肝癌診療ガイドライン2009年版

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まいえいんそん
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1 第 6 章穿刺局所療法はじめに肝細胞癌の局所治療として, 最近四半世紀の間に種々の治療法が開発されてきた 1979 年に山田らによって肝動脈塞栓療法 (transcatheter arterial embolization:tae) が開発され, これが肝細胞癌の局所療法の有効性を明らかにした最初の治療法といえる次に, 腹部超音波診断機器の普及と進歩とともに, 1983 年に杉浦らにより経皮的エタノール注入療法 ( percutaneous ethanol injection therapy:peit) が開発された PEIT はその後開発された超音波映像下に行われる種々の局所治療の原点といえる治療である本法は手技が簡便で局注針もエタノールも安価であったため, 瞬く間に日本のみならず世界へと広がり, 肝細胞癌治療の主役として高い評価を受けるようになったしかし, PEIT はエタノールという液体を注入する治療であるため, エタノールが腫瘍内に均一に拡散せず, 隔壁や被膜がある場合は通過できず, 腫瘍の残存と局所再発の問題が残ったこうした PEIT の欠点を克服するべく, 挿入した針からマイクロ波やラジオ波を発生させて腫瘍を熱凝固させる治療法が開発された従来から外科領域で使用されていたマイクロ波を経皮的に応用した経皮的マイクロ波凝固療法 (percutaneous microwave coagulation therapy:pmct) を 1994 年に関らが発表したまた, 1993 年, Rossi らが小肝細胞癌に対し経皮的にラジオ波熱凝固療法 (radiofre-quency ablation:rfa) を行い良好な治療効果を得たと報告し, にわかにラジオ波による肝細胞癌治療が注目されるようになったわが国でも 1999 年以降多くの施設で施行されている RFA は PMCT より 1 回の治療あたりで獲得する壊死範囲が大きいという理由から PMCT を凌駕する勢いで導入されてきた RFA はわが国では 2004 年 4 月からようやく保険適応となった 2005 年版肝癌診療ガイドラインの発表に前後して PEIT と RFA を比較した RCT が国の内外から発表され, いずれも RFA が PEIT に比較して生命予後を延長するという結果であったこれらのエビデンスにより現在 RFA が穿刺局所療法の中で標準治療とされるに至っているこの項では PEIT,PMCT,RFA に関し,2007 年 6 月までの段階のエビデンスをまとめたい文献の選択局所治療の分野を, 治療法別に, 以下の区分に分けた 1) 経皮的エタノール注入療法 2) マイクロ波凝固療法 3) ラジオ波熱凝固療法それぞれに対して,1983 年以降 2007 年 6 月までに,MEDLINE および医学中央雑誌

2 に収載されている文献リストを作成し, ガイドラインの策定に有用と思われる文献を抽出したさらに, それらの文献抄録を読み, 原著にさかのぼる必要のある文献をリストアップし, できるだけエビデンスレベルの高いものを選出した評価は論文形式, 症例数, 研究デザインを基に選択した

3 CQ 48 穿刺局所療法はどのような患者に行うべきか? 推奨穿刺局所療法の良い適応は,Child Pugh 分類の A あるいは B の肝機能, 腫瘍径 3 cm 以下, 腫瘍数 3 個以下である ( グレード C1) サイエンティフィックステートメント日本肝癌研究会の追跡調査からの解析 (n=12,888) では, 単発 2 cm 未満の症例で臨床病期 (CS)I( 現行の Liver damage A) では肝切除の治療成績が PEIT より良好 (p=0.01) であるが, CSII(Liver damage B) 以上では肝切除と PEIT は有意差はない一方, 単発で 2 cm より大きい症例では肝切除の治療成績が良好である 2 cm より大きい CSII(Liver damage B) においても肝切除の治療成績が良好である ( LF ) Level 2a) また, 国内 18 施設の肝細胞癌患者 (n=3,225) の後ろ向き研究では, 3 cm 以下 3 個以下の症例で CSI(Liver damage A) では 5 年生存率は肝切除と PEIT で同等 CSII (Liver damage B) では PEIT の生存率が高い (LF ) Level 2b) 肝硬変を伴った単発 5 cm 以下の肝細胞癌患者の後ろ向き研究では, 肝切除 ( n=120), PEIT(n=155), 無治療 (n=116) に分けて検討したところ,Child-Pugh 分類の A, B ともに 3 年生存率は肝切除と PEIT で同等であった (LF ) Level 2b) Huang らは, 3 cm 以下 2 個以下 Child-Pugh 分類の A あるいは B の肝細胞癌 76 人に対し肝切除と PEIT の RCT を行い, 再発率, 生存率で両者に差がなかったと報告している (LF ) Level 1b) しかし, 癌死が両群合わせて 8 人のみであり, 観察期間が不十分であると考えられる Chen らは,5 cm 以下単発の 180 人を対象に肝切除と RFA の RCT を行い, 再発率, 生存率に差がなかったと報告している ( LF ) Level 1b) しかし,RFA に割り付けられた 90 人中 19 人が同意を撤回して切除を受けており, 比較妥当性に疑問が残る Murakami らは,3 cm 以下 3 個以下あるいは 5 cm 以下単発の肝細胞癌患者のうち, RFA あるいは TACE で加療された連続 258 人について局所再発率を検討したところ, 有意に RFA が TACE に勝っていた (p=0.013)(lf ) Level 2a) と報告しているまた, PEIT の局所再発率は腫瘍径 3 cm を超えると高くなる (LF ) Level 2a) 解説肝細胞癌治療における穿刺局所療法を肝切除に代わるファーストラインの治療とし得るかについて, 現在のところ結論は出ていない現在発表されている中で最も症例数が多い

4 のは, 日本肝癌研究会の追跡調査を解析したものであるが, 肝機能は肝障害度でマッチさせたのみ, 腫瘍径も 2 cm 以下, 2~5 cm とカテゴリー分けしたものである同一の肝障害度でもより肝機能の良いものが, 腫瘍径のカテゴリーが同じでもより大きいものが切除されている可能性が高く, 比較妥当性に疑問が残るまた, PEIT と切除の比較であり, より良好な生存率が得られる可能性がある RFA と比較した場合は, 結果が異なる可能性があるその後 2 編の RCT が公表されているが, いずれもデザインに問題があり, この問題に結論を出すのは性急であろう適応を切除不能な患者に限定すると, 穿刺局所療法の適応は, サードラインである肝動脈塞栓術との比較で決定される Murakami らは, 3 cm 以下 3 個以下あるいは 5 cm 以下単発の肝細胞癌患者のうち,RFA あるいは TACE で加療された連続 258 人について局所再発率を検討したところ, 有意に RFA が TACE に勝っていた (p=0.013)(lf ) Level 2a) と報告しているこの範囲の腫瘍で TACE 単独と局所療法単独の生存率を比較した RCT は存在しないが, このエビデンスをもって 3 cm 以下 3 個以下の切除不能肝細胞癌の治療として局所療法を推奨することとする 3 cm を超える腫瘍に対する局所療法の適応について,PEIT を対象とした多くの研究が 3 cm 以下 3 個以下をその適応としており,3 cm を超えると PEIT の局所再発率は高くなると報告されている熱凝固療法である RFA においては, 焼灼範囲は, 穿刺回数を増やすことによって原理的には拡大可能であるが, 焼灼範囲, 穿刺回数の増加は, 合併症の増加につながることが予想される多くの RFA 電極の焼灼範囲が 3 cm 程度であることも考慮し,RFA の適応についても 3 cm 以下 3 個以下を踏襲することとした参考文献 1) LF00178 Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, Inoue K, Kobayashi K, Kojiro M, et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas:a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology 2000;32 (6): ) LF00472 Ryu M, Shimamura Y, Kinoshita T, Konishi M, Kawano N, Iwasaki M, et al. Therapeutic results of resection, transcatheter arterial embolization and percutaneous transhepatic ethanol injection in 3225 patients with hepatocellular carcinoma:a retrospective multicenter study. Jpn J Clin Oncol 1997;27 (4): ) LF00600 Livraghi T, Bolondi L, Buscarini L, Cottone M, Mazziotti A, Morabito A, et al. No treatment, resection and ethanol injection in hepatocellular carcinoma:a retrospective analysis of survival in 391 patients with cirrhosis. Italian Cooperative HCC Study Group. J Hepatol 1995;22 (5): ) LF10134 Huang GT, Lee PH, Tsang YM, Lai MY, Yang PM, Hu RH, et al. Percutaneous

5 ethanol injection versus surgical resection for the treatment of small hepatocellular carcinoma: a prospective study. Ann Surg 2005;242 (1): ) LF10135 Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP, Liang HH, Zhang YQ, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243 (3): ) LF11840 Murakami T, Ishimaru H, Sakamoto I, Uetani M, Matsuoka Y, Daikoku M, et al. Percutaneous radiofrequency ablation and transcatheter arterial chemoembolization for hypervascular hepatocellular carcinoma:rate and risk factors for local recurrence. Cardiovasc Intervent Radiol 2007;30 (4): ) LF01555 Ishii H, Okada S, Nose H, Okusaka T, Yoshimori M, Takayama T, et al. Local recurrence of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 1996;77 (9):

6 CQ 49 各穿刺局所療法の選択は, どのように行うべきか? 推奨穿刺局所療法の適応がある患者に対しては,RFA が推奨される ( グレード A) サイエンティフィックステートメント RFA は,PEIT に対し, 局所制御能において優れ, 生存率を向上させる RFA と PEIT を比較した RCT は,4 編公表されている概要を表にまとめた 4 編中すべてにおいて, RFA の局所再発率は, PEIT よりも有意に低率であった 4 編中 3 編において RFA で治療された患者の生存率は, PEIT よりも有意に良好であった (LF ) Level 1b, LF ) Level 1b,LF ) Level 1b,LF ) Level 1b) Lencioni らは,102 人の 5 cm 以下単発あるいは 3 cm 以下 3 個以下の肝細胞癌患者をランダムに 2 群に分け, RFA あるいは PEIT にて治療した約 22 カ月の平均観察期間で, 2 年生存率は, RFA 群 98% に対し, PEIT 群 88% で有意差はなかった ( ハザード比 0.20;p=0.138) ただし, イベント数は両群合わせて 6 例であり, 観察期間が短すぎると考えられる合併症については, 4 編中 3 編で頻度に有意差がなかったが, Lin らは, RFA と PEIT および酢酸注入 (PAI) を比較した論文において, RFA 群で 2 例のドレナージを要する血胸, 1 例の開腹を要する胃穿孔を認めたと報告している (LF ) Level 1b) 解説穿刺局所療法として, PEIT,PAI,PMCT,RFA を比較した RCT があり, わが国では PAI および PMCT は現在ではほとんど行われなくなっているため, PEIT と RFA を比較した論文を採択した RCT の結果から PEIT と RFA の両者が適応となる場合は,RFA を選択すべきと考えられる RFA のほうが PEIT よりも合併症が多いかという問題は, RCT では結論が出ていないが, 非 RCT の結果および過去の報告からは, RFA のほうが合併症が多い可能性がある特に, 消化管穿孔は熱凝固療法特有の合併症であり, 術後の癒着が存在する消化管近傍病変のように消化管穿孔の危険性が高い場合は,PEIT を選択することも考慮されるべきであろう

7 表肝細胞癌に対する穿刺局所療法を比較した RCT のまとめ文献 ID 治療法 ( 患者数 ) 局所再発全生存率 p 値ハザード比ハザード比 p 値 LF ) RFA(52),PEIT(50) LF ) RFA(52),PEIT(52), * 0.34 * * 高容量 PEIT(53) * LF ) RFA(118),PEIT(114) LF ) RFA(62),PEIT(62), 0.35 * * 0.42 * * PAI(63) *:RFA と PEIT の比較, :RFA と高容量 PEIT の比較, :RFA と PAI の比較

8 参考文献 1) LF10941 Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis:randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003;228 (1): ) LF10457 Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. Gastroenterology 2004;127 (6): ) LF11869 Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005;129 (1): ) LF10468 Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005;54 (8):

9 CQ 50 3 cm 超あるいは 4 個以上の肝細胞癌患者に対して TACE に穿刺局所療法を併用することは予後を改善するか? 推奨 3 cm 超あるいは 4 個以上の肝細胞癌に対して,TACE と PEIT の併用療法は TACE 単独治療と比較して予後を改善する ( グレード B) サイエンティフィックステートメント Tanaka らは, 3 cm を超える単発の肝細胞癌患者 43 人を対象に,TACE 単独と TACE +PEIT の比較試験を行い, TACE+PEIT 群のほうが有意に予後が良好であったと報告している (LF ) Level 2a) また,Bartolozzi らは,3.1~8 cm の肝細胞癌に対する TACE と PEIT の併用療法と TACE 単独の RCT を行い, 生存率に有意差はなかったが, 無再発生存は併用療法のほうが優れていたと報告しているまた, TACE 単独群では 2~5 回の治療を繰り返すことにより,1 年後に肝予備能の悪化が認められた (LF ) Level 1b) Becker らは, 肝細胞癌患者 52 人 (5 cm 以上 34 人,4 個以上 11 人 ) を対象に TACE 単独と TACE+PEIT の RCT を行い, 全体では予後に差がなかったが, Okuda 分類 Iの患者 26 人に限っては, TACE+PEIT 群のほうが予後良好であった ( ハザード比 0.4;p= 0.04) と報告している (LF ) Level 1b) 解説本来局所療法ではなく, TACE の適応となるような 3 cm 超あるいは多発の患者に対して TACE 後に局所療法を追加することが, 予後の向上に寄与するかを検討した少数例の RCT か非 RCT の報告のみであるが, いずれも TACE+PEIT のほうが良好な予後が得られるという結果であったただし, 最大腫瘍径 3 cm 超, 病変数 4 個以上のうち, それぞれどのくらいの大きさ, どのくらいの個数まで予後延長効果が得られるか, など明らかになっていない点が多く, また, 肝機能不良例では穿刺局所療法を追加することが予後を悪化させる可能性もあることから, 適応は慎重に検討すべきであろう一方, TACE に RFA を加えることが予後を改善するかについては, 現在のところ, 十分なエビデンスがない参考文献 1) LF01754 Tanaka K, Nakamura S, Numata K, Okazaki H, Endo O, Inoue S, et al.

10 Hepatocellular carcinoma: treatment with percutaneous ethanol injection and transcatheter arterial embolization. Radiology 1992;185 (2): ) LF01635 Bartolozzi C, Lencioni R, Caramella D, Vignali C, Cioni R, Mazzeo S, et al. Treatment of large HCC : transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol injection versus repeated transcatheter arterial chemoembolization. Radiology 1995;197 (3): ) LF11055 Becker G, Soezgen T, Olschewski M, Laubenberger J, Blum HE, Allgaier HP. Combined TACE and PEI for palliative treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11 (39):

11 CQ51 血流遮断下 RFA は, 予後を改善するか? 推奨血流遮断下に RFA を行うことにより壊死範囲は拡大するが, 予後の改善に関しては今後の検討が必要である ( グレード C1) サイエンティフィックステートメント Yamasaki らは 4 cm 未満の肝細胞癌において, 肝動脈バルーン閉塞下での RFA(4 症例, 5 結節 ) と通常の RFA(6 症例, 7 結節 ) を比較し, 壊死範囲の拡大を認めている ( 長径 38.2±2.8 mm vs. 30.0±4.1 mm;p=0.009, 短径 35.0±1.7 mm vs. 27.0±4.3 mm;p =0.006) 重篤な合併症は生じなかった( LF ) Level 2a) Kobayashi らは, 3 cm 以下単発の肝細胞癌患者 30 人を対象に RFA 単独と肝動脈バルーン閉塞下 RFA の RCT を行い, 焼灼領域の短径が RFA 単独群 26 mm に対し血流遮断下 RFA 群 36 mm と有意に大きかったと報告している (LF ) Level 1b) 解説血流による冷却効果を軽減することにより RFA における壊死範囲の拡大を意図して上記のような臨床研究が行われているいずれの報告でも壊死範囲の拡大は認められるものの, 予後の改善に関しては観察期間が短いため結論が出ていない参考文献 1) LF00034 Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, Kusano N, Hironaka K, Okita K. Percutaneous radiofrequency ablation therapy with combined angiography and computed tomography assistance for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2001;91 (7): ) LF10855 Kobayashi M, Ikeda K, Kawamura Y, Hosaka T, Sezaki H, Yatsuji H, et al. Randomized controlled trial for the efficacy of hepatic arterial occlusion during radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma direct ablative effects and a long-term outcome. Liver Int 2007;27 (3):353 9.

クリニカル・クエスチョン

クリニカル・クエスチョン第 4 章穿刺局所療法はじめに肝細胞癌の局所療法として, 最近四半世紀の間に種々の治療法が開発されてきた 1979 年に山田らによって肝動脈塞栓療法 (transcatheter arterial embolization;tae) が開発され, これが肝細胞癌の局所療法の有効性を明らかにした最初の治療法といえる次に, 腹部超音波診断機器の普及と進歩とともに,1983 年に杉浦らにより経皮的エタノール注入