及 びホルモ テロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 少 なかったが ブデソニド 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなか った(vs プラセボ 群 :p=0.029 vs ブデソニド 群 :p=0.236 vs ホルモテロール 群 :p=0.015) 本 剤 投 与 群 に おける 初 回 重 症 増 悪 までの 期 間 は プラセボ 群 ブデソニド 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 長 かった(vs プラセボ 群 :p=0.017 vs ブデソニド 群 :p=0.037 vs ホルモテロール 群 :p=0.002) 40)41) ⅲ. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 812 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 ブデソニド200μg *5 ホルモテロール4.5μg *6 プラセボを1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 本 剤 投 与 群 にお ける 投 与 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 及 びブデソニド 群 に 比 べて 統

37 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ホルモテロール 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ブデソニド 群 :p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.487) 本 剤 投 与 群 における 重 症 増 悪 回 数 は プラセボ 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 少 なかったが ブデソニド 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p=0.035 vs ブデソニド 群 :p=0.385 vs ホルモテロー ル 群 :p=0.043) 42) ⅳ. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1964 例 を 対 象 とした12ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 /プラセボ 対 照 比 較 試 験 に おいて 本 剤 のpMDI 製 剤 80/4.5μg *7 及 びpMDI 製 剤 160/4.5μg *7 ホルモテロール4.5μg *6 プラセボを1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 本 剤 320/9μg 群 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった(vs プラセボ 群 : p<0.001 vs ホルモテロール:p=0.008) また 本 剤 160/9μg 群 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ホルモテロール 群 と の 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.161) なお 本 剤 160/9μg 群 と 320/9μg 群 の 間 には 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった(p=0.206) 本 剤 320/9μg 群 における 投 与 1 時 間 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 及 び ホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.023) また 本 剤 160/9μg 群 における 投 与 1 時 間 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ホルモテロール 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.420) なお 本 剤 160/9μg 群 と 320/9μg 群 の 間 には 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった(p=0.144) 43) ⅴ. 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 1704 例 を 対 象 とした6ヵ 月 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 /プラセボ 対 照 比 較 試 験 にお いて 本 剤 のpMDI 製 剤 80/4.5μg *7 及 びpMDI 製 剤 160/4.5μg *7 ブデソニドpMDI 製 剤 160μg *7 とホルモテロ ール4.5μg *6 の 併 用 ブデソニドpMDI 製 剤 160μg ホルモテロール4.5μg プラセボをそれぞれ1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 本 剤 320/9μg 群 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プ ラセボ 群 ブデソニド 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ブデソニドとホ ルモテロール 併 用 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ブデソニド 群 : p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.026 ブデソニド+ホルモテロール 併 用 群 :p=0.479) また 本 剤 160/9μg 群 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 及 びブデソニ ド 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ホルモテロール 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかっ た(vs プラセボ 群 :p=0.002 vs ブデソニド 群 :p=0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.335) なお 本 剤 160/9μg 群 と320/9μg 群 の 間 には 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった(p=0.198) 本 剤 320/9μg 群 における 投 与 1 時 間 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 ブデソニド 群 及 びホルモテロール 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ブデソニドとホルモテロール 併 用 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 :p<0.001 vs ブデソニド 群 :p<0.001 vs ホルモテロー ル 群 :p=0.039 ブデソニド+ホルモテロール 併 用 群 :p=0.461) また 本 剤 160/9μg 群 における 投 与 1 時 間 後 FEV 1 のベースラインから 全 投 与 期 間 への 変 化 量 は プラセボ 群 及 びブデソニド 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが ホルモテロール 群 との 間 には 有 意 な 差 は 認 められなかった(vs プラセボ 群 : p<0.001 vs ブデソニド 群 :p<0.001 vs ホルモテロール 群 :p=0.116) なお 本 剤 160/9μg 群 と320/9μg 群

38 の 間 には 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった(p=0.615) 44) ⅵ. 海 外 第 Ⅳ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 111 例 を 対 象 とした1 週 間 の 二 重 盲 検 クロスオーバー 実 薬 /プラセボ 対 照 比 較 試 験 において 本 剤 320/9μg *8 ホルモテロール9 μg プラセボを1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 投 与 1 時 間 後 の 運 動 耐 容 時 間 ( 調 整 済 平 均 )は プラセボ 投 与 時 412 秒 本 剤 投 与 時 517 秒 ホルモテロール 投 与 時 448 秒 であった 本 剤 投 与 時 における 投 与 1 時 間 後 の 運 動 耐 容 時 間 は プラセボ 投 与 時 及 びホルモテロール 投 与 時 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 な 延 長 を 示 した(vs プラセボ 群 :p< vs ホルモテロール 群 : p=0.0015) 45)46) ⅶ. 海 外 第 Ⅳ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 660 例 を 対 象 とした12 週 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 /プラセボ 対 照 比 較 試 験 に おいて チオトロピウム18μgを1 回 1 吸 入 1 日 2 回 投 与 に 追 加 して 本 剤 320/9μg *8 もしくはプラセボを1 回 1 吸 入 1 日 2 回 投 与 した 本 剤 とチオトロピウム 併 用 群 における 投 与 前 FEV 1 のベースラインから 治 療 期 間 への 変 化 は プラセボとチオトロピウム 併 用 群 に 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった(p<0.001) 47) ⅷ. 海 外 第 Ⅳ 相 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 442 例 を 対 象 とした1 週 間 の 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 クロスオーバー 比 較 試 験 において 本 剤 320/9μg 製 剤 *8 もしくはサルメテロール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 50/500μg を1 回 1 吸 入 1 日 2 回 を 投 与 した 朝 の 投 与 5 分 後 のPEF のベースラインからの 増 加 量 は 本 剤 投 与 時 15.1 L/min サルメテロール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 投 与 時 14.2L/min であり 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった(p=0.603) 朝 の 治 験 薬 投 与 前 から 投 与 5 分 後 への 変 化 量 平 均 又 は 投 与 15 分 後 への 変 化 量 平 均 ともに 本 剤 320/9μg 製 剤 投 与 におけるmPEF 及 びmFEV 1 の 増 加 はサル メテロール/フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 配 合 剤 50/500μgに 比 べて 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかった (いずれもp<0.001) *5 ブデソニド 吸 入 剤 は 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 に 対 して 本 邦 未 承 認 *6 ホルモテロール4.5μg 製 剤 は 本 邦 未 承 認 *7 ブデソニド/ホルモテロール 配 合 剤 のpMDI 製 剤 は 本 邦 未 承 認 *8 ブデソニド/ホルモテロール320/9μg 配 合 剤 は 本 邦 未 承 認 3) 安 全 性 試 験 気 管 支 喘 息 1 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 する 場 合 長 期 投 与 試 験 13) 14) 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 138 例 を 対 象 として 多 施 設 共 同 オープン 試 験 により 本 剤 160/4.5μg (1 回 1 吸 入 1 回 2 吸 入 又 は1 回 4 吸 入 を1 日 2 回 ) を52 週 間 投 与 した 時 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した 4 吸 入 1 日 2 回 投 与 への 増 量 により 安 全 性 プロファイルの 変 化 は 特 に 認 められなかった 本 剤 投 与 により 肺 機 能 及 び 喘 息 症 状 に 関 連 した 評 価 項 目 の 投 与 前 からの 改 善 が 認 められ この 改 善 は52 週 の 投 与 期 間 を 通 じて 維 持 された 一 部 の 患 者 では1 吸 入 1 日 2 回 投 与 又 は2 吸 入 1 日 2 回 投 与 で 喘 息 コントロールが 不 十 分 のため 4 吸 入 1 日 2 回 投 与 への 増 量 が 必 要 となり これらの 患 者 では 増 量 による 有 効 性 評 価 項 目 の 改 善 が 示 唆 さ

39 れた 項 目 試 験 デザイン 試 験 対 象 多 施 設 共 同 オープン 法 対 照 群 なし 気 管 支 喘 息 患 者 138 例 主 要 選 択 基 準 16 歳 以 上 の 男 女 外 来 患 者 FEV 1 が 予 測 値 の 50% 以 上 試 験 組 み 入 れ 12 週 間 以 上 前 から 吸 入 ステロイド 剤 による 治 療 を 受 けており かつ 組 み 入 れ 4 週 間 以 上 前 より 投 与 量 が 固 定 されている 以 下 の 喘 息 治 療 薬 を 1 種 類 以 上 試 験 組 み 入 れ 4 週 間 以 上 前 から 固 定 用 量 で 使 用 している 患 者 :テオフィリン 徐 放 製 剤 長 時 間 作 動 型 β 2 刺 激 剤 又 はその 他 の 抗 アレルギー 薬 (ロイコトリエ ン 拮 抗 薬 吸 入 抗 コリン 薬 Th 2 サイトカイン 阻 害 薬 ) 主 要 除 外 基 準 観 察 期 間 の 4 週 間 前 以 内 に 喘 息 に 影 響 を 及 ぼす 呼 吸 器 感 染 症 に 罹 患 した 患 者 点 眼 剤 も 含 め β 遮 断 剤 を 使 用 中 の 患 者 観 察 期 間 の 4 週 間 前 以 内 に 全 身 性 ステロイド 薬 を 使 用 した 患 者 臨 床 的 に 重 大 な 合 併 症 を 有 する 患 者 喫 煙 及 び 10 箱 年 以 上 の 喫 煙 歴 のある 患 者 妊 娠 を 予 定 しているあるいは 妊 娠 授 乳 している 患 者 方 法 試 験 組 み 入 れ 時 までに 投 与 されていた 吸 入 ステロイドの 用 量 (ブデソニド 換 算 量 ) に 基 づき 最 初 の 2 週 間 は 下 記 のように シムビコート 160/4.5 μg 1 回 1 吸 入 又 は 2 吸 入 を 1 日 2 回 投 与 する ブデソニド 換 算 量 µg/ 日 シムビコート 160/4.5 µg 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 ブデソニド 換 算 量 µg/ 日 シムビコート 160/4.5 µg 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 2 週 目 以 降 は 患 者 の 喘 息 症 状 に 合 わせて 用 量 調 整 基 準 に 従 い 治 験 責 任 医 師 等 が 判 断 し た 用 量 を 50 週 間 吸 入 した 用 量 は シムビコート 160/4.5 μg 1 回 1 吸 入 2 吸 入 又 は 4 吸 入 の 1 日 2 回 投 与 から 選 択 した ( 図 1 参 照 ) 内 容 シムビコート 160/4.5µg 1 回 4 吸 入 1 日 2 回 投 与 シムビコート 160/4.5µg 1 回 2 吸 入 1 日 2 回 投 与 観 察 期 間 シムビコート 160/4.5µg 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 投 与 投 与 中 の 吸 入 ステロイド 剤 の 用 量 により 割 付 主 治 医 の 判 断 で 用 量 調 節 可 用 量 調 節 期 間 (50 週 ) 主 要 評 価 項 目 副 次 的 評 価 項 目 受 診 ( 週 ) 図 1. 試 験 デザイン 安 全 性 有 害 事 象 朝 の 血 漿 コルチゾール 値 ACTH 試 験 臨 床 検 査 バイタルサイン 心 電 図 有 効 性 朝 のピークフロー 値 (mpef) 夜 のピークフロー 値 (epef) FEV 1 喘 息 症 状 スコア 短 時 間 作 動 型 2 刺 激 剤 の 使 用 頻 度 夜 間 覚 醒 の 頻 度 無 症 状 日 数 及 び 喘 息 コントロール 日 数 等

40 Value Value 結 果 項 目 内 容 安 全 性 < 有 害 事 象 > 有 害 事 象 は 138 例 中 136 例 (98.6%) に 認 められた 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 が 投 与 期 間 の 長 期 化 に 伴 い 増 加 する 傾 向 は 認 められなかった また シムビコート 160/4.5 μg 1 回 4 吸 入 1 日 2 回 投 与 へ の 増 量 により 有 害 事 象 の 重 症 度 が 全 般 的 に 悪 化 する 傾 向 は 認 められなかった 薬 剤 に 関 連 する 有 害 事 象 ( 副 作 用 ) の 発 現 率 は 31.9%であり 主 な 副 作 用 は 発 声 障 害 (11.6%) 動 悸 (5.1%) 筋 痙 縮 (3.6%) 咽 喉 頭 疼 痛 (2.9%) であった < 朝 の 血 漿 コルチゾール 値 ACTH 試 験 > 本 剤 52 週 間 投 与 による 朝 の 血 漿 コルチゾール 値 ACTH 試 験 への 明 らかな 影 響 はみられなかっ た < 臨 床 検 査 値 心 電 図 バイタイルサイン> 臨 床 検 査 値 心 電 図 血 圧 及 び 脈 拍 数 等 のバイタルサインで 臨 床 的 に 重 要 な 投 与 前 後 での 平 均 値 の 変 化 は 認 められなかった 有 効 性 投 与 期 間 中 における mpef 及 び 喘 息 症 状 スコアの 平 均 値 の 推 移 を 図 2 及 び 図 3 にそれぞれ 示 し た mpef は 投 与 開 始 後 数 週 間 以 内 に 平 均 値 の 改 善 が 認 められており 効 果 は 投 与 期 間 を 通 じて 維 持 された (347 L/min ( 投 与 前 ) から 374 L/min ( 全 投 与 期 間 ) ) また 喘 息 症 状 総 スコアの 平 均 値 は 1.14 ( 投 与 前 ) から 0.67 ( 全 投 与 期 間 ) に 低 下 した mpef SE (L/min) 400 朝 の ピー ク フロ ー 値 (L/min) n= Days after treatment 投 与 後 日 数 ( 日 ) 図 2. 投 与 期 間 中 における mpef の 平 均 値 (± 標 準 誤 差 ) の 推 移 1.4 Asthma symptom score (Total) SE (FAS) 1.2 喘 息 症 状 ス コア n= Days after treatment 投 与 後 日 数 ( 日 ) 図 3. 投 与 期 間 中 の 喘 息 症 状 スコア ( 日 中 + 夜 間 / 日 ) の 平 均 値 (± 標 準 誤 差 ) の 推 移

41 2 本 剤 を 維 持 療 法 に 加 えて 頓 用 吸 入 としても 使 用 する 場 合 19)20) i. 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 項 目 試 験 デザイン 二 重 盲 検 並 行 群 間 実 薬 対 照 内 容 試 験 対 象 日 本 人 および 外 国 人 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 2091 例 ( 日 本 人 400 例 ) 主 要 選 択 基 準 16 歳 以 上 の 男 女 外 来 患 者 観 察 期 間 の 6 ヵ 月 以 上 前 から 気 管 支 喘 息 と 診 断 されている 者 (GINA 2007) 気 管 支 拡 張 薬 投 与 前 の 1 秒 量 (FEV 1 )が 正 常 予 測 値 の 50% 以 上 である 観 察 期 間 の 気 道 可 逆 性 試 験 でテルブタリン 吸 入 剤 0.4 mg* 1 (delivered dose)2 回 吸 入 15~30 分 後 に FEV 1 が 12% 以 上 ベースラインから 増 加 した 者 観 察 期 間 の 12 週 間 以 上 前 から 吸 入 ステロイドを 使 用 している 者 観 察 期 間 前 4 週 間 の 吸 入 ステロイドの 1 日 用 量 は 一 定 で その 用 量 については 以 下 のとおり フルチカゾンプロピオン 酸 エステル 400 µg/ 日 又 はベクロメタゾン HFA 製 剤 400 µg/ 日 以 上 ブデソニド 600 µg/ 日 以 上 その 他 のジプロピオン 酸 ベクロメタゾン(beclomethasone dipropionate, BDP)1000 µg/ 日 以 上 又 はその 他 の 吸 入 ステロイドの 同 等 用 量 (GINA 2007) 観 察 期 間 前 12 ヵ 月 以 内 に 治 験 実 施 計 画 書 で 定 義 された 重 症 急 性 増 悪 の 既 往 が 1 回 以 上 あ る 者 投 与 開 始 日 に 満 たしていなければならない 基 準 喘 息 症 状 のために 発 作 治 療 薬 (テルブタリン* 1 )の 要 時 吸 入 を 観 察 期 間 終 了 前 7 日 間 のうち 少 なくとも 5 日 使 用 した 者 (ただし 投 与 開 始 当 日 の 記 録 は 含 めない) 最 大 呼 気 流 速 (PEF) 測 定 及 びタービュヘイラーの 使 用 並 びに 日 誌 の 正 確 な 記 録 が 可 能 な 者 起 床 時 の 最 大 呼 気 流 速 (mpef)を 観 察 期 間 終 了 前 10 日 間 のうち 少 なくとも 8 日 記 録 している 者 ( 投 与 開 始 日 の 朝 を 含 む) 観 察 期 間 中 に 1 日 10 吸 入 を 超 える 発 作 治 療 薬 (テルブタリン* 1 )の 要 時 吸 入 が 必 要 でなかっ た 者 観 察 期 間 中 に 治 験 実 施 計 画 書 で 定 義 された 重 症 急 性 増 悪 の 発 現 がない 者 主 要 除 外 基 準 観 察 期 間 の 前 4 週 間 以 内 に 喘 息 に 影 響 を 及 ぼす 呼 吸 器 感 染 を 有 していたと 治 験 責 任 医 師 等 によって 判 断 された 者 観 察 期 間 の 4 週 間 前 以 内 にステロイドの 経 口 剤 注 射 剤 又 は 坐 剤 による 治 療 又 は 観 察 期 間 の 12 週 間 前 以 内 にステロイドのデポ 注 射 剤 を 受 けた 者 遮 断 剤 ( 点 眼 剤 を 含 む)による 治 療 を 受 けている 者 10 pack-year 以 上 の 喫 煙 歴 を 有 する 喫 煙 者 又 は 喫 煙 経 験 者 方 法 吸 入 ステロイド 薬 の 使 用 にもかかわらずコントロールが 不 十 分 な 症 状 を 有 する16 歳 以 上 の 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 として 下 記 のように 割 り 付 け 52 週 間 投 与 した 本 剤 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 吸 入 ( 維 持 用 量 )+ 本 剤 1 回 1 吸 入 ( 要 時 吸 入 ) 本 剤 1 回 1 吸 入 1 日 2 回 吸 入 ( 維 持 用 量 )+テルブタリンタービュヘイラー0.4mg* 1 1 回 1 吸 入 ( 要 時 吸 入 ) 主 要 評 価 項 目 初 回 の 重 症 急 性 増 悪 までの 期 間

42 項 目 副 次 的 評 価 項 目 結 果 内 容 有 効 性 重 症 急 性 増 悪 回 数 起 床 時 の 最 大 呼 気 流 速 (mpef) 就 寝 前 の 最 大 呼 気 流 速 (epef) 1 秒 量 (FEV 1 ) 要 時 吸 入 の 回 数 ( 日 中 夜 間 合 計 ) 喘 息 症 状 スコア( 日 中 夜 間 合 計 ) 喘 息 症 状 による 夜 間 覚 醒 の 割 合 初 回 の 軽 症 急 性 増 悪 までの 期 間 軽 症 急 性 増 悪 の 日 数 無 症 状 日 数 の 割 合 要 時 吸 入 が 不 要 であった 日 数 の 割 合 喘 息 がコントロールされていた 日 数 の 割 合 被 験 者 の 自 己 評 価 による 医 療 効 果 喘 息 の 管 理 に 関 するアンケート(ACQ) 安 全 性 有 害 事 象 の 種 類 頻 度 及 び 重 症 度 血 液 生 化 学 的 検 査 血 液 学 的 検 査 尿 検 査 を 含 む 臨 床 検 査 値 朝 の 血 漿 コルチゾール 値 心 電 図 脈 拍 数 及 び 血 圧 有 効 性 (5) 検 証 的 試 験 2) 比 較 試 験 参 照 安 全 性 無 作 為 割 付 後 本 治 療 法 群 の 602 例 (57.4%)に 1400 件 及 び 本 剤 +テルブタリン 群 の 599 例 (57.5%)に 1389 件 の 有 害 事 象 が 認 められた 有 害 事 象 の 大 半 は 軽 度 又 は 中 等 度 であった 有 害 事 象 の 発 現 率 は 重 症 度 ごとの 発 現 率 も 含 め 治 療 群 間 で 類 似 していた 各 治 療 群 に 1 例 (0.1% 未 満 )の 死 亡 例 が 報 告 された 日 本 人 及 び 外 国 人 患 者 に 認 められた 有 害 事 象 については 全 体 と して 日 本 人 患 者 の 有 害 事 象 発 現 率 は 外 国 人 患 者 と 比 較 して 高 かったが 日 本 人 患 者 内 あるいは 外 国 人 患 者 内 の 比 較 では 有 害 事 象 発 現 率 は 治 療 群 間 で 同 程 度 であったため 日 本 人 患 者 と 外 国 人 患 者 でみられた 有 害 事 象 発 現 率 の 差 は 治 療 の 影 響 によるものではないと 考 えられた ii. 日 本 人 気 管 支 喘 息 患 者 における 高 用 量 忍 容 性 試 験 26) iii. 日 本 人 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 25 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 クロスオーバー 試 験 において 本 剤 を1 回 1 吸 入 1 日 2 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 本 剤 を10 吸 入 / 日 3 日 間 追 加 投 与 す る 群 と 本 剤 を1 回 1 吸 入 1 日 2 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えてテルブタリンタービュヘイラー 0.4 mg *1 を10 吸 入 / 日 3 日 間 追 加 投 与 する 群 を 比 較 し 安 全 性 を 検 討 した 本 試 験 では 有 害 事 象 の 種 類 臨 床 検 査 値 所 見 バイタルサイン 又 は 心 電 図 において 本 剤 とテルブタリン 群 で 臨 床 的 に 重 要 な 差 はみら れなかった 27) 外 国 人 気 管 支 喘 息 患 者 における 高 用 量 忍 容 性 試 験 本 剤 による 維 持 療 法 を 受 けている 外 国 人 成 人 急 性 気 管 支 喘 息 患 者 14 例 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 実 薬 対 照 クロスオーバー 試 験 において 維 持 療 法 期 間 として 本 剤 による 維 持 療 法 を28~56 日 間 行 った 後 本 剤 投 与 期 ( 本 剤 を1 回 2 吸 入 朝 に1 日 1 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えて 本 剤 を1 日 10 吸 入 追 加 投 与 する) ホルモテロール 投 与 期 ( 本 剤 を1 回 2 吸 入 朝 に1 日 1 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 す ることに 加 えてホルモテロールタービュヘイラー4.5μg *2 を1 日 10 吸 入 追 加 する) プラセボ 投 与 期 ( 本 剤 を1 回 2 吸 入 朝 に1 日 1 回 を 維 持 療 法 として 定 期 吸 入 することに 加 えてプラセボを10 吸 入 )の 忍 容 性 試 験 を 計 3 回 実 施 した 予 想 されたように 本 剤 又 はホルモテロール 単 剤 を 高 用 量 で 投 与 すると 脈 拍 数 及 び 収 縮

43 期 血 圧 の 上 昇 拡 張 期 血 圧 の 低 下 QT 間 隔 及 びQTc の 延 長 血 清 カリウム 値 の 低 下 血 糖 値 及 び 乳 酸 値 の 上 昇 が 認 められた 脈 拍 数 心 拍 数 及 び 血 糖 値 に 対 する 作 用 は ホルモテロールよりも 本 剤 の 方 が わずかに 大 きかった *1 テルブタリン 硫 酸 塩 の 吸 入 剤 (テルブタリンタービュヘイラー)は 本 邦 未 承 認 *2 ホルモテロール 吸 入 剤 (ホルモテロールタービュヘイラー)は 気 管 支 喘 息 に 対 して 本 邦 未 承 認 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 ( 慢 性 気 管 支 炎 肺 気 腫 ) 37) i. シムビコート 国 内 長 期 投 与 試 験 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 260 例 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 非 盲 検 無 作 為 化 並 行 群 間 試 験 において 本 剤 160/4.5μg (1 回 2 吸 入 1 日 2 回 )を52 週 間 投 与 した 時 の 有 効 性 及 び 安 全 性 をCOPD 標 準 治 療 群 と 比 較 した 本 剤 の52 週 間 投 与 は 肺 機 能 COPD 症 状 並 びにSGRQ(St George s Respiratory Questionnaire: 聖 ジョージ 病 院 の 呼 吸 障 害 に 関 する 質 問 票 )を 用 いた 健 康 関 連 QOL の 評 価 において 投 与 前 からの 改 善 が 維 持 された 項 目 試 験 デザイン 内 容 多 施 設 共 同 非 盲 検 無 作 為 化 並 行 群 間 比 較 第 Ⅲ 相 試 験 対 象 日 本 人 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 260 例 ( 割 付 け 例 数 ) 主 要 選 択 基 準 選 択 基 準 ( 組 み 入 れ 時 ~ 観 察 期 間 ) - 組 み 入 れ 時 において 年 齢 40 歳 以 上 の 女 性 又 は 男 性 の 外 来 患 者 - 現 在 COPD と 診 断 されている 者 - 2 年 以 上 前 から COPD 症 状 を 有 すると 確 認 できる 者 - 10 pack year(1 pack year=1 日 20 本 を 1 年 間 ) 以 上 と 同 等 の 喫 煙 歴 を 有 する 現 喫 煙 者 又 は 喫 煙 経 験 者 - 観 察 期 間 開 始 前 4 週 間 ~12 ヵ 月 の 間 に 経 口 / 非 経 口 の 全 身 性 ステロイドによる 治 療 又 は 入 院 を 要 する COPD 症 状 の 増 悪 が 1 回 以 上 あった 者 - 気 管 支 拡 張 薬 投 与 前 の FEV 1 が 正 常 予 測 値 の 50% 以 下 である 者 - 気 管 支 拡 張 薬 投 与 後 の FEV 1 /FVC が 70% 未 満 である 者 選 択 基 準 ( 割 り 付 け 時 ) - 組 み 入 れ 時 から 割 り 付 け 時 の 間 に 入 院 を 要 する 又 は 経 口 / 非 経 口 の 全 身 性 ステロイドによる 治 療 を 要 する COPD の 増 悪 を 起 こさなかった 者 主 要 除 外 基 準 方 法 - 気 管 支 喘 息 の 既 往 を 有 する 又 は 現 在 臨 床 診 断 を 受 けている 者 若 しくはその 両 方 - アレルギー 性 鼻 炎 等 のアトピー 性 疾 患 の 既 往 を 有 する 又 は 現 在 臨 床 診 断 を 受 けている 者 若 しく はその 両 方 - 観 察 期 間 中 又 は 観 察 期 間 開 始 の 前 4 週 間 以 内 に 入 院 又 は 経 口 / 非 経 口 ステロイドの 投 与 若 しく はその 両 方 を 要 する COPD 増 悪 を 経 験 した 者 - 観 察 期 間 開 始 の 前 4 週 間 以 内 に 全 身 性 ステロイド( 経 口 / 非 経 口 )の 投 与 を 受 けた 者 - 非 心 選 択 性 β 遮 断 薬 ( 経 口 又 は 点 眼 剤 )を 使 用 している 者 - 組 み 入 れ 時 の 前 60 日 以 内 に COPD の 強 化 型 リハビリテーションプログラムに 参 加 した 者 又 は 治 験 期 間 中 に 参 加 を 予 定 している 者 あるいは 現 在 強 化 型 リハビリテーション 期 にある 者 - 定 期 的 な 酸 素 療 法 を 受 けている 者 2 週 間 の 観 察 期 間 後 以 下 のいずれかの 治 療 群 にて 52 週 間 投 与 する シムビコートタービュヘイラー160/4.5 μg:1 回 2 吸 入 1 日 2 回 COPD 標 準 治 療 薬 :JRS ガイドライン 及 び GOLD ガイドラインに 従 った 治 療 主 な COPD 標 準 治 療 薬 としては 抗 コリン 薬 吸 入 β 2 刺 激 薬 ( 短 時 間 作 用 性 及 び 長 時 間 作 用

44 項 目 評 価 項 目 安 全 性 評 価 項 目 : 内 容 性 ) 喀 痰 調 整 薬 メチルキサンチン 吸 入 ステロイド 薬 配 合 薬 などであった - 有 害 事 象 ( 種 類 頻 度 及 び 重 症 度 ) 臨 床 検 査 値 ( 血 液 学 的 検 査 生 化 学 的 検 査 及 び 尿 検 査 ) 12 誘 導 心 電 図 バイタルサイン( 脈 拍 及 び 血 圧 ) 有 効 性 評 価 項 目 : - COPD 症 状 : 呼 吸 困 難 咳 症 状 による 夜 間 覚 醒 - 来 院 時 スパイロメーターを 用 いて 測 定 する FEV 1 および FVC - COPD 増 悪 - 初 回 増 悪 までの 期 間 - 投 与 期 間 中 の 増 悪 の 回 数 - 発 作 治 療 薬 の 使 用 頻 度 - 健 康 関 連 の 生 活 の 質 (HRQL): SGRQ に 基 づき 評 価 する - 自 宅 で 測 定 する 朝 および 夜 の PEF - 自 宅 で 測 定 する 朝 および 夜 の FEV 1 結 果 安 全 性 < 有 害 事 象 > 有 害 事 象 発 現 症 例 は 本 剤 320/9μg 群 130 例 中 123 例 (94.6%) 及 び COPD 標 準 治 療 群 130 例 中 112 例 (86.2%)であった 死 亡 例 は 本 剤 320/9μg 群 及 び COPD 標 準 治 療 群 のいずれにおいても 報 告 され なかった 死 亡 以 外 の 重 篤 な 有 害 事 象 の 発 現 症 例 は 本 剤 320/9μg 群 25 例 (19.2%) 及 び COPD 標 準 治 療 群 34 例 (26.2%)であった 有 害 事 象 による 中 止 例 は 本 剤 320/9μg 群 での 13 例 であった < 心 電 図 > 心 電 図 パラメータ( 心 拍 数 QT 間 隔 QTcB 間 隔 QTcF 間 隔 及 び RR 間 隔 )において 臨 床 上 特 筆 すべ き 平 均 値 の 変 動 はみられなかった < 臨 床 検 査 値 > 臨 床 検 査 値 については いずれの 検 査 項 目 においても 投 与 群 間 で 臨 床 的 に 重 要 な 差 は 認 められな かった <バイタルサイン> 収 縮 期 血 圧 拡 張 期 血 圧 及 び 脈 拍 数 のいずれにおいても 投 与 群 間 で 臨 床 的 に 重 要 な 差 は 認 められ なかった 有 効 性 日 本 人 COPD 患 者 に 本 剤 320/9μgを 投 与 した 結 果 肺 機 能 COPD 症 状 スコア 発 作 治 療 薬 の 使 用 回 数 及 び SGRQ の 評 価 により 有 効 性 が 52 週 間 維 持 されたことが 示 された また 本 剤 320/9μg 群 にお ける FEV 1 及 び FVC の 改 善 は COPD 標 準 治 療 群 に 比 較 して 大 きなものであり 本 剤 320/9μg 群 の COPD 増 悪 率 は COPD 標 準 治 療 群 と 比 較 して 低 かった ii. ホルモテロール 国 内 長 期 投 与 試 験 33)34) 中 等 症 ~ 重 症 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 251 例 を 対 象 として ホルモテロール 9μg 1 回 1 吸 入 を 1 日 2 回 52 週 投 与 した 時 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を 検 討 した COPD 患 者 における 本 剤 9µg 1 日 2 回 の 52 週 間 投 与 時 の 有 害 事 象 の 発 現 率 は 両 群 で 同 程 度 であった また 本 剤 9μg 1 日 2 回 投 与 の 有 効 性 は 52 週 間 の 投 与 期 間 を 通 して 維 持 された 項 目 試 験 デザイン 対 象 主 要 選 択 基 準 内 容 無 作 為 化 非 盲 検 並 行 群 間 多 施 設 共 同 第 III 相 試 験 中 等 症 ~ 重 症 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 251 例 - 年 齢 40 歳 以 上 の 男 性 又 は 女 性 の 外 来 患 者 - ガイドラインに 従 って COPD の 臨 床 診 断 が 行 われ 現 在 COPD の 症 状 を 有 する 者 - 10 pack year(1 pack year = 1 日 20 本 を 1 年 間 ) 以 上 と 同 等 の 喫 煙 歴 を 有 する 現 喫 煙 者 又 は 喫 煙 経 験 者

45 項 目 主 要 除 外 基 準 方 法 主 要 評 価 項 目 副 次 的 評 価 項 目 結 果 内 容 - 長 時 間 作 用 型 気 管 支 拡 張 薬 (チオトロピウム サルメテロール 等 )による 治 療 を 組 み 入 れ 時 の 4 週 間 以 上 前 より 受 けている 者 気 管 支 拡 張 薬 投 与 後 の FEV 1 /FVC が 70% 未 満 である 者 - 気 管 支 拡 張 薬 投 与 後 の FEV 1 が 予 測 正 常 値 の 80% 未 満 である 者 また 投 与 期 間 への 組 入 れにあたり 以 下 の 基 準 を 満 たすこと( 割 り 付 け 時 ) - 入 院 又 は 全 身 性 ステロイドの 投 与 若 しくはその 両 方 を 要 するCOPDの 増 悪 が 組 み 入 れ 時 ~ 割 り 付 け 時 の 間 に 認 められない 者 - 気 管 支 喘 息 の 既 往 を 有 する 又 は 現 在 臨 床 診 断 を 受 けている 者 若 しくはその 両 方 - アレルギー 性 鼻 炎 等 のアトピー 性 疾 患 の 既 往 を 有 する 又 は 現 在 臨 床 診 断 を 受 けている 者 若 しく はその 両 方 - 組 み 入 れ 時 の 前 4 週 間 ( 増 悪 のための 治 療 終 了 時 から 4 週 間 )に COPD の 増 悪 による 入 院 又 は 全 身 性 ステロイドの 投 与 若 しくはその 両 方 を 経 験 した 者 - JRS のガイドラインにより COPD との 鑑 別 診 断 が 必 要 とされる 疾 患 を 含 む COPD 以 外 の 気 道 疾 患 を 有 しており それが 担 当 医 師 により 臨 床 的 に 重 要 な 状 態 であると 判 断 された 者 - 点 眼 薬 を 含 む 非 選 択 的 β 遮 断 薬 を 服 用 している 者 - 在 宅 酸 素 療 法 を 受 けている 者 - COPD の 強 化 型 リハビリテーションプログラムに 参 加 中 の 者 又 は 参 加 を 予 定 している 者 2 週 間 の 観 察 期 間 後 以 下 のいずれかの 治 療 群 にて 52 週 間 投 与 する ホルモテロール 治 療 群 : 本 剤 9 μg 1 回 1 吸 入 を 1 日 2 回 投 与 割 付 け 4 週 以 降 の 来 院 時 に ホルモテロールの 全 身 性 アドレナリン 作 用 による 許 容 できない 忍 容 性 上 の 問 題 が 認 められた 場 合 は 治 験 責 任 医 師 の 判 断 でホルモテロールの 投 与 量 を 4.5 g* (4.5 µg 1 回 1 吸 入 )1 日 2 回 に 減 量 することが 可 能 ただし 投 与 量 を 4.5 g 1 日 2 回 に 減 量 した 場 合 試 験 期 間 中 はその 投 与 量 のままでなければならず 再 び 9 g 1 日 2 回 に 増 量 してはならない * ホルモテロール 4.5µg 製 剤 は 本 邦 未 承 認 COPD 標 準 治 療 群 :GOLD 及 び JRS ガイドラインに 基 づき 医 師 判 断 による 適 切 な COPD 治 療 を 受 ける 主 な COPD 標 準 治 療 薬 としては 抗 コリン 薬 吸 入 β 2 刺 激 薬 ( 短 時 間 作 用 性 及 び 長 時 間 作 用 性 ) 喀 痰 調 整 薬 メチルキサンチン 配 合 薬 などであった 有 害 事 象 臨 床 検 査 値 心 電 図 及 びバイタルサイン - FEV 1 FVC - 朝 の PEF( 以 下 mpef) 及 び 夜 の PEF( 以 下 epef) - COPD 症 状 スコア 症 状 による 夜 間 覚 醒 日 中 の 呼 吸 困 難 日 中 の 咳 - COPD 増 悪 投 与 期 間 中 の COPD 増 悪 の 回 数 - 短 時 間 作 用 性 β 2 刺 激 剤 ( 以 下 SABA)の 使 用 回 数 - SGRQ 安 全 性 < 有 害 事 象 > 有 害 事 象 の 発 現 率 は 本 剤 9 µg 1 日 2 回 群 で 80.0%(100/125 例 ) COPD 標 準 治 療 群 で 76.2% (96/126 例 )であり 両 群 で 同 程 度 であった COPD 標 準 治 療 群 で 死 亡 ( 双 極 性 障 害 [65 歳 ])が 1 例 報 告 された 担 当 医 師 により 双 極 性 感 情 障 害 の 悪 化 と 当 治 験 との 因 果 関 係 はないと 考 えられた 死 亡 以 外 の 重 篤 な 有 害 事 象 は 本 剤 9 µg 1 日 2 回 群 で 16.0%(20/125 例 ) COPD 標 準 治 療 群 で 13.5% (17/126 例 )にみられた 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 は 本 剤 9 µg 1 日 2 回 群 で 7.2%(9/125 例 )に 認 められた(COPD 標 準 治 療 群 は 処 置 の 判 定 なし) COPD 標 準 治 療 群 における 有 害 事 象 による 試 験 中 止 例 は 4.0%(5/126 例 )であった 因 果 関 係 が 否 定 できなかった 有 害 事 象 は 本 剤 9 µg 1 日 2 回 群 で 5.6%(7/125 例 )にみられた(COPD 標 準 治 療 群 は 因 果 関 係 の 判 定 なし) 当 試 験 で 報 告 された 有 害 事 象 は 概 して 軽 度 又 は 中 等 度 であった また 52 週 間 の 投 与 期 間 において 忍 容 性 上 の 理 由 により 本 剤 9 µg 1 日 2 回 から 4.5 µg 1 日 2 回 に 減 量 した 症 例 は 報 告 されなかった < 心 電 図 > 心 電 図 パラメータ( 心 拍 数 QT 間 隔 QTcB 間 隔 QTcF 間 隔 RR 間 隔 )において 臨 床 上 特 筆 すべき 平 均 値 の 変 動 はみられなかった

46 項 目 内 容 < 臨 床 検 査 値 > いずれの 検 査 項 目 においても 両 治 療 群 とも 臨 床 的 に 重 要 な 投 与 前 後 での 平 均 値 の 変 動 傾 向 は 示 唆 されなかった <バイタルサイン> 収 縮 期 血 圧 拡 張 期 血 圧 及 び 脈 拍 数 において いずれも 臨 床 的 に 重 要 な 投 与 前 後 での 平 均 値 の 変 動 傾 向 は 認 められなかった 治 療 群 間 で 臨 床 的 に 重 要 な 差 は 認 められなかった 有 効 性 FEV 1 及 び FVC 並 びに mpef 及 び epef において いずれも 投 与 前 からの 平 均 変 化 量 は 本 剤 9 μg 1 日 2 回 群 と COPD 標 準 治 療 群 でほぼ 同 様 であった FEV 1 ( 幾 何 平 均 )の 推 移 の 評 価 から 本 剤 9 g 1 日 2 回 群 における 肺 機 能 は COPD 標 準 治 療 群 に 比 較 して 良 好 な 状 態 であり その 傾 向 は 52 週 間 の 投 与 期 間 を 通 じて 維 持 された 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 気 管 支 喘 息 を 対 象 とし 本 剤 を 維 持 療 法 として 使 用 した 場 合 の 使 用 成 績 調 査 ( 最 終 報 告 ) 53) 2012 年 6 月 までに3623 例 の 症 例 を 収 集 した 安 全 性 評 価 対 象 症 例 3212 例 中 87 例 (2.7%) に 副 作 用 が 認 められ 5 例 以 上 発 現 した 主 な 副 作 用 は 発 声 障 害 18 例 (0.6%) 動 悸 10 例 (0.3%) 振 戦 及 び 喘 息 各 8 例 (0.2%) であり いずれも 非 重 篤 な 副 作 用 であっ た 有 効 性 評 価 対 象 症 例 2802 例 において 本 剤 投 与 後 の ぜんそくの 管 理 に 関 するアンケート (ACQ) スコア 及 びACQスコアから 算 出 される 喘 息 コントロール 不 良 例 の 割 合 が 投 与 開 始 時 に 比 べて 有 意 に 低 下 した また 喘 息 治 療 に 対 する 患 者 の 満 足 度 短 時 間 作 用 性 β 2 刺 激 薬 (SABA) 使 用 有 無 及 び 回 数 ピークフロ ー 値 の 改 善 も 認 められた 例 数 開 始 時 12 週 時 変 化 量 検 定 平 均 ± 標 準 偏 差 ACQスコア 変 化 量 ± ± ±1.23 p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 喘 息 コントロール 不 良 率 (78.2%) 358 (18.8%) - p< (McNemar 検 定 ) 患 者 満 足 度 * (10 点 満 点 ) ± ± ±2.8 p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) SABA 使 用 有 無 (57.4%) 55 (30.1%) - p< (McNemar 検 定 )

47 SABA 使 用 回 数 ± ± ±1.1 p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 起 床 時 ピークフロー 値 就 寝 前 ピークフロー 値 ±118.9 (L/min) ±119.6 (L/min) 371.6±120.7 (L/min) 378.2±119.6 (L/min) 67.4±67.4 (L/min) 58.1±62.6 (L/min) * 質 問 受 けている 気 管 支 喘 息 の 治 療 の 診 断 治 療 内 容 の 全 般 に どの 程 度 満 足 していますか に 点 数 で 回 答 気 管 支 喘 息 を 対 象 とした 特 定 使 用 成 績 調 査 : 長 期 維 持 療 法 (1 年 間 ) 54) 2013 年 5 月 までに1464 例 の 症 例 を 収 集 した p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 安 全 性 評 価 対 象 症 例 1382 例 中 144 例 (10.4%) に 副 作 用 が 認 められ 5 例 以 上 発 現 した 主 な 副 作 用 は 動 悸 28 例 (2.0%) 発 声 障 害 25 例 (1.8%) 振 戦 13 例 (0.9%) 筋 痙 縮 8 例 (0.6%) 喘 息 7 例 (0.5%) 口 腔 カン ジダ 症 6 例 (0.4%) 及 び 口 内 炎 5 例 (0.4%) であった 未 知 の 副 作 用 は 喘 息 7 例 口 内 炎 5 例 等 であり その うち 喘 息 の3 例 は 重 篤 であったが 原 疾 患 ( 喘 息 ) の 影 響 が 考 えられること 等 から 新 たな 対 応 は 必 要 ない ものと 考 えられた 長 期 投 与 に 伴 う 副 作 用 発 現 の 増 加 は 認 められなかった 有 効 性 評 価 対 象 症 例 992 例 において 本 剤 投 与 後 の ぜんそくの 管 理 に 関 するアンケート (ACQ) スコア 及 びACQスコアから 算 出 される 喘 息 コントロール 不 良 例 の 割 合 が 投 与 開 始 時 に 比 べて 有 意 に 改 善 した また SABA 使 用 の 有 無 及 び 回 数 ピークフロー 値 でも 有 意 な 改 善 が 認 められた 例 数 開 始 時 1 年 後 変 化 量 検 定 平 均 ± 標 準 偏 差 ACQスコア 変 化 量 ± ± ±1.52 p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 喘 息 コントロール 不 良 率 (73.2%) 114 (19.7%) - p< (McNemar 検 定 ) SABA 使 用 有 無 (55.0%) 25 (31.3%) - p< (McNemar 検 定 ) SABA 使 用 回 数 ± ± ±1.7 p< (Wilcoxon 符 号 付 き 起 床 時 ピ ー ク フ ロ ー 値 就 寝 前 ピ ー ク フ ロ ー 値 ±125.0 (L/min) ±129.8 (L/min) 352.4±136.5 (L/min) 366.9±136.1 (L/min) 47.7±70.0 (L/min) 48.6±68.7 (L/min) 順 位 検 定 ) p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) p< (Wilcoxon 符 号 付 き 順 位 検 定 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない

48 VI. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ブデソニド プレドニゾロン ベタメタゾン ベクロメタゾン等のグルココルチコイド ホルモテロール サルブタモール テルブタリン サルメテロール等のβ2刺激剤 2. 薬理作用 (1) 作用部位 作用機序 作用部位 肺 気管 1) ブデソニドの作用機序 ブデソニドは 非ハロゲン化合成グルココルチコイドである 本剤はグルココルチコイドの持つ抗炎症作用 により 肺気道炎症反応で重要な役割を果たす各種炎症性メディエーター及びサイトカインの産生及び 遊離 1) 気道内好酸球数増加 2, 3) 血管透過性亢進 4) 並びに 炎症性肺浮腫形成 5) に対して抑制作用 を示す 吸入ブデソニドは 投与量の一部が脂肪酸エステルとして気道組織に保持される (図1, 2) 6, 7) 脂肪酸エ ステルは 細胞内リパーゼの作用でブデソニドを可逆的に徐々に再生するため 長時間作用性の局所抗 炎症作用を示すと考えられる ブデソニドの可逆的脂肪酸エステル化は in vitroのヒト気管支上皮細胞で ホルモテロールの同時添加 によって影響を受けないことが報告されている 8) ミクロソーム ATP CoA リパーゼ ブデソニドの C21-脂肪酸エステル 不活性 ブデソニド 活性 図 1. ブデソニドの可逆的脂肪酸エステル化 GCR グルココルチイド受容体 図 2. 細胞内保持の概念を示すブデソニドエステル化の可逆的プロセス

49 2) ホルモテロールの 作 用 機 序 一 般 的 にβ 受 容 体 刺 激 剤 は 気 管 支 平 滑 筋 に 存 在 するβ 2 受 容 体 を 刺 激 し Gs-アデニル 酸 シクラーゼ -camp 経 路 を 活 性 化 し 平 滑 筋 の 緊 張 を 低 下 させる これにより 気 管 を 拡 張 させる 等 の 薬 理 作 用 を 有 す ると 考 えられている ホルモテロールは 選 択 的 なβ 2 受 容 体 刺 激 剤 で 迅 速 かつ 持 続 的 な 気 管 支 平 滑 筋 弛 緩 作 用 を 示 す β 2 刺 激 剤 によって 作 用 の 発 現 時 間 及 び 持 続 時 間 が 異 なるが それは 各 薬 物 の 脂 溶 性 の 差 によるものと 考 えられる ホルモテロールの 脂 溶 性 は サルブタモールより 約 160 倍 高 く サルメテロールの 約 1/25である 9) これらのβ 2 刺 激 剤 は 脂 溶 性 が 高 い 順 (サルメテロール>ホルモテロール>サルブタモール) に 作 用 発 現 が 遅 く 作 用 持 続 時 間 が 長 かった 9, 10) ホルモテロール サルブタモール 及 びサルメテロールのβ 2 受 容 体 近 傍 の 水 / 膜 脂 質 との 相 互 作 用 に 関 して 提 唱 されている 仮 説 を 図 3に 示 した 11) 図 3において サルブタモールは 水 相 から 速 やかに 拡 散 して 受 容 体 に 到 達 するため 作 用 発 現 は 速 やかであるが 細 胞 膜 から 容 易 に 洗 い 流 されるため 作 用 持 続 時 間 は 短 くなる 逆 に サルメテロールは その 大 部 分 が 脂 溶 性 の 細 胞 膜 に 容 易 に 取 り 込 まれ 徐 々に 拡 散 して 受 容 体 に 到 達 するため 作 用 発 現 は 緩 徐 で 作 用 持 続 時 間 が 長 くなる ホルモテロールは 中 程 度 の 脂 溶 性 を 有 するため 一 部 は 細 胞 膜 に 保 持 されるが 細 胞 膜 外 にもβ 2 受 容 体 と 相 互 作 用 できる 量 が 存 在 し 速 やかにβ 2 受 容 体 に 到 達 して 作 用 発 現 し さらに 細 胞 膜 に 保 持 された 分 画 が 徐 々に 水 相 に 遊 離 してβ 2 受 容 体 に 到 達 するため 長 時 間 作 用 性 を 示 すと 考 えられる サルブタモール ホルモテロール サルメテロール 親 水 性 短 時 間 作 用 性 迅 速 な 作 用 発 現 中 程 度 の 脂 溶 性 長 時 間 作 用 性 迅 速 な 作 用 発 現 脂 溶 性 長 時 間 作 用 性 緩 徐 な 作 用 発 現 図 3. β 2 受 容 体 近 傍 の 水 / 膜 脂 質 境 界 面 における β 2 刺 激 剤 の 仮 説 的 動 態 (Anderson 1993 一 部 改 変 )

50 12) 3) ブデソニド/ホルモテロールの 作 用 機 序 グルココルチコイド 及 びβ 2 刺 激 剤 を 併 用 したときの 相 乗 的 作 用 の 機 序 については 長 時 間 作 動 型 β 2 刺 激 剤 のクラスエフェクトと 考 えられている ( 図 4) 想 定 される 機 序 の 一 つとして β 2 刺 激 剤 は プロテインキナ ーゼA (PKA) を 活 性 化 するcyclic AMPの 細 胞 内 濃 度 を 増 加 させる あるいは マイトジェン 活 性 化 プロテ インキナーゼ (MAPK) の 活 性 化 によってグルココルチコイド 受 容 体 の 核 内 移 行 を 直 接 的 又 は 間 接 的 に 促 進 すると 考 えられる 図 4. β 2 刺 激 剤 のグルココルチコイドとの 相 互 作 用 (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1) ブデソニドの 喘 息 抑 制 作 用 1 喘 息 モデルにおける 肺 抵 抗 増 加 に 対 する 作 用 13) ブデソニドは 感 作 ヒツジの 喘 息 モデルへの 吸 入 投 与 で 抗 原 誘 発 による 即 時 型 喘 息 反 応 (IAR) 又 は 遅 発 型 喘 息 反 応 (LAR) 時 の 肺 抵 抗 増 加 を 抑 制 した 2 喘 息 モデルにおける 気 道 過 敏 反 応 に 対 する 作 用 ブデソニドは 各 種 動 物 喘 息 モデルへの 吸 入 投 与 で 抗 原 投 与 後 のアセチルコリン ( 感 作 イヌ) 2) 又 はセ ロトニン ( 感 作 ラット) 3) 吸 入 刺 激 による 気 道 過 敏 反 応 を 抑 制 した なお ブデソニドはカルバコール ( 感 作 ヒ ツジ) 吸 入 刺 激 による 気 道 過 敏 反 応 に 対 して 約 30%の 抑 制 作 用 を 示 したが 統 計 学 的 に 有 意 な 作 用 では なかった 13) 3 気 管 粘 液 繊 毛 輸 送 能 に 対 する 作 用 ブデソニドは 感 作 ヒツジに 抗 原 を 投 与 した 時 にみられる 気 道 粘 液 繊 毛 輸 送 能 の 低 下 を 有 意 に 抑 制 (15.5%) した 14)