Microsoft Word 成果概要H23-新興-一般-002岡田全司.doc

Transcription

1 平成 25 年度新型インフルエンザ等新興 再興感染症研究事業 成果概要 研究課題 : 海外から輸入される多剤耐性結核に関する研究課題番号 :H23- 新興 - 一般 -002 予定期間 : H23 年度から H25 年度まで研究代表者 : 岡田全司所属研究機関 : 独立行政法人国立病院機構近畿中央胸部疾患センター所属部局 : 臨床研究センター職名 : 臨床研究センター長年次別研究費 ( 交付決定額 ): 1 年目 26,898,000 円 2 年目 24,987,000 円 3 年目 21,239,000 円計 73,124,000 円 Ⅰ. 研究の意義 (1) 近年 海外から輸入される多剤耐性結核が問題 1 日本国内への流入 蔓延防止 2 日本の外国人結核年々増加 3 費用莫大 治療困難 (2) 外国人結核の特定の結核菌株蔓延示唆 分子疫学調査が重要 (3) 日本の HIV 増加 HIV 合併結核や HIV 合併多剤耐性結核は難治性 (4) 多剤耐性結核の多数発症が日本 世界 ( 特にアジア地域 ) で大問題 有効な治療法なし (5) 多剤耐性結核菌に対する宿主側の防御機構と菌側の要因との両面からの解明が切望 Ⅱ. 研究の目的 期待される成果 (1) 海外から輸入される多剤耐性結核 HIV 合併結核の実態把握と分子疫学的解析で対策 成果 (2) アジア諸国 ( 特に韓国 中国 台湾 ) との研究ネットワークを活用し 海外から流入する結核菌株を迅速に把握するシステム ( 分子疫学解析 ) 構築 結核菌型別データベース構築 (3) 日本の外国人結核の分子疫学解析と治療実態把握 国際医療研 国立病院機構 保健所 結研全国研究 (4) 多剤耐性結核の迅速診断法 迅速隔離法の確立 普及 (5) 外国人結核が多いアジアとの多剤耐性結核分子疫学研究 結核対策 治療の情報収集 Ⅲ.3 年間の研究成果 研究代表者 (1) 外国人結核対策のガイドライン ( 国際的な協力も含め ) を策定した 東京及び全国の外国人結核 (2009 年 ~ 2011 年 ) の外国人結核診療マニュアル ( 第二版 ) を策定 ( 小林 岡田等 ) また大阪市における外国人結核対策マニュアルを策定 ( 小向 下内 岡田等 ) アジア諸国との結核対策共同ガイドライン( 中国 Heping 博士等と ) の作成が進展中 (2) 日本全国 :2012 年全国保健所 528 結核病院 262 合計 790 施設に 2009~2011 年の調査票 ( 外国人結核 ) 90% の回答 2121 例 ( 重複なし ) を解析 ( 岡田 ) 外国人結核は年々増加 20 代 48% 国籍は中国 フィリピン 韓国の順 学生 22.4% と著増 多剤耐性結核は 4.4% で日本人結核 0.7% に比べ 6.9 倍と高頻度 さらに (2006 年 ~2008 年 ) 外国人結核調査票と比較解析 : 前回の調査結果の対策を厚生行政に反映 改善された結果 : 1 日本語学校健診 4.2% と増加改善 学生が多いという前回調査結果より 保健所が日本語学校健診を増やす対応 ( 大阪市等 ) 2 通訳を増加 ( 行政サービス 15%) 3 帰国者の減少 4 治療中断 脱落者減少 ( 結核 2012,2013, U W Conf 2012) (3) 東京病院 ( 豊田恵美子 岡田 ) では外国人結核 50 例解析 有空洞 40% 多剤耐性結核 2% (4) 神戸市の外国人結核 ( 藤山理世 岡田 )51 名 / 年 20 代 39% 学生 36% 日本語学校健診必要 (5) 中国からの日本移民にスーパー スプレッダー (S S) 多剤耐性結核 (MDR-TB) 発見 (6) 外国人結核の多い中国 韓国 フィリピン タイ ベトナムの結核対策や治療システムの情報収集を中国 Heping 韓国 Cho タイ Srisin フィリピン Dayrit ベトナム Thuong 博士等と確立した結核ネットワークで蓄積 研究分担者( 小林信之 ) 研究協力者切替照雄 1 国際医療研究セの外国人結核 2007 年以降の 6 年間を前後半に分けて検討 国籍別では中国が最多 韓国が減少しフィリピンが増加 脱落者は減少し治療成 1

2 2 績は改善 外国人株で RFP 耐性と多剤耐性率が高率 2 外国人結核 91 株および日本人結核菌 167 株の全ゲ ノムを次世代シークエンサーで決定した 外国人由来分離株は日本人株と異なり 菌株特異的一塩基多型の数も 多く 外国人由来分離株が海外から持ち込まれたことが示唆 3 東京都の外国人結核対策マニュアルを作成 (2013) 研究分担者( 下内昭 ) 研究協力者松本健二 小向潤 津田侑子 1 大阪市における外国人結核毎 年約 30 名 20 代 32% MDR-TB 治療脱落者が多く治療支援が重要 転出割合が高い 帰国時には母国にて治 療が継続できる医療システム重要 2 若年学生が多く (35% このうち日本語学校生 50%) 学生の健診を強 化する必要 3 大阪市の外国人結核対策マニュアル (2013) を作成 研究分担者( 加藤誠也 ) 1 IS6110 遺伝子と VNTR の MST 解析で 日本 韓国の結核菌は 祖先型 中国は 蔓延型 で 韓国は RD181 陽性 台湾は非北京型で日 中 韓 台の結核菌は各々区分可能な発見 2 全 23 箇所の SNP を検出するためのリアルタイム PCR 系を確立した 3 今まで北京型結核菌は modern 型と ancient 型の 2 群にしか分けられなかったが 本 SNP システムで日本の株は modern 型が 3 グループ ancient 型は 8 グループに細かくグループ分けができた 研究分担者( 永井英明 ) 1 HIV 合併結核症例の解析 2007~2011 年の 5 年間で結核 20,895 例 HIV 合併結核 87 例 (0.42%) とほぼ一定 このうち多剤耐性結核 3 例 すべて男性 国籍は中国 1 例 日本 2 例で CD4 は 100/μl 以下と低値 肺結核 2 例 粟粒結核 1 例 HIV 合併多剤耐性結核は治療に難渋 INH のみ耐性 3 例 SM のみ耐性 3 例 2 結核発病を契機に HIV 陽性と判明した症例は 61% 研究分担者( 藤田明 ) 1 HIV 合併結核を調査 全国 531 保健所 248 結核病院 ( 国立病院機構を除く ) 230 HIV 診療拠点病院 ( 国立病院機構を除く ) を対象 ~2011 年菌陽性 121 例 ( 二次調査 ) 中 多剤耐性結核 1 例 (0.8%) INH 耐性 8.3% RFP 耐性が 1.7%( 外国人 ) 3 HIV 抗体検査なしの結核医療機関 6 割 4 結核病棟がない HIV 拠点病院で排菌陽性疑い患者に個室や専用室を利用 研究分担者( 服部俊夫 ) 1 中国. 黒竜江省の結核菌の解析では 44 例中 42 例 (95%) は北京型であり その中 2 例は新たな北京型を同定 さらに 1,230 株黒竜江省の結核菌の解析を行い 通常の抗結核剤に対する薬剤耐性株は 58.4% で MDR は 23.3% さらに Rv0679c 点突然変異検出 multiplex PCR 法を開発し 非北京型と北京型を 100% 鑑別 (J. Cli. Mic. 2013) 2 フィリピン マニラのサンラザロ病院の抗酸菌染色陽性菌は 100% MTB complex Spoligotyping でマニラ型 (Cli. Dev. Imm. 2012) 研究分担者( 櫻田紳策 ) 1 ベトナム タイにおける再発結核患者では血清 granulysin 値低下を明らかにした (Micro.Imm.2011) 2 HIV 感染は ビタミン D の Mφ 活性化を阻害し易結核感染 ( タイ ) 3ハノイ市の潜在性結核感染者では健常者よりグラニュリシンの発現が低下 (Int. J. Med. 2013) 研究分担者( 慶長直人 ) ベトナムホーチミン市で宿主側の要因を検討 1 薬剤代謝 : 多剤耐性結核は INH 代謝関連遺伝子 NAT2 は代謝遅延型遺伝子が少ない 2 免疫関連 : 血漿マンノース結合レクチン (MBL) 濃度は多剤耐性結核患者でも遺伝子型により規定され IFN-γの血中濃度と正の相関 研究分担者 ( 野内英樹 ) 1 タイでの HIV 合併結核 493 名中活動性結核は 15.6% 2 初回 MDR-TB 12.5% が 2 回目 22.5% と著増 これらの結核で北京型 67% と高率 ( タイ平均 21%) 3 複十字病院の結核 1958 名中外国人結核 5.7% で そのうち多剤耐性結核患者 26% と高率 研究分担者( 青木孝弘 ) 1 国際医療研究セの HIV 合併結核患者 129 例 男性 91% 24% は外国籍 12% 抗結核剤耐性 多剤耐性 2% 2 HIV 合併結核患者の QFT-3G 診断法は有用 ( 特異度高い ): HIV149 例中 QFT-3G 陽性 7 例 (4.7%) 陽性全例結核 3 LTBI 診断は QFT 陽性 治療は全例 INH 研究分担者( 竹田潔 ) 1 GBP family 欠損マウスは細胞内寄生トキソプラズマ原虫感染感受性が高いが 結核感染感受性に変化なし 2 AIM 欠損マウス HAS1 欠損マウスは結核感染に高感受性 研究分担者( 鈴木克洋 ) 多剤耐性結核迅速発見法 (rpob 変異 ) を用い 迅速入院法及び病院内で多剤耐性結核が感染しない体制構築 ( 鈴木 露口 岡田 ) この方法を 6 施設に普及 ( 結核 2012) Ⅳ. 今後考えられる新たな課題 (1) 外国人結核が多いアジアの国 ( 中国 フィリピン 韓国 ) のみならず インド インドネシア ミャンマー等の結核対策や治療システムの情報収集と国際的な治療連携システム ( ネットワーク ) 構築 (2) 外国人結核由来株を全国より広く集め 分子疫学 ( 全ゲノム解読 ) 解析 (3) SNP 分析でアジア各国 地域で分離された多数の結核菌解析 簡易ラインプローブ アッセイ系構築 (4) 本邦の HIV 合併結核患者の診療ガイドライン作成

3 研究分担者 ( 加藤 鈴木 ) は研究代表者の項 研究協力者 ( 露口 前田 ) は研究代表者 分担者の項参照 3 Ⅴ. 行政施策への貢献の可能性 (1) 外国人結核が多いアジアの国 ( 中国等 ) の結核対策や治療システム情報により厚生行政に貢献 (2) 東アジア諸国の結核菌の遺伝的背景が異なり 結核菌が由来した国の同定を可能とした 各国結核菌の SNP 解析系統情報と VNTR 解析を総合したデータベース構築による行政施策への貢献 (3) 外国人結核対策マニュアルを保健所 病院 ( 特に東京 大阪 ) に配布し行政に貢献 (4) 外国人結核調査票の解析結果を今回も保健所に送付し 日本語学校健診普及等厚生行政に貢献 (5) 多剤耐性結核迅速診断隔離法の開発により多剤耐性結核減少の厚生行政に貢献 HIV 合併結核早期発見 Ⅵ. 本研究の成果 ( 発表論文 ガイドライン マニュアル等 ) 研究代表者 ( 岡田全司 ) (1) Pitabut N, Sakurada S(2 番目 /16 人中 ), Aoki T(6/16), Kobayashi N(9/16), Yanai H(11/16), Okada M(14/16), Keicho N(16/16). Potential function of granulysin, other related effector molecules in patients with TB and HIV/TB coinfection. Int J Med Sci 10(8): (2) Okada M, Kobayashi N, Kirikae T, Hattori T, Kato S, Tsuyuguchi K., Infectious(super-spreader) MDR-TB in Japan and Asia. 43rd Union World Conf. Kuala Lumpur. P102. Nov (3) Siddiqi U.R, Okada M(7/9), Hattori T(9/9).: Elevated anti-tuberculous glycolipid antibody titers in healthy adults as well as in pulmonary TB patients in Thailand. Int. J. of Tuberc and Lung Dis. 16: (4) 岡田全司 小林信之. 結核の現状 問題点と最新の知見. 最新医学. 68(11): (5) 岡田全司 (1/14) 鈴木克洋(5/14) 露口一成(6/14) 小林信之(7/14) 切替照雄(8/14) 豊田恵美子(9/14) 藤田明 (10/14) 下内昭(11/14) 加藤誠也(12/14) 小向潤(13/14) 松本健二(14/14). 海外から輸入される多剤耐性結核の調査. 結核. 88(3): (6) Pitabut N, Yanai H(3/14), Sakurada S(5/14), Keicho N(12/14), Okada M(13/14): Decreased plasma granulysin in patients with newly diagnosed and relapsed tuberculosis. Mic. Imm. 55(8): (7) 岡田全司 小林信之 豊田恵美子 下内昭 加藤誠也. 調査票 ( 外国人結核 ) 作成 (2012 年 7 月 8 日 ) 研究分担者 ( 永井英明 藤田明 青木孝弘 ) (8) Nagai H(3/7). Reversion rates of QFT are related to pre-treatment IFN-γ levels. J Infect 63: (9) Nagai H(2/6). Stratified Threshold values of QuantiFERON assay for diagnosing tuberculosis infection in immunocompromised populations. Tuberc Res Treat 2011: (10) Fujita A(1/5). Performance of a whole-blood IGRA with mycobacterium RD1-specific antigens among HIV-infected persons. Clin Dev Immunol. ID (11) 青木孝弘. HIV 感染者における QFT-3G の有用性の検討. 結核. 88: 研究分担者 ( 野内英樹 慶長直人 櫻田紳策 ) (12) Sukkasem S, Yanai H.(2/7) Drug resistance and IS6110-RFLP patterns of Mycobacterium tuberculosis from recurrent tuberculosis patients in northern Thailand. Mic. Imm. 57(1): (13) Ridruechai C, Sakurada S(2/9), Yanai H(3/9), Keicho N(9/9).: Association between circulating full-length osteopontin and IFN-γ with disease status of tuberculosis. South A J. Trop. Med. P H. 42: (14) Hijikata M, Sakurada S(8/12), Keicho N(12/12).: Association of IFNGR2 gene polymorphisms with pulmonary tuberculosis among the Vietnamese. Hum Genet, 131(5): (15) Hang NTL, Maeda S(2/14), Sakurada S(12/14), Endo H, Keicho N(14/14). Primary drug-resistant tuberculosis in Hanoi, Viet Nam: present status and risk factors. PLoS One 8 (8): e 研究分担者 ( 下内昭 服部俊夫 小林信之 竹田潔 ) (16) A Shimouchi(1/5). Recent trend of tuberculosis in foreign nationals in Japan. 4th Union Asia Pacific Region Conference on Lung Health (APRC 2013), Hanoi, Vietnam. April (17) 下内昭 (7/7). 日本語学校の外国出生者に対する結核健診. 日本公衆衛生学会. 三重 2013 年 10 月 24 日 (18) Wang J, Hattori T(12/13).: Genotypes and characteristics of clustering and drug-susceptibility of Mycobacterium tuberculosis isolates in Heilongjiang Province, China. J Clin Microbiol. 49: (19) Siddiqi UR, Hattori T(8/9). Frequent detection of TBGL-IgG and IgA antibodies in healthcare workers with latent tuberculosis infection in the Philippines. Clin Dev Immunol. 2012: (20) Nakajima C, Hattori T(8/13). Simple multiplex PCR assay for Beijing family tuberculosis isolates with a lineage-specific mutation in Rv0679c, J. of Clin. Mic. 51, (21) 小林信之 (2/4). 当センターにおける外国人結核の臨床像の推移. 日本呼吸器学会. 東京 2013 年 4 月. (22) Kobayashi N(3/5), Maeda S(4/5), Kirikae T(5/5). Genome sequence of TB. J Bac,. 2011;193(23):6792. (23) Takeda, K.(8/8): Critical role of AIM2 in M. tuberculosis infection. Int. Immunol. 24, (24) 前田伸司日本 中国 韓国及び台湾との結核菌型分析に関する共同研究. 結核. 86:

4 Ⅶ.Ⅲ(3 年間の研究成果 ) の概要図等 目 的 Ⅰ. 日本の外国人結核 海外から輸入される多剤耐性結核に関する研究 日本の外国人結核等の実態把握と分子疫学 HIV 合併結核研究とアジア諸国のネットワーク活用による多剤耐性結核制御 [ タイ ] 野内櫻田服部 [ 中国 ] 服部加藤前田岡田 [ ベトナム ] 慶長櫻田野内 [ 韓国 ] 加藤前田岡田 [ フィリピン ] 服部岡田 移民 帰国者 研究成果 1. 本邦の外国人結核の実態把握と対策 (1) 全国の外国人結核調査票 (2012 年 ) にて2121 例解析 ( 岡田 ) (2009~2011 年全国保健所 病院 790 施設 ) 年々増加 中国国籍 フィリピン 韓国の順 学生 22% と著増 多剤耐性結核は4.4% と高頻度 日本人の6.4 倍 (2) 東京 ( 小林 豊田 ):MDR-TB 多し 東京都外国人結核マニュアル作成 (3) 大阪 ( 下内 ): 学生が多く35%(50% 以上日本語学校生 ) 学生健診強化の必要 大阪市外国人結核マニュアル作成 (4) 中国から日本移民にS S MDR-TB 2. 分子疫学研究 ( 小林 切替 岡田 ) 外国人結核菌株のRFLP 解析 : クラスター I( 中国 韓国多 ) と IIを形成 外国人結核菌 91 株と日本人結核 167 株の全 DNA 解読 : 外国人株は日本人株と異なり 菌株特異的一塩基多型の数も多く 外国人株は海外から持ち込まれたことが示された Ⅲ. アジア諸国の多剤耐性結核 東日本 ( 東京 ) 外国から輸入される結核 分子疫学研究小林 豊田 加藤 切替 岡田 西日本 ( 大阪 神戸 ) 外国から輸入される結核 分子疫学研究下内 岡田 小向 藤山 HIV 合併結核永井 藤田 青木 1. タイ :MDR-TB 再発例で 23% と著増 HIV 合併結核 493 名中活動性結核 16%( 野内 ) 再発結核患者では血清 granulysin(gra) 低下 ( 櫻田 ) TBGL 診断有用 ( 服部 ) 2. 中国東北部 : 治療歴なしで薬剤耐性結核 58% と高率 多剤耐性結核で治療歴あり 60% と高率 ( 服部 ) 3. ベトナム :INH 代謝 NAT2 遅延型は多剤耐性結核で少い ( 慶長 ) 潜在性結核は Gra 値低下発見 ( 櫻田 ) 4. フィリピン : 結核の疫学 診断 ( 服部 ) 1.HIV 合併結核症例の解析 国立病院機構 : 結核 20,845 例中 HIV 合併結核 0.4% このうちHIV 合併多剤耐性結核 3.4% 粟粒結核や死亡例 HIV 合併多剤耐性結核 は治療に難渋 ( 永井 ) 国立病院機構以外 :HIV 合併結核 121 例中多剤耐性 0.8% HIV 抗体検査なしの結核医療機関 6 割 ( 藤田 ) 2.HIV 合併結核 129 例 ( 国際医療セ ) 外国籍 24% 多剤耐性結核 2% HIV 合併結核患者における QFT-3G 診断法は有用 ( 特異度は高い ) ( 青木 ) 4 期待される効果 1. 結核 多剤耐性結核の日本への流入 蔓延防止 2. 外国人結核 多剤耐性結核の減少 早期発見 3. HIV 合併結核の減少 4. 多剤耐性結核新しい迅速診断 入院法 5. アジア諸国の結核減少 6. 医療費節減 7. 国際貢献 Ⅱ. 日本 中国 韓国 台湾分子疫学研究 1.VNTR 解析で 日本 韓国の結核菌は 祖先型 中国は 蔓延型 韓国は RD181 陽性で日 中 韓 台の結核菌は各々区分可能な発見 ( 加藤 前田 ) 2. さらに全 23 箇所の SNP 検出リアルタイム PCR 系を確立 3. 今まで北京型結核菌は modern 型と ancient 型の 2 群にしか別けられなかったが 本 SNP システムで日本株は modern 型は 3 群 ancient 型は 8 群に細かくグループ分けができた Ⅳ.HIV 合併結核 研究方法 日本 1. 海外から輸入される多剤耐性結核 ( 日本の外国人結核 ) 実態調査と分子疫学解析岡田 小林 下内 豊田 加藤 切替 前田 小向 松本 2. 日本 中国 韓国 台湾結核菌分子疫学解析加藤 前田 3. アジア諸国の多剤耐性結核 分子疫学研究 HIV 合併結核岡田 加藤 服部 野内 慶長 櫻田 4. HIV 合併結核の把握永井 藤田 青木 5. 新しい多剤耐性結核迅速診断入院法鈴木 露口 竹田 岡田 6. 外国人結核の多いアジア諸国の結核対策情報収集 ( 岡田 服部 加藤 野内 慶長 櫻田 ) Ⅴ. 多剤耐性結核に対する迅速診断の開発 rpob 変異を用いて多剤耐性結核患者の迅速隔離方法を構築 6 施設に普及 ( 鈴木 露口 ) Ⅵ. アジア諸国の結核対策 治療システム 外国人結核の多い中国 韓国 フィリピン タイ ベトナムの結核対策や治療システムの情報収集 ( 岡田 加藤 服部 野内 慶長 ) を中国 Heping 韓国 Cho タイ Srisin フィリピン Dayrit 博士等と すでに確立した結核ネットワークで行った アジア諸国との結核対策共同ガイドライン作成中

5 研究代表者の研究歴等 過去に所属した研究機関の履歴 1973 年 4 月 大阪大学大学院医学研究科 ( 第三内科学 ) 博士課程入学 ( 指導山村雄一元教授 岸本忠三前教授 ) 1977 年 3 月 大阪大学大学院医学研究科 ( 第三内科学 ) 博士課程修了医博 1978 年 7 月 アメリカ合衆国 University of Washington, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Basic Immunology Program, Research Fellow (Christopher S. Henney 教授 Steven Gillis 助教授 ) 1992 年 9 月 大阪大学医学部内科学第三講座 学内講師 1993 年 1 月 九州大学生体防御医学研究所臨床遺伝学部門助教授 1998 年 5 月 財団法人結核予防会大阪府支部大阪病院副院長 1998 年 10 月 国立療養所近畿中央病院臨床研究部部長 2005 年 4 月 国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター研究センター長 (2006 年 4 月 ~ 現在 ) 大阪大学大学院 ( 医学研究科 ) 連携大学院招へい教授 主な共同研究者( 又は指導を受けた研究者 ) 大阪大学時大阪大学 : 岸本忠三 ( 元総長 ) 山村雄一( 元総長 ) 審良静男 平野俊夫教授 東京大学: 吉田進昭教授九州大学時ハーバード大 :R.C.Mulligan 教授 NIH:S.A.Rosenberg 博士 G.J.Nabel 教授 ノース カロライナ大 :O. Smithies 教授 Corixa 研 :S.Gillis 所長 ミュンヘン工科大 :G. Gansbacher 教授 東京大 : 斉藤泉教授 岩倉洋一郎教授 大阪大 : 岸本忠三元総長 辻本賀英教授 九州大 : 秋吉毅教授 森正樹教授 実中研 : 野村達次所長 中外研 : 大杉義征所長近畿中央胸部疾患センター時 ( 結核 ) 長崎大 : 野内英樹 山田毅教授 東北大 : 服部俊夫教授 レオナルド ウッド研究所 : E.Tan 部長 R.Gelber 所長 P.Saunderson 所長 中国 :H. Ling 教授 Corixa 研 :S.Reed 副所長 マヒドン大 : S.Khusmith 副学長 Texas 大 :D. N. McMurray 教授 ハーバード大 :R.C.Mulligan 教授 J-S Lee 博士 S.M.Behar 講師 結核予防会 : 螺良英郎院長 大阪大 : 金田安史 審良静男 高鳥毛敏雄 竹田潔 朝野和典 熊ノ郷淳教授 金沢大 : 吉田栄人教授 浜松医大 : 小出幸夫教授 大塚製薬 : 松本真所長 結核研究所 : 加藤誠也副所長 下内昭副所長 石川信克所長 森亨名誉所長 国際医療研究センター : 小林信之医長 慶長直人部長 切替照雄部長 東海大学 : 三上礼子講師 国立病院機構近畿中央胸部疾患センター : 井上義一部長 東京病院 : 庄司俊輔副院長 茨城東病院 : 齋藤武文院長 (SARS) 大阪公衛研 : 奥野良信部長 香港大 :J.S.M.Peiris 教授 国立感染研 : 田代眞人センター長 山本直樹センター長 主な研究課題 (1) 多剤耐性結核に対する新規治療用 DNA ワクチンの開発 実用化に関する研究 ( 平 25-) 厚労科研 ( 研究代表者 ) (2) 海外から輸入される多剤耐性結核に関する研究 ( 平 23-25) 厚労科研 ( 研究代表者 ) (3) 輸入感染症としての多剤耐性結核の対策 制御に関する研究 ( 平 20-22) 厚労科研 ( 研究代表者 ) (4) アジア地域との研究ネットワークの活用による多剤耐性結核の制御 ( 平 17-19) 厚労科研 ( 主任研究者 ) (5) 結核菌症の病態解明に基づく新たな治療法等の開発に関する研究 厚労科研( 平 14-16)( 主任研究者 ) BCGに代わる新しい結核ワクチンの開発研究 新しい結核感染特異的診断法開発 (6) 抗結核キラー T と rbcg- DNA-ワクチンの開発による新しい予防 診断 治療法 ( 平 11-13) 厚労科研 ( 主任研究者 ) (7) SARS ウイルスに対する DNA ワクチンの開発 科学技術新興調整 ( 分担研究 ) 文部科研 特定領域( 主任研究者 )( 平 15-17) (8) サイトカイン遺伝子導入と遺伝子欠損モデルを用いたヒト癌 遺伝子治療の国際調査研究 平 8~9 年度文部科研 国際学術研究 -がん特別調査研究 ( 主任研究者 ) サイトカイン遺伝子導入 欠損と SCID マウスを用いた抗腫瘍効果 平 6-8 年文部科研 重点領域がん重点 5

6 6 がん治療 計画研究 平 3~5 年重点領域 バイオサイエンスの進展に基づくがんの重点研究 ( バイオがん ) ( 主任研究者 ) IL-6 による抗腫瘍活性及び IL-6 と異なるキラー T 分化因子 ( ヒト T 細胞ハイブリドーマ由来 ) の遺伝子クローニング 昭 60 年 ~ 平 2 年度文部科研 がん 特別研究 ( 主任研究者 ) (9) キラー T 細胞分化因子の解明 ( 世界に先駆けて発見 ) CD4+ ヘルパー T 細胞からキラー T 細胞分化因子が産生され直接 CD8+ キラー T 細胞に働くことを世界に先駆けて明らかにした (J.Immunol 1979, 1980, 1981, 1982) (10) 腫瘍免疫に関するヒト T 細胞ハイブリドーマ由来キラー T 細胞分化因子の解析 ( 昭 58~59) 文部科研 がん 特別研究 ( 主任研究者 ) (11) 種々のサイトカイン (B 細胞増殖因子 B 細胞分化因子 キラー T 分化因子 IL-2) をそれぞれ産生するヒト T 細胞ハイブリドーマの確立 ( 世界で最初 ) これらの分子は異なることを明らかにした B 細胞分化因子 ( 後に IL-6 と命名 ) を最初に発見 IL-6 は強力なキラー T 分化因子の発見 (Okada et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1981, J.Exp.Med. 1983, J.I. 1981, 1982, 1986, 1988) ヒト生体免疫解析モデル SCID-PBL/hu の最初の確立 (Cancer Res. 1997) これまでの研究実績 (1) Pitabut N, Sakurada S, Tanaka T, Ridruechai C, Tamura J, Aoki T, Kantipong P, Piyawarawong S, Kobayashi N, Dhepakson P, Yanai H, Yamada N, Oka S, Okada M, Khusmith S, Keicho N.: Potential function of granulysin, other related effector molecules and lymphocyte subsets in patients with TB and HIV/TB coinfection., International Journal of Medical Sciences.10(8): (2) Okada M, Nakajima T, Kaneda Y, Tan E.V, McMurray D, Inoue Y, Tomono K, Kumanogo A, Tuyuguchi K, Shoji S, Mikami A, Matsumoto T, Saito T.: A novel therapeutic vaccine against tuberculosis in the cynomolgus monkey model and clinical trial. 7th Vaccine &ISV Congress. p Sitges, Barcelona, Spain, October 27-29, Oral presentation in Breakout Session, Japanese Society of Vaccine (JSV) joint session. (3) Okada M, Kita Y, Hashimoto S, Nishimatsu S, Nakatani H, Kioka Y, Nakajima T, Kaneda Y, Tan E.V.: Novel therapeutic vaccines against tuberculosis and their synergistic efficacy. p th Union World Conference on Lung Health. Paris, France. October 30- November 3, (4) Masaji Okada, Yoko Kita, Toshihiro Nakajima, Satomi Hashimoto, Hitoshi Nakatani, Shiho Nishimatsu, Yasuko Nishida, Noriko Kanamaru, Yasuhumi Kaneda, Yasushi Takamori, David McMurray, Esterlina V.Tan, Marjorie L Cang, Paul Saunderson, E.C.Dela Cruz.: The study of novel DNA vaccines against tuberculosis: Induction of pathogen-specific CTL in the mouse and monkey models of tuberculosis. Human Vaccines and Immunotherapeutics. 9(3): (5) Yoko Kita, Satomi Hashimoto, Toshihiro Nakajima, Hitoshi Nakatani, Shiho Nishimatsu, Yasuko Nishida, Noriko Kanamaru, Yasuhumi Kaneda, Yasushi Takamori, David McMurray, Esterlina V.Tan, Marjorie L Cang, Paul Saunderson, E.C.Dela Cruz, Masaji Okada.: Novel therapeutic vaccines [(HSP65+IL-12)DNA-, granulysin- and Ksp37-vaccine] against tuberculosis and synergistic effects in the combination with chemotherapy. Human Vaccines and Immunotherapeutics. 9(3): (6) Yoshida S, Tsuyuguchi K, Suzuki K, Tomita M, Okada M, Hayashi S, Arikawa K, Iwamoto T.: Comparative evaluation of acid-fast staining for the detection of Mycobacterium fortuitum--clinical performance of fluorescent and Ziehl-Neelsen staining. Kekkaku. 88(5): (7) Yoshida S, Tsuyuguchi K, Suzuki K, Tomita M, Okada M, Hayashi S, Iwamoto T, Saito H.: Further isolation of Mycobacterium abscessus subsp. abscessus and subsp. bolletii in different regions of Japan and susceptibility to antimicrobial agents of these isolates. Int. J of Antimicrobial Agents 42(3): (8) 岡田全司 喜多洋子 橋元里実 林清二 鈴木克洋 露口一成 小林信之 切替照雄 豊田恵美子 藤田明 下内昭 加藤誠也 小向潤 松本健二. 海外から輸入される多剤耐性結核の調査 ( 本邦における外国人結核に対する調査研究 ). 結核. 88(2): (9) 岡田全司 喜多洋子 橋元里実 林清二 西松志保 小林信之 切替照雄 豊田恵美子 藤田明 下内昭 加藤誠也 小向潤 松本健二. 海外から輸入される多剤耐性結核の調査 ( 本邦における外国人結核に対する調査研究 ). 日本呼吸器学会誌. 2:

7 7 (10) Okada M, Kita Y, Kanamaru N, Kobayashi N, Kirikae T, Hattori T, Kato S, Tsuyuguchi K., Study of very infectious(super-spreader) multi-drug resistant tuberculosis in Japan and Asia. 43rd Union World Conference on Lung Health, Kuala Lumpur, Malaysia. P102. Nov.13-17,2012. (11) Siddiqi UR, Punpunich W, Chuchottaworn C, Jindaku S, Ashino Y, Saitoh H, Okada M, Chotpittayasunondh T, Hattori T.: Elevated anti-tubercular glycolipid antibody titers in healthy adults as well as in pulmonary TB patients in Thailand. International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases. 16(4): (12) 岡田全司, 喜多洋子, 金丸典子, 林清二, 鈴木克洋, 露口一成, 小林信之, 切替照雄. 海外から輸入される多剤耐性結核の調査 対策 ( 治療 迅速診断 ). 結核. 87(3): (13) Okada M, Kita Y, Nakajima T, Kanamaru N, Hashimoto S, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Nishida Y, Nakatani H, Takao K, Kishigami C, Nishimatsu S, Sekine Y, Inoue Y, McMurray DN, Sakatani M.: Novel prophylactic vaccine using a prime-boost method and hemagglutinating virus of Japan-envelope against tuberculosis. Clin Dev Immunol (14) Okada M, Kita Y, Kanamaru N, Hashimoto S, Uchiyama Y, Mihara M, Inoue Y, Ohsugi Y, Kishimoto T, Sakatani M.: Anti-IL-6 receptor antibody causes less promotion of tuberculosis infection than anti-tnf-α antibody in mice. Clin Dev Immunol. 2011: (15) Yoshida S, Tsuyuguchi K, Suzuki K, Tomita M, Okada M, Hayashi S, Iwamoto T. [Molecular epidemiology of rifampicin mono-resistant Mycobacterium tuberculosis]. Kekkaku. 87(2): (16) Sasaki Y, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Yoshida S, Tomita M, Okada M, Hayashi S. [Analysis of the clinical features of pulmonary disease caused by Mycobacterium szulgai]. Kekkaku. 87(5): (17) Pitabut N, Mahasirimongkol S, Yanai H, Ridruechai C, Sakurada S, Dhepakson P, Kantipong P, Piyaworawong S, Moolphate S, Hansudewechakul C, Yamada N, Keicho N, Okada M, Khusmith S.: Decreased plasma granulysin and increased interferon-gamma concentrations in patients with newly diagnosed and relapsed tuberculosis. Microbiol Immunol. 55(8): (18) Okada M, Kita Y, Nakajima T, Kanamaru N, Hashimoto S, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Nishida Y, Nakatani H, Takao K, Kishigami C, Nishimatsu S, Sekine Y, Inoue Y, Matsumoto M, McMurray DN, E.C.Dela Cruz, E.V. Tan, R.M.Abalos, J.A.Burgos, Saunderson P, Sakatani M: Novel therapeutic vaccine: Granulysin and new DNA vaccine against Tuberculosis. Human Vaccines. 7: 60-67, (19) Kita Y, Okada M, Nakajima T, Kanamaru N, Hashimoto S, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Nishida Y, Nakatani H, Takao K, Kishigami C, Nishimatsu S, Sekine Y, Takamori Y, McMurray DN, E.C.Dela Cruz, Tan EV, R.M.Abalos, J.A.Burgos, Saunderson P, Sakatani M.: Development of therapeutic and prophylactic vaccine against tuberculosis using monkey and granulysin transgenic mice models. Human Vaccines. 7: (20) 喜多洋子 金丸典子 岸上知恵 橋元里実 高見泰子 仲谷均 西松志保 名倉香織 林清二 小林信之 豊田恵美子 下内昭 加藤誠也 星野斉之 岡田全司. 本邦における外国人結核に対する調査研究. 第 65 回国立病院総合医学会講演抄録集 P.406, (21) Okada M, Kita Y, Nakajima T, Kanamaru N, Kaneda Y, Saunderson P, Tan E.V., N.McMurray D.: A Novel Therapeutic and Prophylactic Vaccine against Tuberculosis Using the Cynomolgus Monkey Model and Mouse Model. Procedia in Vaccinology. 4: (22) 岡田全司, 金丸典子, 喜多洋子, 林清二, 小林信之, 切替照雄, 豊田恵美子, 下内昭, 加藤誠也, 星野斉之, 小向潤. 本邦における外国人結核に対する調査研究. 結核. 86(3): (23) Hoshino H, Ohmori M, Okada M. Trends in tuberculosis infection among foreigners in Japan according to work status. Kekkaku. 85(9): (24) Yoshida S, Suzuki K, Iwamoto T, Tsuyuguchi K, Tomita M, Okada M, Sakatani M. Comparison of rifabutin susceptibility and rpob mutations in multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by DNA sequencing and the line probe assay. J Infect Chemother. 16(5): (25) Yoshida S, Suzuki K, Iwamoto T, Tsuyuguchi K, Tomita M, Okada M, Sakatani M. Detection of molecular epidemiology of Mycobacterium gordonae isolates. Kekkaku. 85(7): (26) Okada M, Kita Y, Kanamaru N, Hashimoto S, Nishida Y, Nakatani H, Takao K, Kishigami C, Nishimatsu S, Sekine Y, Inoue Y, Nakajima T, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Matsumoto M, P Saunderson, E V.Tan, Dela Cruz E.C., D McMurray, Sakatani M.: A Novel Therapeutic and Prophylactic Vaccine

8 8 (HVJ-Envelope/Hsp65 DNA+IL-12 DNA) against Tuberculosis Using The Cynomolgus Monkey Models. Procedia in Vaccinology. 2(1): (27) Okada M, Kita Y. Tuberculosis vaccine development: The development of novel (preclinical) DNA vaccine. Human Vaccines. 6(4): (28) Okada M, Kita Y. Anti-tuberculosis immunity by cytotoxic T cells granulysin and the development of novel vaccines (HSP-65 DNA+IL-12 DNA). Kekkaku. 85(6): (29) Okada M. Immunity against Mycobacterium tuberculosis (introduction). Kekkaku. 85(6):501-8, (30) Okada M, Kita Y, Nakajima T, Kanamaru N, Hashimoto S, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Nishida Y, Nakatani H, Takao K, Kishigami C, Inoue Y, Matsumoto M, McMurray D.N, Dela Cruz E.C, Tan E.V, Abalos R.M, Burgos J.A, Saunderson P, Sakatani M.: Novel prophylactic and therapeutic vaccine against Tuberculosis. Vaccine. 27: (31) Shojima J, Tanaka G, Keicho N, Tamiya G, Ando S, Oka A, Inoue Y, Suzuki K, Sakatani M, Okada M, Kobayashi N, Toyota E, Kudo K, Kajiki A, Nagai H, Kurashima A, Oketani N, Hayakawa H, Takemura T, Nakata K. Ito H, Morita T, Matsushita I, Hijikata M, Sakurada S, Sasazuki T, Inoko H.: Identification of MICA as a susceptibility gene for pulmonary Mycobacterium avium complex infection. J.Infect. Dis. 199: (32) Yoshida S, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Iwamoto T, Tomita M, Okada M, Sakatani M.: Evaluation of the INNO-LiPA Mycobacteria v2 for Mycobacterial identification, Kekkaku. 84: (33) Kannan-Hayashi Y, Okamura K, Hattori S, Uwamura M, Higuchi E, Terayama H, Moriyama M, Mukamoto M, Okada M, Ohsugi Y and Nakamura Y.: Neuritogenic effects of T cell-derived IL-3 on mouse splenic sympathetic neurons. J. Immunol. 180(6): (34) Yoshida S, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Tomita M, Okada M, Sakatani M.: Evaluation of the discrepant Mycobacterium tuberculosis strains between any ordinary susceptibility testing and rpob gene analysis by the line probe assay. Kekkaku. 83: (35) Okada M, Kita Y, Nakajima T, Kanamaru N, Hashimoto S, Nagasawa T, Kaneda Y, Yoshida S, Nishida Y, Fukamizu R, Tsunai Y, Inoue R, Nakatani H, Namie Y, Yamada J, Takao K, Asai R, Asaki R, Matsumoto M, McMurray D.N., Dela Cruz E.C., Tan E.V., Abalos R.M., Burgos J.A., Gelber R, Sakatani M.: Evaluation of a novel vaccine (HVJ-liposome / HSP65 DNA + IL-12 DNA) against tuberculosis using the cynomolgus monkey model of TB. Vaccine. 25(16): (36) Mai HN, Hijikata M, Inoue Y, Suzuki K, Sakatani M, Okada M, Kimura K, Kobayashi N, Toyota E, Kudo K, Nagai H, Kurashima A, Kajiki A, Oketani N, Hayakawa H, Tanaka G, Shojima J, Matsushita I, Sakurada S, Tokunaga K, Keicho N.: Pulmonary Mycobacterium avium complex infection associated with the IVS8-T5 allele of the CFTR gene. Int J Tuberc Lung Dis. 11(7): (37) Okada M, Okuno Y, Hashimoto S, Kita Y, Kanamaru N, Nishida Y, Tsunai Y, Inoue R, Nakatani H, Fukamizu R, Namie Y, Yamada J, Takao K, Asai R, Asaki R, Kase T, Takemoto Y, Yoshida S, Peiris JSM, Chen P-J, Yamamoto N, Nomura T, Ishida I, Morikawa S, Tashiro M, Sakatani M.: Development of vaccines and passive immunotherapy against SARS corona virus using SCID-PBL/hu mouse models. Vaccine. 25(16): (38) Yoshida S, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Okada M, Sakatani M.: Molecular Epidemiology of Mycobacterium tuberculosis-comparision between Multidrug-Resistant Strains and Pan-Sensitive Strains. Kekkaku. 82(6): (39) Yoshida S, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Iwamoto T, Okada M, Sakatani M.:Molecular epidemiological analysis of Mycobacterium kansasii isolates. Kekkaku. 82(2): (40) Yoshida S, Tanaka T, Kita Y, Kuwayama S, Kanamaru N, Muraki Y, Hashimoto S, Inoue Y, Sakatani M, Kobayashi E, Kaneda Y, Okada M.: DNA vaccine using hemagglutinating virus of Japan-liposome encapsulating combination encoding mycobacterial heat shock protein 65 and interleukin-12 confers protection against Mycobacterium tuberculosis by T cell activation. Vaccine. 24: (41) Nakano H, Nagata T, Suda T, Tanaka T, Aoshi T, Uchijima M, Chida K, Nakamura H, Okada M, Koide Y.: Immunization with dendritic cells retrovirally transduced with mycobacterial antigen 85A gene elicits the specific cellular immunity including cytotoxic T-lymphocyte activity specific to an epitope on antigen 85A. Vaccine. 24(12):

9 9 (42) Okada M, Takemoto Y, Okuno Y, Hashimoto S, Fukunaga Y, Tanaka T, Kita Y, Kuwayama S, Muraki Y, Kanamaru N, Takai H, Okada C, Sakaguchi Y, Furukawa I, Yamada K, Izumiya M, Yoshida S, Matsumoto M, Kase T, Peiris M, DeMello D, Chen P.J, Yamamoto Y, Nomura T, Ishida I, Morikawa S, Tashiro M, Sakatani M.:Development of vaccines and passive immunotherapy against SARS corona virus using mouse and SCID-PBL/hu mouse models. Adv. Exp. Med. Biol. 581: (43) Watanabe Y, LePage S, Elliott M, Secrist H, Tanaka T, Kawahara M, Matsumura A, Hosoe S, Ogawara M, Okada M, Repasky B, Sleath P, Wang T, Henderson R.; Characterization of preexisting humoral immunity specific for two cancer-testis antigens overexpressed at the mrna level in non-small cell lung cancer. Cancer Immunity. 6: (44) Tsuyuguchi K,Yoshida S,Suzuki K,Okada M, Sakatani M.:Exogenous re-infection by multidrug-resistant tuberculosis. Kekkaku. 81: (45) Yoshida S, Suzuki K, Tsuyuguchi K, Iwamoto T, Tomita M, Okada M, Sakatani M.: Detection of rpob mutations in rifampicin-resistant Mycobacterium kansasii. Kekkaku. 81(7) (46) Kita Y, Tanaka T, Yoshida S, Ohara N, Kaneda Y, Kuwayama S, Muraki Y, Kanamaru N, Hashimoto S, Takai H, Okada C, Fukunaga Y, Sakaguchi Y, Furukawa I, Yamada K, Inoue Y, Takemoto Y, Naito M, Yamada T, Matsumoto M, McMurray DN, Cruz EC, Tan EV, Abalos RM, Burgos JA, Gelber R, Skeiky Y, Reed S, Sakatani M, Okada M. : Novel recombinant BCG- and DNA-vaccination against tuberculosis in a cynomolgus monkey model. Vaccine. 23: (47) Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, Takashima T, Kawabe Y, Nagao K, Shigeto E, Harada N, Mitarai S, Okada M, Suzuki K, Inoue Y, Tsuyuguchi K, Sasaki Y, Mazurek GH, Tsuyuguchi I.: Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-gamma-based assay using new antigens. Am J Respir Crit Care Med. 70(1): (48) Miki K, Nagata T, Tanaka T, Kim YH, Uchijima M, Ohara N, Nakamura S, Okada M, Koide Y.: Induction of protective cellular immunity against Mycobacterium tuberculosis by recombinant attenuated self-destructing Listeria monocytogenes strains harboring eukaryotic expression plasmids for antigen 85 complex and MPB/MPT51. Infect Immun. 72(4): (49) Yoshida S, Kondoh D, Arai E, Matsuoka H, Seki C, Tanaka T, Okada M, Ishii A.: Baculovirus virions displaying Plasmodium berghei circumsporozoite protein protect mice against malaria sporozoite infection. Virology. 316(1): (50) Wang T, Fan L, Watanabe Y, McNeill PD, Moulton GG, Bangur C, Fanger GR, Okada M, Inoue Y, Persing DH, Reed SG.: L523S, an RNA-binding protein as a potential therapeutic target for lung cancer. Br J Cancer. 88(6): (51) Watanabe K, Ryll R, Fujiwara N, Hasunuma R, Kumazawa Y, Okada M, Yano I. : Mycobacterial cord factor, but not sulfo lipid, causes depletion of NKT cells and upregulation of CD1d1 on murine macrophages. Microbiol. Pathogenesis 3: (52) Iwasaki T, Nakashima M, Watanabe T, Yamamoto S, Inoue Y, Yamanaka H, Matsumura A, Iuchi K, Mori T,Okada M.: Expression and prognostic significance in lung cancer of human tumor-associated antigen RCAS1. Int. J.Cancer. 89: (53) Tanaka F, Abe M, Akiyoshi T, Nomura T, Sugimachi K, Kishimoto T, Suzuki T, Okada M.: The anti-human tumor effect and generation of human cytotoxic T cells in SCID mice given human peripheral blood lymphocytes by the in vivo transfer of the Interleukin-6 gene using adenovirus vector. Cancer Research 57: , (54) Ezaki I, Okada M, Yoshikawa Y, Fujikawa Y, Hashimoto M, Otuka M, Nomura T, Yamamoto K, Watanabe T, Shingu M, Nobunaga M.: Human monoclonal rheumatoid factors augment arthritis in mice by the activation of T cells. Clin. Exp. Immunol. 104: (55) Okada M, Kishimoto T.: The potential application and limitations of cytokine/growth factor manipulation in cancer therapy. In Cell Proliferation in Cancer : Regulatory Mechanisms of Neoplastic Cell Growth (Ed.) Pusztai L, Lewis C and Yap E, pp , Oxford University Press, Oxford, (56) Shirasaka T, Kawase I, Okada M, Kitahara M, Ikeda T, Hosoe S, Komuta K, Yokota S, Masuno T, Kishimoto S. : Augmentative effect of Nocardia rubra cell wall skeleton (N-CWS) on the induction of human lymphokine-activated killer (LAK) cells by the production of LAK helper factor (s). Cancer Immunol.

10 10 Immunother. 30: (57) Kitahara M, Kishimoto S, Hirano T, Kishimoto T, Okada M.: The in vivo anti-tumor effect of human recombinant IL-6. Jpn. J. Cancer Res. 81: (58) Fukuta K, Sone S, Kitahara M, Okada M, Ogura T.: Enhancement of therapeutic effect of interleukin-2 on spontaneous pulmonary metastases of Lewis lung carcinoma by killer helper factor (KHF) associated with increased induction of killer activity. Jpn. J. Cancer Res. 1989;80: (59) Okada M, Kitahara M, Kishimoto S, Matsuda T, Hirano T, Kishimoto T.: IL-6/BSF-2 functions as a killer helper factor in the in vitro induction of cytotoxic T cells. J. Immunol. 141: (60) Okada M, Yoshimura N, Ichimori Y, Kishimoto S, Nakai S, Nishino N, Kishimoto T.: Immunological and molecular characterizations of T cell-derived T cell activating factor. J. Immunol. 136: (61) Kishimoto T, Yoshizaki K, Kimoto M, Okada M, Kuritani T, Kikutani H, Shimizu K, Nakagawa T, Nakagawa N, Miki Y, Kishi H, Fukunaga K, Yoshikubo T, Taga T.: B cell growth and differentiation factors. Immunol. Rev. 78: (62) Kishimoto T, Yoshizaki K, Okada M, Kuritani T, Kikutani H, Shimizu K, Nakagawa T, Nakagawa N, Miki Y, Kishi H, Fukunaga K, Taga T. : Growth and differentiation factors and activation on human B cells. Lymphokines. 10: (63) Okada M, Sakaguchi N, Yoshimura N, Hara H, Shimizu K, Yoshida N, Yoshizaki K, Kishimoto S, Yamamura Y, Kishimoto T.: B cell growth factors and B cell differentiation factor from human T hybridomas; two distinct kinds of B cell growth factor and their synergism in B cell proliferation. J. Exp. Med. 157: (64) Kaieda T, Okada M, Yoshimura N, Kishimoto S, Yamamura Y, Kishimoto T.: A human helper T cell clone secreting both killer helper factor (s) and T cell replacing factor (s). J. Immunol. 129: 46-51, (65) Kishimoto T, Okada M, Kaieda T, Yoshimura N. : Immunoregulatory molecules (Lymphokines) secreted from human monoclonal T cell lines. In Self-Defense Mechanisms (Ed.) Mizuno Z, Cohn A, Takeya K and Ishida N, pp , Elsevier North Holland, New York, (66) Kishimoto T, Suemura M, Sugimura K, Okada M, Nakanishi K, Yamamura Y. : Characterizations of T cell-derived Immunoregulatory molecules from murine or human T hybridomas. Lymphokines. 5: (67) Okada M, Yoshimura N, Kaieda T, Yamamura Y, Kishimoto T.: Establishment and characterization of human T hybrid cells secreting Immunoregulatory molecules. Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 78: (68) Kern DE, Gillis S, Okada M, Henney CS. : The role of Interleukin-2 (IL-2) in the differentiation of cytotoxic T cells ; The effect of monoclonal anti-il-2 antibody and absorption with IL-2 dependent T cell lines. J. Immunol. 127: (69) Okada M, Stanton TH, Kuppers RC, Henney CS. : The differentiation of cytotoxic T cells in vitro. Ⅳ. Interleukin-2 production in primary mixed lymphocyte cultures involves cooperation between Qa-1 + and Qa-1 - helper T cells. J. Immunol. 126: (70) Okada M, Henney CS. : The differentiation of cytotoxic T cells in vitro, Ⅲ. The role of helper T cells and their product in the differentiation of cytotoxic cells from memory cell populations. J. Immunol. 125: (71) Okada M, Henney CS. : The differentiation of cytotoxic T cells in vitro, Ⅱ. Amplifying factor(s) produced in primary mixed lymphocyte cultures against K/D stimuli require the presence of Lyt2+cells but not Lyt1+cells. J. Immunol. 125: (72) Klimpel GR, Okada M, Henney CS.: Inhibition of in vitro cytotoxic responses by BCG-induced macrophage-like suppressor cells Ⅱ. Suppression occurs at the level of a helper T cell. J. Immunol. 123: (73) Okada M, Klimpel GR, Kuppers RC, Henney CS.: The differentiation of cytotoxic T cells in vitro. I. Amplifying factor (s) in the primary response is Lyt 1+ cell dependent. J. Immunol. 122: (74) Okada M, Kishimoto T, Igarashi T, Teranishi T, Yamamura Y.: LPS- or 8 Bromo-cyclic AMP-induced production of T-cell activating factor (s) in macrophage tumor cell line J J. Immunol. 120:

11 1978. (75) Igarashi T, Okada M, Azuma I, Yamamura Y.: Adjuvant activity of synthetic N-acetyl- muramyl- L-alanyl- D- isoglutamine and related compounds on cell-mediated cytotoxicity in syngeneic mice. Cell. Immunol. 34: (76) Igarashi T, Okada M, Kishimoto T, Yamamura Y. : In vitro induction of polyclonal killer T cells with 2-mercapto-ethanol and the essential role of macrophages in this process. J. Immunol. 118: 知的財産権の取得及び申請状況 (1) 岡田全司 高森靖 安井正文 感染症治療剤 特許取得登録日 :2013 年 1 月 8 日 登録番号 : ( カナダ特許 号 ) (2) 岡田全司 高森靖 安井正文 感染症治療剤 特許取得登録日 :2012 年 11 月 21 日 登録番号 : ( 欧州特許 号 ) (3) 岡田全司 高森靖 安井正文 感染症治療剤 特許取得登録日 :2012 年 10 月 31 日 登録番号 :( 欧州特許 号 ) (4) 岡田全司 五十嵐雅之 高橋良昭 CPZEN-45 抗 XDR-TB 薬 抗 MDR-TB 薬 及び併用抗結核薬 出願番号 :PCT 年 4 月 8 日 (5) 岡田全司 高森靖 安井正文 感染症治療剤 15K granulysin WO 03/ A 年 2008 年特許取得 特許 号 (6) 岡田全司 大杉義征等 キラー T 細胞の誘導抑制剤 出願番号 :PCT-JP2006/ 年 11 月 15 日 (7) 岡田全司 吉田栄人 中島俊洋 松本真 特許番号 : 特願 提出日 :2005 年 9 月 27 日 発明の名称 :DNA ワクチン組成物 研究課題の実施を通じた政策提言 ( 寄与した指針又はガイドライン等 (1) 平成 23 年度厚生労働科学研究費 海外から輸入される多剤耐性結核に関する研究 ( 岡田全司班 ) にて東京都の外国人結核対策マニュアル ( 第二版 )( 小林信之 ) を作成し対策を提案予定 (2013 年 12 月 ) (2) 平成 23 年度厚生労働科学研究費 海外から輸入される多剤耐性結核に関する研究 ( 岡田全司班 ) にて大阪市の外国人結核対策マニュアル ( 第二版 )( 下内昭 松本健二 小向潤 大阪市保健所 ) を作成し対策を提案 (2013 年 12 月 ) (3) 岡田全司 小林信之 豊田恵美子 下内昭 加藤誠也 鈴木克洋 露口一成 藤山理世 高鳥毛敏雄 : 調査票 ( 外国人結核及び入国者 帰国者結核 ) 作成 (2012 年 7 月 8 日 ) (4) WHO WGND Annual Meeting (2010 年 11 月 12 日 Berlin) で新しい結核化学療法剤と新結核治療ワクチンの併用治療法開発について提言 (5) 平成 22 年度厚生労働科学研究費 輸入感染症としての多剤耐性結核の対策 制御に関する研究 ( 岡田全司班 ) にて東京都における外国人結核診療マニュアル ( 小林信之 ) を作成し対策を提案 (2010 年 3 月 ) (6) 平成 22 年度厚生労働科学研究費 輸入感染症としての多剤耐性結核の対策 制御に関する研究 ( 岡田全司班 ) にて大阪市の外国人結核対策マニュアル ( 下内昭大阪市保健所 ) を作成し対策を提案 (2010 年 3 月 ) (7) 2009 年 WHO WGND(Working Group on New TB Drugs) メンバーに選出される 2 ヶ月に 1 回国際電話会議等を通じ世界に新しい結核治療法 結核治療剤について提言 特に 2009 年 8 月 5 日 WHO WGND 国際電話会議で新しい結核治療ワクチンの前臨床試験結果に基づき臨床応用について提言 (8) 岡田全司 小林信之 豊田恵美子 下内昭 加藤誠也 星野斉之.: 調査票 ( 外国人結核及び入国者結核 ) 作成 (2009 年 5 月 28 日 ) (9) 平成 16 年度厚生労働省労働科学研究費 結核菌症の病態解明に基づく治療法等の開発に関する研究 において スーパー スプレッダー多剤耐性結核菌の発見は厚生行政の多剤耐性結核患者の個室化を反映させ 11

12 た (10) 2004 年 WHO STOP TB Vaccine Meeting において Member として 新しい結核ワクチンおよび新しい結核特異的診断法 (QFT) の世界各国での取り組みの推進の提言を共同で WHO に対して行った 2004 年 WHO STOP TB Partnership に選出される 12