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1 横浜市大血液グループ 悪性リンパ腫治療マニュアル Ver8.6 文責高崎啓孝 ( 承認 ) 注意事項 * 原則としてマニュアルに記載した治療方法を推奨する * 登録すべき臨床試験がある場合にはそれを優先する 1

2 目次 1 Diffuse Large B-cell Lymphoma P 3 2 DLBCL 亜型 (PMBL IVL intermediate DLBCL/BL) P 5 3 Follicular Lymphoma(Grade 1~3a) P 6 4 Classical Hodgkin Lymphoma P 9 5 Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma P 11 6 Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma P 12 7 Burkitt Lymphoma P 13 8 MALT lymphoma P 15 9 Mantle cell lymphoma P Adult T-cell leukemia/lymphoma P Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type(enkl) P 19 Aggressive NK cell leukemia(ankl) 12 T-cell Lymphoma(PTCL-NOS AITL ALCL) P 免疫不全関連リンパ増殖性疾患 P 検査すべき項目 P 治療効果判定など P 28 2

3 Diffuse Large B-cell Lymphoma 初回治療 限局期 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅳ) 70 歳未満 N Engl J Med 2002; 346 (4): R-CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 70 歳以上 80 歳未満 80% CHOP + RTX 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 80 歳以上 Lancet Oncol 2011; 12: % CHOP + RTX 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) CHOP 療法は 年齢を目安に減量基準を設定 PSL も同様に減量すること VCR は 70 歳未満 :2.0mg 70 歳以上 80 歳未満 :1.6mg 80 歳以上 :1.0mg を上限値として減量を行う RTX は 1 コース目より投与を行い 全年齢で減量はしないこと ( 腫瘍崩壊症候群 infusion reaction のリスクから CHOP 療法後 Day15 を目安に投与 ) 限局期 DLBCL は R-CHOP 療法 6-8 コースとするが 化学療法の継続が困難な症例 ( 高齢 PS 不良など ) では R-CHOP 療法 3 コース + 放射線照射も検討すること J Clin Oncol 2008; 26: CD20 陰性例では rituximab の投与は行わない Follicular Lymphoma Grade3b は DLBCL に準じて治療を行う PSL の中止基準 ( 以下を認めた場合 PSL の中止も考慮すること ) PPI 服用にも関わらず胃 十二指腸潰瘍病変の出現した場合向精神薬を必要とする精神疾患インスリン治療を必要とするコントロール不能な糖尿病 化学療法終了 1-3 カ月後に PET-CT での効果判定を行い 陽性例で 1 領域での照射が可能な場合は放射線照射を行う また bulky mass に対する放射線照射も陽性例でのみ施行する 3

4 中枢神経予防 精巣に病変を認める DLBCL は 対側精巣への放射線照射 + 中枢神経予防を行うこと J Clin Oncol 2011; 29: 中枢神経予防は 精巣 乳房 副腎 骨 副鼻腔に浸潤を認めた完全寛解例で行う KCC では CD5 陽性 DLBCL に対しても 中枢神経予防を行うこと Lancet Oncol 2011; 12: Cancer 2012; 118: Cancer Sci 2012; 103: 予防方法 60 歳未満大量 MTX 療法 (3 g/m 2 ) を 2 週間間隔 2 回 61 歳以上 70 歳未満大量 MTX 療法 (1.5 g/m 2 ) を 2 週間間隔 2 回 70 歳以上中枢神経予防は行わない MTX の排泄を促すために メイロンによる尿アルカリ化を行うこと ロイコボリンレスキューは MTX 投与開始 24 時間後より Leucovorin 15mg を静注その後は 6 時間毎に Leucovorin 15mg 静注を 7 回行う MTX 血中濃度測定を行い 投与開始 48 時間後 <1µ mol/l 72 時間後 <0.1µ mol/l であることを確認する 上回る血中濃度を認めた際はロイコボリンレスキューを延長 再発後治療 65 歳以下かつ SCT 施行可能例代表的な救援化学療法 (R-DHAP 療法 R-DeVIC 療法 R-ESHAP 療法など ) 上記の治療を行い 2 コース後の CT 検査で PR 以上の治療効果が得られた場合 3 コース目に幹細胞採取を行い 採取可能例では 4 コース後に自家移植を施行する 2 コース後の CT 検査で PR 未満であった場合は 他の救援化学療法を検討する 同種移植は 初回再発例では原則的には行わず 自家移植後再発例に考慮する 初回救援化学療法不応例に対する同種移植は 症例ごとに検討する SCT 施行困難例 代表的な救援化学療法 (R-DHAP 療法 R-DeVIC 療法 R-ESHAP 療法 R-GDP 療法など ) 4

5 DLBCL 亜型 (PMBL IVL intermediate DLBCL/BL) 原則的に DLBCL の治療に準じる PMBL R-CHOP Ann Oncol 2011; 22: DA-EPOCH-R NEJM 2013; 15: PMBL のリスク因子 :IPI >3 胸水貯留 Haematologica 2014; 99: 高リスク例では DA-EPOCH-R 療法も考慮 CD5 陽性 DLBCL は 臨床試験参加施設では DA-EPOCH-R+MTX 療法も考慮 ASH annual meeting 2016 #3029 5

6 Follicular Lymphoma(Grade 1~3a) 初回治療 限局期(Ann Arbor 分類 bulky 病変を認めない StageⅠ Ⅱ) 局所放射線照射一領域での放射線照射が可能な StageⅡの場合は 放射線照射も考慮すること 十二指腸原発の場合は 経過観察 必ずしも小腸内視鏡を行う必要はない J Clin Oncol 2011; 29: bulky 病変 非連続性病変の StageⅡ ADL 低下が予想される照射領域の場合 RTX±Bendamustine 療法 経過観察 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅢ~Ⅳ) 以下の基準を参考に 低腫瘍量もしくは高腫瘍量であるかの判断を行う GELF の基準 Blood 2006; 108: B 症状の存在 7cm 以上の巨大病変 3 領域以上 3cm 以上の節性病変 症状を呈する脾腫 臓器圧迫症状の存在 胸 腹水貯留 造血機能障害 末梢血への腫瘍細胞の浸潤 LDH β2-mg が高値 のうち 1 つ以上を認めた場合を高腫瘍量低腫瘍量の場合 経過観察 J Clin Oncol 2012; 30: RTX 単剤 Lancet 2014; 15: 高腫瘍量の場合 RTX+Bendamustine 療法 Lancet 2013; 381: R-CHOP 療法 J Clin Oncol 2013; 31:

7 高腫瘍量に対する初期治療の R 併用化学療法は RB 療法を推奨する 治療終了時に 残存病変を認めた場合でも放射線照射は行わない 維持治療 寛解導入療法により PR 以上の奏効例では RTX 維持療法を考慮すること 投与間隔は 8 週間を目安 計 12 回 開始時期は寛解導入療法終了後 7 か月以内 FL 以外の低悪性度リンパ腫に対する維持療法に関する検討は少数例に留まる 未治療例では PFS の延長効果はあるが OS に対する延長効果は認めない 未治療 高腫瘍量濾胞性リンパ腫 R-CHOP 療法後の維持療法の有効性あり未治療 低腫瘍量濾胞性リンパ腫 R-CHOP 療法後の維持療法の評価はなし 再発例では PFS OS の延長効果が示されている 維持療法を検討する場合 再発時に CD20 陽性を確認することが望ましい また 前治療回数が多いもの (>2 レジメン ) 早期再燃例 初期治療として維持療法を行った後の再発例に対する維持療法の有効性については不明 再発後治療 R-CHOP 療法 RTX+Bendamustine 療法 ( 長期寛解例では 再投与は可能 ) 救援化学療法 (R-ESHAP R-DeVIC R-DHAP 療法など ) 1 領域での照射可能な部位 放射線照射 高齢 PS 不良 低腫瘍量の症例 経過観察 RTX Ibritumomab tiuxetan DLBCL への形質転換例 DLBCL の再発後治療方針に準じる 再発した場合 治療を行う必要があるか 年齢 PS GELF の基準を参考にすること 再発時に DLBCL への形質転換が疑われるため 可能な限り再生検を行うこと 再生検が行う事が出来ない場合 臨床学的に形質転換が疑われるか 以下の基準または再発時の PET/CT の SUVmax 値 (>14.0) を参考にすること J Clin Oncol 2008; 26: Haematologica 2008; 93:

8 臨床学的に形質転換が示唆される項目 LDH 上昇 急速なリンパ節の増大 骨髄を除く節外病変の出現 新たな B 症状の出現 新たな高カルシウム血症の出現 のうち 1 つ以上を認めた場合 形質転換を考慮 救援化学療法を行い PR 未満の治療効果では 残存する腫瘍量 全身状態を考慮して救援化学療法の継続 RTX により維持療法を行うべきか 決定すること 再発 FL に対する造血幹細胞移植 救援化学療法を行い PR 以上の治療効果が得られた場合 初回再発例 初回寛解期間が 短い症例 (2 年以内 ) は自家移植も考慮 J Clin Oncol 2015; 33: 造血能不良例 寛解維持期間が短く (1 年以内 ) 再発を繰り返す症例 (2~3 レジメン ) 自家移植後再発例では KSGCT で施行中の臨床試験 ( 難治性濾胞性リンパ腫に対する bendamustine を併用した前処置による同種造血幹細胞移植療法 ) も検討すること 8

9 Classical Hodgkin Lymphoma 初期治療 70 歳未満限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) 予後良好群 NEJM 2010; 363: ABVD 療法 2 コース + 放射線照射 20Gy 予後不良群 J Clin Oncol 2010; 28: ABVD 療法 4 コース + 放射線照射 30Gy 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅡB~IV) StageⅡB の場合 巨大縦隔腫瘍 節外病変を有する場合は進行期と扱うこと ABVD 療法 6~8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 70 歳以上限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) 予後良好 不良群 NEJM 2010; 363: ABVD 療法 2 コース + 放射線照射 20Gy 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅢ~IV) ABVD 療法 6 コース 限局期ホジキンリンパ腫予後因子 0 個は予後良好群 1 つ以上で予後不良群 (German Hodgkin Study Group の基準 ) 1 巨大縦隔腫瘤 ( 胸部 X-ray で胸郭横径 1/3 以上 ) 2 節外病変 3 3 か所以上の節性病変 4 血沈の亢進 (B 症状なし 50mm/hr B 症状あり 30mm/hr) ABVD 療法施行時 血液毒性が生じた場合は減量での対応を行うこと WBC<2500/μl Plt< /μl 治療は 1 週間延期 WBC 2500~3500/μl Plt 7.5~ /μl DXR VBL は 75% に減量 BLM による肺障害のリスクより 定期的な G-CSF 投与は推奨されてはいない Ann Oncol 2007; 18: Br J Haematol 2007; 137:

10 化学療法終了 1-3 カ月後に PET-CT での効果判定を行い 陽性例で 1 領域での照射が 可能な場合は放射線照射を行う また bulky mass に対する放射線照射も陽性例で のみ施行する 再発後治療 65 歳以下かつ SCT 施行可能例 代表的な救援化学療法 (CHASE 療法 DeVIC 療法 ESHAP 療法 ) CD30 陽性例では Brentuximab vedotin J Clin Oncol 2012; 30: Nivolmab NEJM 2015; 372: 同種移植を考慮する場合 Nivolmab の投与は移植後重症 GVHD のリスクの点より 慎重に検討すること 上記の治療を行い 2 コース後の CT 検査で PR 以上の治療効果が得られた場合 3 コース目に幹細胞採取を行い 採取可能例では 4 コース後に自家移植を施行する 2 コース後の CT 検査で PR 未満であった場合は 他の救援化学療法を検討する 自家移植前に Brentuximab vedotin の投与歴がなく 初期治療不応例 初期治療後 1 年以内の再発例 再発時節外病変を有する例では Brentuximab vedotin による維持療法を自家移植後に考慮すること The Lancet 2015; 385: 投与間隔は 3 週間毎 計 16 回 開始時期は自家移植後 30~45 日以内 同種移植は 初回再発例では原則的には行わず 自家移植後再発例に考慮する 初回救援化学療法不応例に対する同種移植は 症例ごとに検討する SCT 施行困難例 代表的な救援化学療法 (CHASE 療法 DeVIC 療法 ESHAP 療法 ) CD30 陽性例では Brentuximab vedotin J Clin Oncol 2012; 30: Nivolmab NEJM 2015; 372:

11 Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma 初期治療 70 歳未満限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) Non-bulky 放射線照射 30Gy J Clin Oncol 2010; 28: Bulky ABVD 療法 2 コース + 放射線照射 30Gy 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅢ~IV) ABVD 療法 6~8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 70 歳以上 限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) Non-bulky 放射線照射 30Gy J Clin Oncol 2010; 28: Bulky ABVD 療法 2 コース + 放射線照射 30Gy 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅢ~IV) ABVD 療法 6 コース bulky mass に対する放射線照射は PET-CT で陽性例でのみ施行する 治療終了時の PET 陽性例は 1 領域での照射が可能な場合は放射線照射を行う Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma の初期治療に RTX の併用は行うかは検討課題 再発後治療 Classical Hodgkin lymphoma の治療に準じる 11

12 Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma 初期治療 限局期 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~IV) JALSG ALL202 など ALL に準じた治療を行う ALL に準じて 高リスク例では第一寛解期に同種移植を考慮する 血縁ドナーの検索は 初期治療の期間中に行い 血縁ドナーが存在しない場合は骨髄バンクへの登録を行うこと 高リスク以外の例では 血縁ドナーの検索を行い 血縁ドナーが存在した場合は第一寛解期に同種移植を考慮する 高リスク : 予後不良染色体 (t(9;22) t(4;11) t(1;19) q23) 初診時白血球数 :B 細胞 /µl 以上 T 細胞 /µl 以上 30 歳以上 寛解期間到達 4 週以上 中枢神経浸潤例 再発後治療 65 歳以下かつ SCT 施行可能例 hyper CVAD/MA 療法 4 コース + 維持療法 Blood 2004; 104: 歳以上では R-MA 療法の際に Ara-C 1.5 g/m 2 へ減量すること nelarabine(t-lbl の症例のみ ) 初回同種移植未施行例で再発した場合 同種移植を検討する 血縁ドナーの検索は 初期治療の期間中に行い 血縁ドナーが存在しない場合は骨髄バンクへの登録を行うこと 救援化学療法で PR 以上の治療効果が得られた場合 同種移植を検討するが PR 未満の治療効果での同種移植の施行は 症例ごとに検討 SCT 施行困難例 hyper CVAD/MA 療法 4 コース + 維持療法 Blood 2004; 104: 歳以上では R-MA 療法の際に Ara-C 1.5 g/m 2 へ減量すること nelarabine 代表的な救援化学療法 (CHASE 療法 DeVIC 療法 ESHAP 療法 GDP 療法など ) 12

13 Burkitt Lymphoma 初期治療 限局期 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~IV) JALSG ALL202 など ALL に準じた治療を行う R-hyper CVAD/MA 療法 4 コース Cancer 2006; 106: 歳以上では R-MA 療法の際に Ara-C 1.5 g/m 2 へ減量すること 中枢神経予防は MTX 15mg/body + Ara-C 40mg/body + DEX 4mg/body を各コースの day1 に施行すること 浸潤例では MTX 15mg/body + DEX 4mg/body を週 1 回 芽球の陰性化を 2 回確認するまで行う 高齢者 合併症を有する患者 実施可能施設では DA-EPOCH-R も考慮 NEJM 2013; 369: 第一寛解期での自家移植 同種移植は行わない 化学療法終了 1-3 カ月後に PET-CT での効果判定を行い 陽性例で 1 領域での照射が可能な場合は放射線照射を行う また bulky mass に対する放射線照射も陽性例でのみ施行する 再発後治療 65 歳以下かつ SCT 施行可能例 modified CODOX-M/IVAC 療法 2 コース Blood 2008; 112: ALL に準じた化学療法 (JALSG ALL202) 実施可能施設では DA-EPOCH-R も考慮 NEJM 2013; 369: 上記の治療を行い PR 以上の治療効果 初回寛解期間 1 年以上 治療効果が良好な状況での自家移植を検討する 初回寛解期間 1 年以内 治療効果が良好な状況での同種移植を検討する PR 未満の治療効果での自家移植 同種骨髄の施行は 慎重に検討すること 13

14 SCT 施行困難例 modified CODOX-M/IVAC 療法 2 コース Blood 2008; 112: ALL に準じた化学療法 (JALSG ALL202) 実施可能施設では DA-EPOCH-R も考慮 NEJM 2013; 369:

15 Extranodal marginal zone lymphoma (MALT lymphoma) 初期治療 限局期胃 (Lugano 分類 StageⅠE ⅡE 1 ) 胃の限局期は 槳膜浸潤がない胃病変 (ⅠE) 胃周囲の所属リンパ節(ⅡE 1 ) 槳膜浸潤を伴う隣接臓器への直接浸潤例は進行期とすること H.pyroli 陽性例 除菌療法除菌療法施行後 3 ヶ月後に GIF の施行を行い 病変の再評価を行う 症状を有する残存例 増悪例は 除菌療法抵抗例と判断 放射線治療を検討 症状を認めない残存例は 定期的な GIF(3 カ月程度 ) を行い 経過観察も可能 H.pyroli 陰性例 t(11;18)(q21;q21) 陽性例 放射線治療 胃以外 (Ann Arbor 分類 StageⅠE ⅡE) 放射線治療 手術 経過観察 進行期 ( 上記以外すべて 放射線治療が困難な限局期 ) 基本的には濾胞性リンパ腫の治療方針に準じる 高齢であれば 経過観察 RTX の単独療法なども考慮する 再発後治療 再発時に DLBCL への形質転換が疑われるため 可能な限り再生検を行うこと 限局病変 濾胞性リンパ腫の治療方針に準じる 進行病変 濾胞性リンパ腫の治療方針に準じる 形質転換例 DLBCL の再発後治療方針に準じる 15

16 Mantle cell lymphoma 初期治療 限局期(Ann Arbor 分類 StageⅠ) 放射線治療 30-36Gy を検討 Ann Oncol 2003; 14: 限局期(Ann Arbor 分類 StageⅡ) 進行期(Ann Arbor 分類 StageⅢ~Ⅳ) 自家移植適応例 (65 歳以下 ) J Clin Oncol 2014; 32: R-CHOP/R-DHAP 療法 Blood 2013; 121: R-CHOP 療法 /R-DHAP 療法を各 3 コース行い CT 検査で PR 以上の奏効例では 3 コース目の R-DHAP 療法施行の際に幹細胞採取を行う 幹細胞採取施行例では 引き続いて自家移植を施行する 原法では移植前処置が TBI 10Gy+Ara-C+Mel であることに注意 2 R-hyper-CVAD/R-MA 療法 J Clin Oncol 2005; 23: 歳以上では R-MA 療法の際に Ara-C 1.5 g/m 2 へ減量すること R-hyper-CVAD 療法 /R-MA 療法を各 2 コース行い CT 検査で PR 以上の奏効例では 3 コース目の R-MA 療法施行の際に幹細胞採取を行う 幹細胞採取施行例では 4 コース後に引き続いて自家移植を施行する 寛解導入療法により PR 未満であった場合は 他の救援化学療法を検討 PR 以上の治療奏効が得られた場合 自家移植の施行を考慮する 自家移植非適応例 RTX+Bendamustine 療法 ± RTX 維持 Lancet 2013; 381: VR-CAP 療法 6~8 コース NEJM 2015; 372: (day11: 血小板 以下で Bortezomib は中止を検討 ) R-CHOP 療法 ± RTX 維持 NEJM 2012; 367: PR 以上の奏効例では RTX 維持療法を行う 投与間隔は 8 週間を目安 保険適応は計 12 回 ( 臨床試験では増悪を認めるまで ) 維持療法開始の基準は 造血回復後に速やかに開始 16

17 再発後治療 R-CHOP 療法 RTX+Bendamustine 療法 ( 長期寛解例では 再投与は可能 ) Ibrutinib Lancet 2016; 387: DLBCL に準じた救援化学療法 (R-ESHAP R-DeVIC R-DHAP R-GDP 療法など ) 高齢 3 レジメン以内 腫瘍量が少ない場合 Ibritumomab tiuxetan も考慮 MCL に対する造血幹細胞移植 65 歳以下 臓器障害がない症例では キロサイド大量療法を含む治療を施行した後に 第一寛解期での自家移植が推奨される Hematologica 2016; 101: 自家移植後の再発例であり 救援化学療法を行い PR 以上の治療効果の症例では 同種移植 (RIST) を検討すること 初回化学療法抵抗例 自家移植後再発の救援化学療法が PR 未満の症例に対する RIST は 症例ごとに検討すること 17

18 Adult T-cell leukemia/lymphoma 初期治療 急性型 リンパ腫型 予後不良因子を有する慢性型 JCOG-LSG trial における予後不良因子 (LDH>N BUN>N Alb<N のいずれか ) SCT 施行可能例 (65 歳以下 ) modified LSG15 療法 J Clin Oncol 2007; 25: 初期治療で PR 以上が得られた場合 速やかに同種移植を行うことができるように初期治療開始時からドナー検索を行う 再発 再燃のリスクを考慮して 骨髄バンクを含めた適切なドナーが治療開始から約 3 か月の時点で得られない場合は 状況によって臍帯血移植 臨床試験参加施設ではハプロ移植 (ATL に対する移植後 CY を用いたハプロ移植の安全性検討試験 : 福田班 ) も検討すること 同種移植を検討する症例では 移植前の mogamulizumab 投与は推奨しない SCT 施行困難例 (66 歳以上 ) modified LSG15 療法 J Clin Oncol 2007; 25: pentostatin CHOP 療法などの一般的な Non-Hodgkin lymphoma で行う初期治療 予後不良因子がない慢性型 くすぶり型 急性転化を認めるまで経過観察 慢性型における予後不良因子 (BUN>N LDH>N Alb<N の一つでも有する場合 ) 再発後治療 mogamulizumab lenalidomide J Clin Oncol 2016; 34: pentostatin 代表的な救援化学療法 (DeVIC 療法 ESHAP 療法 DHAP 療法 GDP 療法など ) 18

19 Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type(enkl) Aggressive NK cell leukemia(ankl) 初期治療 ENKL 限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) J Clin Oncol 2009; 27: 放射線治療 (50Gy)+ 2/3DeVIC 療法 3 コース 第一寛解期での自家移植 中枢神経浸潤予防は行わない 放射線照射 化学療法の開始は 1 週間以内であることが望ましい 鼻腔 副鼻腔 眼窩 咽頭 Waldeyer 輪 口腔の連続する病変はⅠ 期とする 頚部リンパ節領域 ( 頚部 鎖骨上 後頭 耳前リンパ節 ) までの進展例が対象鎖骨下 縦隔 肺門 腋窩リンパ節への進展例は進行期とする ENKL 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅡ~IV) ANKL 65 歳以下かつ SCT 施行可能例 SMILE 療法 J Clin Oncol 2011; 29: 血縁ドナーの検索は 初期治療の期間中に行い 血縁ドナーが存在しない場合は 骨髄バンクへの登録を行う 適切なドナーが存在しない場合には ENKL では 自家移植も考慮するが ANKL では原則的に同種移植を検討すること 自家移植 同種移植のいずれを施行するべきか 明確な根拠はない 判断苦慮する場合には リスク因子も参考にすること EBV-DNA は 未保険であるが治療前 後の予後因子であるため確認することを推奨 治療前の予後因子 Lancet Oncol 2016; 17: 治療後の予後因子 Lancet Hematol 2015; 2: 救援化学療法で PR 以上の治療効果が得られた場合 同種移植を検討するが PR 未満の治療効果での同種骨髄移植の施行は 慎重に検討すること Int J Hematol 2010; 92: Cancer Sci 2012; 103:

20 SCT 施行困難例 SMILE 療法 J Clin Oncol 2009; 27: CHOP 療法の治療効果は不良であり VP-16,L-Asp を含む化学療法を考慮 再発後治療 65 歳以下かつ SCT 施行可能例代表的な救援化学療法 (DHAP 療法 ESHAP 療法 SMILE 療法など ) 上記の治療を行い PR 以上の治療効果 初回寛解期間 1 年以上 治療効果が良好な状況での自家移植を検討する 初回寛解期間 1 年以内 治療効果が良好な状況での同種移植を検討する 上記の治療を行い PR 未満の治療効果では 他の救援化学療法を検討する PR 未満の治療効果での自家移植 同種骨髄移植の施行は 慎重に検討すること 自家移植後の再発例である場合 救援化学療法が PR 以上の治療効果 同種移植を検討する 同種移植後再発例である場合 症例ごとに 再移植 DLI などを考慮する SCT 施行困難例 SMILE 療法 J Clin Oncol 2009; 27: CHOP 療法の治療効果は不良であるため VP-16,L-Asp を含む化学療法を考慮する 20

21 T-cell Lymphoma(PTCL-NOS AITL ALCL) 初期治療 初発 PTCLs に対する THP-COP 14( 臨床試験 ) に可能な限り参加 登録すること 臨床試験非登録例 限局期 (Ann Arbor 分類 StageⅠ~Ⅱ) 70 歳未満 CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 70 歳以上 80 歳未満 80% CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 80% CHOP 療法 3 コース + 根治的放射線照射 80 歳以上 50% CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 50% CHOP 療法 3 コース + 根治的放射線照射 進行期 (Ann Arbor 分類 StageⅢ~Ⅳ) 70 歳未満 CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 70 歳以上 80 歳未満 80% CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) 80 歳以上 50% CHOP 療法 6-8 コース (4 コースで完全寛解例は 6 コースで終了 ) CHOP 療法は 年齢を目安に減量基準を設定 PSL も同様に減量すること VCR は 70 歳未満 :2.0mg 70 歳以上 80 歳未満 :1.6mg 80 歳以上 :1.0mg を上限値として減量を行う 70 歳以上 PS 不良の AITL の症例では steroid の単独療法も考慮する 第一寛解期での自家移植 同種移植は行わない ( 例外 )Enteropathy associated T-cell lymphoma 65 歳以下は 第一寛解期の自家移植を考慮 Blood 2010; 115: EATL に対する至適な寛解導入療法はないため 検討課題 21

22 化学療法終了 1-3 カ月後に PET-CT での効果判定を行い 陽性例で 1 領域での照射が 可能な場合は放射線照射を行う また bulky mass に対する放射線照射も陽性例で のみ施行する 再発後治療 AITL の再発例は 再発 難治性 AITL の臨床病理学的検討の臨床研究へ可能な限り 登録を行うために再生検を施行すること 65 歳以下かつ SCT 施行可能例 SMILE 療法 代表的な救援化学療法 (DHAP 療法 ESHAP 療法 DeVIC 療法 GDP 療法など ) CD30 陽性 ALCL では Brentuximab vedotin も考慮 J Clin Oncol 2012; 30: CCR4 陽性 PTCL または CTCL では mogamulizumab も考慮 同種移植を検討する症例での投与は推奨しない J Clin Oncol 2012; 32: 上記の治療を行い PR 以上の治療効果 初回寛解期間 1 年以上 治療効果が良好な状況での自家移植を検討する 初回寛解期間 1 年以内 治療効果が良好な状況での同種移植を検討する 上記の治療を行い PR 未満の治療効果では 他の救援化学療法を検討する PR 未満の治療効果での同種骨髄移植の施行は 慎重に検討すること SCT 施行困難例 代表的な救援化学療法 (DHAP 療法 ESHAP 療法 DeVIC 療法 GDP 療法など ) CD30 陽性 ALCL では Brentuximab vedotin も考慮 J Clin Oncol 2012; 30: CCR4 陽性 PTCL または CTCL では mogamulizumab も考慮 同種移植を検討する症例での投与は推奨しない J Clin Oncol 2012; 32: 歳以上 PS 不良の AITL の症例では steroid の単独療法も考慮する 22

23 免疫不全関連リンパ増殖性疾患 1 原発性免疫不全症関連リンパ増殖性疾患 多くが EBV 関連の B 細胞性リンパ腫 (B-LPD) しかし T 細胞性 (T-LPD) ホジキンリンパ腫(HD-LPD) も認める 非ホジキンリンパ腫 (B-LPD T-LPD) ホジキンリンパ腫(HD-LPD) の確定診断後 それぞれの病型の項目に準じて 治療を導入する 2 HIV 関連リンパ増殖性疾患 Blood 2012; 119: CD4 50~100 以下が 予後因子との複数の報告があり モニターが重要 CD4 50 以下であることが 感染のリスクの増加が指摘されており RTX の投与を避けること Blood 2005; 106: Systemic LPD DLBCL の寛解例は DLBCL の CNS 予防に準じて治療する CNS-LPD HAART 療法 + 大量 MTX 療法 Cancer 2006; 106: HAART 療法 + 放射線照射 Cancer 2004; 100: Systemic-LPD Burkitt HAART 療法と多剤併用化学療法の有用性は不明 短期間で行う dose dense EPOCH の有効性が指摘されている Blood 2010; 115: DLBCL HAART 療法 + R-CHOP 療法 J Clin Oncol 2005; 23: Hodgkin HAART 療法 + ABVD 療法 Blood 2011; 117: PEL HAART 療法 + R-CHOP 療法 3 臓器移植関連リンパ増殖性疾患 Plasmacytic hyperplasia Infectious mononucleosis like 反応性の B 細胞増殖性疾患 免疫抑制剤の中止で改善を認めることが多いが Polymorphic Monomorphic PT-LPD へ進展する事もあり EBV-DNA 陽性例ではモニターが有用 免疫抑制剤継続例では中止を検討 EBV-DNA 陽性例では RTX gancycrovir の投与を検討する 23

24 Polymorphic PT-LPD Polymorphic PT-LPD の多くは EBV 関連の B 細胞性リンパ腫 (B-LPD) で EBV-DNA のモニターが有用 免疫抑制剤継続例では中止を検討 改善が得られなければ 限局例では 放射線治療 RTX 単剤 進行例では R-CHOP 療法 R-CVP 療法を検討する 造血幹細胞移植後の場合は DLI も考慮 Monomorphic PT-LPD Monomorphic PT-LPD は B-LPD T-LPD のいずれも含む 免疫抑制剤継続例では中止を検討 改善が得られなければ RTX 単剤 R-CHOP 療法 R-CVP 療法を検討する 造血幹細胞移植後の場合は DLI も考慮 Classical Hodgkin lymphoma PT-LPD 免疫抑制剤継続例では中止を検討 改善が得られなければ ホジキンリンパ腫の治療方針に準ずる 造血幹細胞移植後の場合は DLI も考慮 4 医原性免疫不全症関連リンパ増殖性疾患 Am J Hematol 2007; 82: 自己免疫性疾患の患者への免疫抑制剤投与後に発症するリンパ増殖性疾患 特に関節リウマチの患者が多い 多くが EBV 関連の B 細胞性リンパ腫 (B-LPD) しかし T 細胞性 (T-LPD) ホジキンリンパ腫(HD-LPD) も認める 原因薬剤と考えられているもの MTX 抗 TNF-α 抗体 (infliximab adalimumab) TNF-α 受容体拮抗薬 (etanercept) 原因薬剤の中止 再開も行わない Polymorphic-LPD は 中止により改善することが多いが monomorphic-lpd HD-LPD では改善が得られにくい 2-4 週間程度の経過観察後に改善が得られなければ B-LPD T-LPD HD-LPD のそれぞれの病理組織の項目に準じて 治療導入を検討する 24

25 悪性リンパ腫初診時検査リスト ( 再発時も原則として初診時に準ずる ) リンパ節生検 骨髄生検 ( 骨髄生検 リンパ節生検の際のチェックリスト ) 骨髄スメア 染色体検査 フローサイトメトリー 遺伝子検査 Bcl2 t (14;18) FL DLBCL Bcl6 t (3;14) t (3;v) FL DLBCL c-myc t (8;14) t (2;8) t (8;22) Burkitt DLBCL CCND1 t (11;14) MCL MALT1 t (11;18) MALT ALK t (2;5) t (2;v) ALCL TCR β 鎖 J 再構成 TCR γ 鎖 J 再構成 T 細胞性リンパ腫の一部 IgH J H 再構成 B 細胞性リンパ腫の一部 凍結保存 ( 要同意書 ) 血液検査 末梢血 血沈 ( ホジキンリンパ腫の患者では施行 ) 生化学検査 肝機能 腎機能 フェリチン 免疫学的検査 ( 初診表項目 ) IgG IgM IgA IL-2R β2-mg TK ウイルス検査 HBs-Ag HBc-Ab HBs-Ab HCV-Ab HTLV-1 HIV EBV(VCA-IgG VCA-IgM EBNA) HBs-Ag 陰性 HBc-Ab HBs-Ab のいずれが陽性の場合 HBV-DNA を測定 HCV-Ab が陽性の場合 HCV-RNA を測定 HTLV-1 が陽性の場合 腫瘍細胞 ( 末梢血またはリンパ節 ) の HTLV-1 のプロウイルス DNA のモノクロナールな取り込みをササンプロットで証明する NK 細胞腫瘍の場合 EBV-DNA が病勢コントロールの評価に有用 ( 保険適応未 ) 25

26 生理機能検査 心電図 可能な施設では心臓超音波検査 画像検査 胸部レントゲン検査 全身 CT 検査 ( 造影剤投与が禁忌症例以外は 可能な限り造影 CT を施行 ) 可能な施設では PET-CT 検査 必要な症例では検討する検査 消化管病変が疑われる患者 上部消化管内視鏡検査 下部消化管内視鏡検査 中枢神経病変が疑われる患者造血器腫瘍取り扱い規約 (2010 年度 ) 頭痛 嘔吐 麻痺 知覚障害などの巣症状 神経障害 項部硬直などを認める場合 副鼻腔 精巣に病変を認める場合 頭部 MRI 検査または頭部 CT 髄液検査 ( 参考資料 :2016 年度 NCCN ガイドライン ) Burkitt Lymphoma Lymphoblastic Lymphoma Adult T-cell Lymphoma Mantle cell Lymphoma (acute type lymphoma type) (Blastic variant) Diffuse Large B-cell Lymphoma の risk factor J Clin Oncol 2016; 34: Age>60 2 LDH>N 3 PS>1 4 stageⅢ or Ⅳ 5 EN>1 6 Kidney or adrenal gland involvement 0~1:low 2~3:intermediate 4~6:high 26

27 悪性リンパ腫治療終了時検査リスト 骨髄生検 ( 初診時に骨髄浸潤が認められた症例のみ ) 骨髄スメア 染色体検査 フローサイトメトリー 遺伝子検査 ( 初診時に特異的な遺伝子異常を認めた症例で検討 ) Bcl2 t (14;18) FL DLBCL Bcl6 t (3;14) t (3;v) FL DLBCL c-myc t (8;14) t (2;8) t (8;22) Burkitt DLBCL CCND1 t (11;14) MCL MALT1 t (11;18) MALT ALK t (2;5) t (2;v) ALCL TCR β 鎖 J 再構成 TCR γ 鎖 J 再構成 T 細胞性リンパ腫の一部 IgH J H 再構成 B 細胞性リンパ腫の一部 血液検査 NK 細胞腫瘍の場合 EBV-DNA が病勢コントロールの評価に有用 ( 保険適応未 ) 画像検査 全身 CT 検査 ( 造影剤投与が禁忌症例以外は 可能な限り造影 CT を施行 ) 可能な施設では PET-CT 検査 ( 化学療法終了後 1~2 カ月後に施行 定期的な PET-CT でのフォローは行わない ) 必要な症例では検討する検査 初診時に消化管病変を認めた症例 上部消化管内視鏡検査 下部消化管内視鏡検査 初診時に中枢神経病変を認めた症例 頭部 MRI 検査または頭部 CT 髄液検査 27

28 ( 参考資料 :J Clin Oncol 2014; 32: ) 診断時の病変有無の判定基準 治療効果の判定基準 28

29 総合治療効果判定無増悪生存期間無再発生存期間全生存期間 予定治療終了時 約 1~2 か月後に評価を行い 判定を行う 終了時の画像検査は CT PET-CT は問わないこととする 治療開始日 ~ 初めての増悪 再発日 あらゆる原因による死亡日予定された治療の CR 到達例のみが該当予定治療終了日 ~ 初めて再発日またはあらゆる原因による死亡日治療開始日 ~あらゆる原因による死亡日 完全奏功率 奏効率 総合効果判定を行った際の評価を用いて算出 29

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