悪性リンパ腫（DLBCL）

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なおみこいまる
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1 原三信病院血液内科勉強会悪性リンパ腫 ( 低悪性度 ) Version 年 1 月 13 日原三信病院血液内科梅野毅史作成

2 悪性リンパ腫 (Malignant Lymphoma) とは悪性リンパ腫とは血液細胞であるリンパ球ががん化して無制限に増殖しリンパ系組織から発生する腫瘍であり血液のがんの一種であるリンパ系組織とは体の免疫システムを構成するものでリンパ節胸腺脾臓扁桃等の組織臓器とリンパ節をつなぐリンパ管そしてその中を流れるリンパ液からなるリンパ液の中には液体成分とリンパ球が流れていてやがて血液と合流するリンパ系組織は全身に分布しているため悪性リンパ腫は全身で発生する可能性がある

3 骨髄における正常造血骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球桿状好中球分葉好中球造血幹細胞骨髄系前駆細胞単芽球成熟単球自己複製巨核球前赤血芽球赤芽球赤血球 B リンパ球血小板 Pro-B Pre-B Immature B Mature B Activated B 形質細胞リンパ系前駆細胞 T リンパ球 Pro-T Pre-T

4 悪性リンパ腫の一般的な症状リンパ節腫大首や脇の下足の付け根 ( 頚部腋窩鼠径 ) などの表在のリンパ節節腫大で気づかれることが多い胸部や腹部リンパ節などから発症した場合健診などで偶然に発見されることもある節外病変リンパ節以外で発症する場合胃や十二指腸などの消化管由来の場合は腹痛や胸焼け精巣の場合は睾丸腫大で脳悪性リンパ腫の場合は麻痺症状などの神経症状で発症する場合がある体重減少 ( 半年間に 10 kg以上低下 ) 発熱 ( 原因不明の 38 以上の熱 ) 倦怠感 ( 体の怠さ ) 寝汗 ( 起きたらシーツがぐっしょり濡れている ) 皮疹など

5 悪性リンパ腫の分類悪性リンパ腫 (ML) ホジキンリンパ腫 (HL) 非ホジキンリンパ腫 (NHL) B 細胞リンパ腫 T 細胞リンパ腫 NK 細胞リンパ腫

6 代表的な悪性リンパ腫の悪性度分類悪性度分類 ( 進行の速さ ) B 細胞性リンパ腫 T/NK 細胞性リンパ腫低悪性度リンパ腫 Indolent lymphoma ( 進行が年単位 ) 中悪性度リンパ腫 aggressive lymphoma ( 進行が月単位 ) 高悪性度リンパ腫 high aggressive lymphoma ( 進行が週単位 ) 濾胞性リンパ腫 (FL) 粘膜関連リンパ組織 (MALT) リンパ腫 B-CLL/SLL びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) 縦隔 ( 胸腺 ) 大細胞型 B 細胞型血管内大細胞 B 細胞型原発性滲出液マントル細胞リンパ腫 (MCL) バーキットリンパ腫 (BL) リンパ芽球性リンパ腫 (LBL) 菌状息肉腫成人 T 細胞性白血病 / リンパ腫 (ATL)( くすぶり型慢性型 ) 末梢 T 細胞性 T 細胞リンパ腫非特異型 (PTCL,NOS) 血管免疫芽球性 T 細胞性リンパ腫 (AITL) 未分化型大細胞型 T 細胞性リンパ腫 (ALCL)(ALK 陽性陰性 ) 節外性 NK/T 細胞リンパ腫リンパ芽球性リンパ腫 (LBL) 成人 T 細胞性白血病 / リンパ腫 (ATL)( 急性型リンパ腫型 )

7 悪性リンパ腫の分類ごとの頻度 DLBCL が全体の約 30% を占め最も頻度が多い九州は他の地域と比べて HTLV-1 感染者が多いため ATLL が多く NK/T 細胞リンパ腫の割合が多くなっている A) Malignant lymphoma ( n=933) 1 B cell lymphoma 471 (50%) 2 T/NK cell lymphoma 396 (42%) 3 Hodgkin's diseae 41 ( 4%) 4 B/T/NK undefined 20 (2%) 5 Histiocytic neoplasm 5 ( 0.5%) Ohshima K, et al. Pathol. Int. 2000, 50: B) B-cell lymphoma (n=471) 1 Diffuse large cell 281 (60%) 2 MALT 82 (17%) 3 Follicular 52 (11%) 4 Mantle cell 24 (5%) 5 Burkitt 9 (2%) 6 Lymphoblastic 5 (1%) 7 Other 21 (4%) Ohshima K, et al. Cancer Letter 1999,135: T/NK-cell lymphoma (n=396) 1 ATLL 191 (48%) 2 Peripheral T, unspecified 83 (21%) 3 AILD 38 (10%) 4 ALCL 22 (6%) 5 Lymphoblastic 17 (4%) 6 Nasal and nasal type NK/T 17 (4%) 7 Mycosis fungoides 9 (2%) 8 Other 8 (2%) Ohshima K, et al. Br. J. Haematol. 1998, 101:

8 原三信病院血液内科勉強会濾胞性リンパ腫 (follicular lymphoma: FL)

9 濾胞性リンパ腫 (FL) FL は代表的な低悪性度リンパ腫であり NHL での割合は 7~15% とされるが最近は増加傾向にある診断時 75~90% の患者が病期 Ⅲ Ⅳの進行期であり骨髄浸潤を多く認める緩徐に進行するが中等度以上の B 細胞リンパ腫と比較すると化学療法感受性が低い寛解維持が困難で長期にわたって再発再燃が見られ治癒は困難である正常リンパ節境界不明瞭な多数の濾胞構造を認める HE 弱拡大病理コア画像 Copyright (C) 2009 Japanese Society of Pathology all rights reserved.

10 濾胞性リンパ腫 (FL) 多くのの進行期症例は組織学的進展 (histoligical transformation:ht) などによって化学療法抵抗性となり治癒は困難である染色体異常として t(14;18)(q32;q21) が高頻度で認められるこの転座によって BCL2 遺伝子が免疫グロブリン H 鎖遺伝子と相互転座して活性化し過剰発現する BCL2 蛋白は germinal center cell には発現しないが FL では BCL2 が過剰発現して胚中心での apotosis が抑制されることがリンパ腫発症に関わっていると考えられている

11 悪性リンパ腫の病期分類 Ann Arbor 分類 (Cotswolds 修正版 ) Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期単独リンパ節領域の病変侵襲 (Ⅰ) またはリンパ節病変を欠く単独リンパ外臓器または部位の限局性病変 (ⅠE) 横隔膜の同側にある 2 つ以上のリンパ節領域の病変 (Ⅱ) または所属リンパ節病変と関連している単独リンパ外臓器または部位の限局性病変で横隔膜の同側にあるその他のリンパ領域の病変はあってもなくてもよい (ⅡE) 病変のある領域の数は下付き数字で表記する ( 例, Ⅱ 3 ) 横隔膜の両側にあるリンパ節領域の病変 (Ⅲ) それはさらに隣接するリンパ節病変と関連しているリンパ外進展を伴ったり (ⅢE) または脾臓病変を伴ったり (ⅢS) あるいはその両者 (ⅢSE) を伴ってもよい 1 つ以上のリンパ外臓器のびまん性または播種性病変で関連するリンパ節病変の有無を問わないまたは隣接する所属リンパ節病変を欠く孤立したリンパ外病変であるが離れた部位の病変を併せ持つ場合 A および B 分類 : 各病期は以下に定義される全身症状のないものを A あるものを B とわける 1 発熱 :38 以上の原因不明の発熱 2 体重減少 : 初診 6 ヶ月以内における 10% 以上の理由不明の体重減少 3 盗汗 : 寝具を換えなければならないほどのずぶ濡れになる汗 Cotswolds の追加事項 X: 巨大腫瘤性病変 (bulky disease) 以下を認める場合は下付き文字 X で記載する 1 最大径 10cm 以上の病変 2 胸椎 5/6 レベルで胸郭径比 1/3 以上を占める縦隔腫瘤 (Lister TA, et al. J Clin Oncol 1987; 7: より )

12 悪性リンパ腫の病期分類 Ann Arbor 分類 (Cotswolds 修正版 ) 限局期進行期

13 FLIPI( 濾胞性リンパ腫国際予後指標 ) <FLIPI> <FLIPI2> FLIPI での予後因子予後不良因子 FLIPI2 での予後因子予後不良因子年齢 61 歳以上年齢 61 歳以上血清 LDH 正常上限を超える Β2 ミクログロブリン値正常上限を超えるヘモグロビン値 12g/dL 未満ヘモグロビン値 12g/dL 未満節性病変領域数 5 領域以上最大リンパ節 6 cmを超える病期 Ⅲ または Ⅳ 期骨髄浸潤あり <FLIPI FLIPI2 のリスク分類 > 低リスク中間リスク高リスク FLIPI 0または1 2 3 以上 FLIPI 0 1または2 3 以上

14 FLIPI( 濾胞性リンパ腫国際予後指標 ) 低リスク中間リスク高リスク 5 年 OS 90.6% 77.6% 53.5% 10 年 OS 70.7% 50.9% 35.5% NHL において代表的な予後予測モデルとして国際予後指標 (IPI) が使用されており FL に対しても適用できるしかし高リスク群に当てはまるものが少ないのが応用上の問題点であったそこで FL を対象とした予後予測指標として FLIPI が提唱された Tilly H et al:blood 84: 1043, 1994

15 FLIPI2( 濾胞性リンパ腫国際予後指標 ) FLIPI はリツキサン導入前のデータに基づいておりリツキサン導入後で新たな予後因子も加えられたものとして FLIPI2 が提唱された低リスク中間リスク高リスク 3 年 PFS 91% 69% 51% 3 年 OS 99% 96% 84% 無増悪生存割合 (PFS) 全生存割合 (OS) Massiomo F, et al: Journal of Clinical Oncology 2009

16 濾胞性リンパ腫 (FL) の治療方針 RT:Radiotherapy CMT:Combined modality therapy R:Rituximab 日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

17 濾胞性リンパ腫 (FL) の治療方針全体の約 10% 程度 RT:Radiotherapy CMT:Combined modality therapy R:Rituximab 日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

18 限局期の標準治療総線量 30~35Gy の放射線療法が一般的な治療選択となる Ⅱ 期でも 1 つの照射野に収まらない非連続的 Ⅱ 期や巨大腫瘤 B 症状 LDH 上昇などの予後不良因子があれば薬物療法の適応を考慮疾患特異的生存率全生存率 (OS) Pugh TJ, et al. Cancer 2010

19 濾胞性リンパ腫 (FL) の治療方針初発はほとんどが進行期治療方針を決める時に腫瘍量の評価が重要 GELF BNLI GLSG RT:Radiotherapy CMT:Combined modality therapy R:Rituximab 日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

20 腫瘍量の評価 GELF(Groupe d'etude des Lymphomes Folliculaires) 7cm以上の節性または節外性腫瘤 3cm以上の腫大リンパ節が3 個以上 B 症状 ( 発熱体重減少盗汗 ) あり下縁が臍線より超える脾腫あり圧迫症候群 ( 尿管眼窩胃腸 ) あり胸水または腹水あり ( 細胞内容にかかわらず ) 白血化 ( リンパ腫細胞 > /L) あり骨髄機能障害 (Hb<10g/dL WBC< /L 血小板 < /L) あり LDH β2ミクログロブリン正常上限以上以上のいずれも認めない場合, 無治療経過観察とする

21 腫瘍量の評価 BNLI(British National Lymphoma Investigation) B 症状または掻痒急激な全身への病勢骨髄機能障害 (Hb 10g/dL 白血球 <3000/μL または血小板 <10 万 /μl) 生命を脅かす臓器浸潤腎浸潤骨病変肝浸潤以上のいずれも認めない場合, 無治療経過観察とする GLSG(German Low Grade Lymphoma Study Group) B 症状 Bulky( 長径 : 縦隔では>7.5 cm, その他の部位 >5 cm) 正常造血の障害急速な病勢進行以上のいずれも認めない場合, 無治療経過観察とする

22 濾胞性リンパ腫 (FL) の治療方針 RT:Radiotherapy CMT:Combined modality therapy R:Rituximab 日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

23 進行期 ( 低腫瘍量 ) < 無治療観察 (Watchful Wait)> 無症状で臓器障害を伴わないような低腫瘍例では無治療観察群と診断後すぐに治療開始する群 (chlorambucil 群 ) で生存期間に差がないとの報告無治療観察群が化学療法が必要になるまでの中央期間は 2.6 年リンパ腫で死亡することなく 10 年間化学療法も必要としなかった患者が 19% であった (70 歳以上の高齢者では 40%) 特に 70 歳を超える高齢者では無治療経過観察も選択肢の一つ Ardeshna KM, et al.lancet 2003

24 < リツキシマブ単独療法 > 進行期 ( 低腫瘍量 ) 英国で行われた RCT では R 導入群 R 導入 + 維持療法群ともに無治療経過観察群に比較して次の治療開始までの期間を延長できることが示されている OS 改善は認めないため無治療経過観察より早期に R 単独を開始したほうがよいということを積極的に支持するものではない Ardeshna K, et al. ASH Abstract 6

25 濾胞性リンパ腫 (FL) の治療方針 RT:Radiotherapy CMT:Combined modality therapy R:Rituximab 日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

26 Time to treatment failure 進行期 ( 高腫瘍量 ) < リツキシマブ併用化学療法 > リツキシマブ併用化学療法は併用しない化学療法に比べ優れている具体的なレジメンとしては R-CHOP 療法 (R, CPA, DXR, VCR, PSL) や R-CVP 療法 (R, CPA, VCR, PSL) などが挙げられる Hiddemann W, et al. Blood 2005 Marcus R et al: Blood 105: 1417, 2005

27 < リツキシマブ併用化学療法 > 進行期 ( 高腫瘍量 ) R-CHOP vs R-CVP vs R-FM の臨床第 Ⅲ 相試験全生存期間は 3 群で有意差なし治療無失敗率と無増悪生存率は R-CHOP 療法と R-FM 療法が R-CVP 療法と比較して良好好中球減少や 2 次発癌の有害事象は R-FM が R-CHOP と R-CVP より多い現時点では R-CHOP 療法が最も有用性が高い治療法と考えられる Federico M, et al. J Clin Oncol 2013

28 < リツキシマブ維持療法 > 進行期 ( 高腫瘍量 ) GELF 規準で高腫瘍量例においてリツキシマブ併用化学療法により奏効がえられた場合リツキシマブ維持療法は無増悪生存期間の延長を期待した治療として推奨される高腫瘍量に対しても, 全生存期間 (OS) を延長する証拠は示されていない無増悪期間 R 維持療法群経過観察群 Van Oers MH et al: Blood 2006

29 再発症例現在の治療では治癒に至らないため再発は不可避初発時に CD20 抗原陽性例も再発時に CD20 抗原陰性化することがある再発時は可能であれば病変の再生検を行うべきである日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版毎年 3%(10 年で 30% 15 年で 45%) がびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) に形質転換すると言われている中等度悪性度リンパ腫に準じた治療が必要になる

30 再発症例 FL の初回再発時の治療選択肢は優劣が不明であるが, 以下に示すものが挙げられる 1 無治療経過観察 2 低腫瘍量の患者ではリツキシマブ (R) 単独 3 R 抵抗例ではベンダムスチン単独あるいは R + ベンダムスチン 4 R + フルダラビン 5 先行治療がアントラサイクリンを含まないレジメンの場合, R-CHOP 療法 6 R を併用したその他の併用化学療法 7 限局再発で照射可能である場合, 放射線治療 8 放射免疫療法 Radioimmunotherapy(RIT): 90 Y( イットリウム ) 抱合型マウスモノクローナル抗 20 抗体 ( イブリツズマブチウキセタン < ゼヴァリン >) 9 自家移植同種移植

31 再発症例ベンダムスチンについて <StiL 試験 > 初発低悪性度リンパ腫に対する R-B( ベンダムスチン ) と R-CHOP 療法のランダム化比較試験 CR 割合は R-B 療法 40% R-CHOP 療法 31%(P=0.03 ) PFS 期間中央値は R-B 療法 54.9 か月 R-CHOP 療法 34.8 か月 (P= ) と有意に R- B 療法のほうが予後良好脱毛骨髄抑制などの毒性も R-B の方が低いとの報告現在まだ初発 FL には保険適応はなく再発例に使われる Rummel MJ, et al. ASH 2009 Abstract 405

32 再発症例 < 自家移植移植 (AHSCT) > 初発進行期 FLに対するupfront AHSCTに関する複数の検討ではPFSは改善しているが AML/MDSなどの2 次発癌が増加し OSは改善せず第一寛解期でのAHSCTは不適切 Lenz G et al. Blood 2004; 104: 再発難治性例での通常化学療法と AHSCT の比較試験では AHSCT が PFS OS が有意に良好であった Schouten HC et al. J Clin Oncol 2003; 21: しかしリツキシマブの導入や救援療法の選択肢の増加によって非移植群の生存が改善しており初回再発時に自家移植を行うかは疑問が残る

33 < 同種移植 > 再発症例 IBMTR に登録された 113 例の低悪性度リンパ腫に対する同種移植の解析では治療関連死が 40% と高いが 3 年後の再発率 OS DFS はそれぞれ 16% 49% 49% と比較的良好同種移植 vs 自家移植 vs 自家移植パージングありパージングなし 5 年再発率 21% 43% 58% 同種移植で最も低い 5 年治療関連死亡率 30% 14% 8% 同種移植がもっとも高い 5 年 OS 51% 62% 55% 同種移植により生存率改善なししかし同種移植群のみ生存曲線はフラートーに近づきつつあり治癒の可能性あり Van Besien K et al.blood 2003; 102: 若年で再発を繰り返し治療間隔が短い患者で選択肢の一つとなる

34 原三信病院血液内科勉強会 MALT リンパ腫 (follicular lymphoma: FL)

35 MALT リンパ腫 extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue(malt) リンパ腫は粘膜関連リンパ組織 (MALT) の marginal zone より発生した B 細胞リンパ腫 MALT とは消化管気道泌尿生殖器などの粘膜固有層粘膜下層に存在する粘膜免疫反応を制御するリンパ組織塊で胚中心を持つリンパ小節を形成している発生部位により, 粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫 (MALT リンパ腫 ), 節性辺縁帯リンパ腫, 脾 B 細胞辺縁帯リンパ腫に分類されるまた,MALT リンパ腫は, 臨床的に胃と胃以外とに分類する

36 MALT リンパ腫リンパ腫の中のおよそ 10% 程度その中でも消化管発生が大半である消化管の中では胃が 85% 原因として慢性炎症があり自己免疫性疾患との関連も指摘されている Helicobacter pyloli 感染による慢性胃炎やシェークレン症候群慢性甲状腺炎などがある胃 MALT リンパ腫は約 90% が H.pyloli 感染を認める腫瘍細胞が上皮に浸潤し lymphoepithelial lesion(lel) を形成する LEL

37 消化管悪性リンパ腫の病期分類 (Lugano 分類 ) 病期 Ⅰ 消化管に限局し漿膜浸潤がない (1 か所の病変または多発非連続性の病変 ) 病期 Ⅱ 1 2 病期 ⅡE 病期 Ⅳ 原発部位から腹腔内への直接進展所属リンパ節浸潤あり ( 胃では胃周囲腸では腸周囲 ) 遠隔リンパ節浸潤あり ( 腸では腸間膜それ以外では傍大動脈傍大静脈腸骨鼠径 ) 漿膜を浸潤し直接隣接臓器や組織へ浸潤広範な節外臓器への播種または横隔膜より頭側のリンパ節への進展 (Lister TA, et al. J Clin Oncol 1987; 7: より )

38 限局期胃 MALT リンパ腫の治療日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

39 胃の限局期 MALT リンパ腫の治療 <H.pyloli 陽性例 > 除菌療法 (3 剤併用療法 ) が第一選択 1 2 ランソプラゾール 30 mg 1 日 2 回オメプラゾール 20 mg 1 日 2 回クラリスロマイシン 200 mgまたは 400 mg 1 日 2 回アモキシシリン 750 mg 1 日 2 回 1~4 のいずれかを選択し 7 日間経口投与 3 ラベプラゾール 10 mg 1 日 2 回 4 エソメプラゾール 20 mg 1 日 2 回 1 次治療での除菌成功率は約 90% 失敗例は 2 次治療としてクラリスロマイシンからメトロニダゾールに変更し行う除菌率は 81~96%

40 限局期胃 MALT リンパ腫の治療 <H.pyloli 陽性例 > 除菌成功例は MALTリンパ腫に対する奏功率は50~80% で奏功例の再発率は3% と報告されているリンパ腫消失までの期間中央値は 4 か月完全奏効に至るまでの時間は数カ月から 1 年の例もあり, 長期に経過を観察することが重要である除菌後の推定治療成功率推定全生存率はそれぞれ 90% 95% との報告がある <H.pyloli 陰性例 > 全体の約 10% が陰性であり放射線療法を考慮除菌を試みることもある Wundisch T, et al. J Colin Oncol 2005; 23: Nakamura S, et al. Gut 2012; 61:

41 胃以外の限局期 MALT リンパ腫の治療肺唾液腺眼附属器皮膚甲状腺乳腺などがある限局期であれば局所療法である手術や放射線療法慎重な経過観察などが行われることが多く予後良好とされている日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

42 進行期 MALT リンパ腫の治療日本血液内科学科造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版

リンパ球は体内に侵入してきた異物を除去する (= 免疫 ) 役割を担う細胞ですリンパ球は骨の中にある骨髄という組織でつくられます骨髄中にはすべての血液細胞の基になる造血幹細胞があります造血幹細胞から分化成熟したリンパ球は免疫力を獲得しからだを異物から守ります骨髄リンパ球の

リンパ球は体内に侵入してきた異物を除去する (= 免疫 ) 役割を担う細胞ですリンパ球は骨の中にある骨髄という組織でつくられます骨髄中にはすべての血液細胞の基になる造血幹細胞があります造血幹細胞から分化成熟したリンパ球は免疫力を獲得しからだを異物から守ります骨髄リンパ球のリンパ球は体内に侵入してきた異物を除去する (= 免疫 ) 役割を担う細胞ですリンパ球は骨の中にある骨髄という組織でつくられます骨髄中にはすべての血液細胞の基になる造血幹細胞があります造血幹細胞から分化成熟したリンパ球は免疫力を獲得しからだを異物から守ります骨髄リンパ球の成り立ちとはたらき B 細胞は抗体をつくります T 細胞などは抗体を目印にして異物を攻撃しますウィルスに感染した細胞や