脂肪の消化と吸収、代謝

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れいなかわらい
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1 27th JSPEN 薬剤師会セミナープログラム , Kobe Portopia Hotel 脂肪乳剤投与 - 適正使用のポイントと Up to date - 脂肪乳剤 Up date - 栄養療法における意義と解決すべき課題 - 武庫川女子大学生活環境学部食物栄養学科雨海照祥 MD,PhD amagait@nutrped.com Chapter 1 生体内での脂肪酸の消化吸収代謝 1

脂肪の消化吸収代謝脂肪組織ミセル消化管内腔肝臓胆汁酸門脈短鎖脂肪酸グルコース空腸粘膜 TG カイロミクロン TG 合成 MG コレステロール CHO- エステルリン脂質脂溶性ビタミン回腸上腸間膜静脈リンパ管静脈上大静脈 Silbernalgl S,et al:color Atlas of Physiology.

2 脂肪の消化吸収代謝脂肪組織ミセル消化管内腔肝臓胆汁酸門脈短鎖脂肪酸グルコース空腸粘膜 TG カイロミクロン TG 合成 MG コレステロール CHO- エステルリン脂質脂溶性ビタミン回腸上腸間膜静脈リンパ管静脈上大静脈 Silbernalgl S,et al:color Atlas of Physiology.6 th ed.p259,plate Thieme,Stuttgart,2009 消化管における乳化 Nik AM,et al:interfacial design of protein-stabilized emulsions for optimal delivery of nutrients.food Funct 2010;1:

3 Nanoemulsion Nik AM,et al:interfacial design of proteinstabilized emulsions for optimal delivery of nutrients.food Funct 2010;1:141-8 Chapter 2 脂肪酸 3

4 脂肪酸の合成様々な炭素数の炭化水素 (n=0~28) メチル基 -CH 3 カルボキシル基 -COOH 長鎖脂肪酸 4

5 (%) おもな食物油の脂肪酸組成中鎖脂肪酸サフラワー油大豆油とうもろこしごま油オリーブ油ヤシ油必須脂肪酸 Chapter 3 脂肪乳剤 (LE) の開発史と現行 LE の脂肪酸組成 5

6 脂肪乳剤 (Lipid Emulsion:LE) の開発史 1. コレラ患者の低栄養のミルクを静注 (1873 年,Hodder EM) 2. 山川章太郎博士 ( 東北大学 ) による静注用 LE YANOL 開発 (1920) 3. 日笠頼則氏によるLE(Fatgen) 開発 (1958) 4. Wretlind 博士 ( スウェーデン ) によるLE(Intralipid) 開発と臨床栄養の成功木村信良 : 脂肪乳剤の試み. メディカルコア,1996 長鎖脂肪酸の代謝問題必須脂肪酸 (EFA) について答えなさい (1)EFA の定義 (2)EFA を多く含む生物 (2) この図で EFA を示せ 6

7 (%) n-6 系 LE の脂肪酸組成イントラファット (10%,20%) イントラリポス (10%,20%) イントラリピッド (10%,20%) (%) LE の脂肪酸組成 100 Lipovenoes LCT20% 90 Lipovenoes MCT20% Livelip 20% 80 Lipofundin MCT/LCT 20% 70 Lipofundin N 20% Structolipid 60 Omegaven 10% 50 SMOF lipid 20% 40 イントラファット (10%,20%) イントラリポス (10%,20%) 30 イントラリピッド (10%,20%)

8 LE に入れるものイントラリピッドの組成を見ると成分作用 g / 100ml 有効組成精製ダイズ ( ダイズ内にビタミン K1 微量 ) 脂肪酸 10g 精製卵黄レシチン乳化剤 1.2g 添加物濃グリセリン当張化剤 2.25g NaCl ph 調整 (ph6.5~8.5) 適量 Chapter 4 LE の分類 8

9 LE の分類方法 Lipovenoes LCT20% Lipovenoes MCT20% Livelip 20% Lipofundin MCT/LCT 20% Lipofundin N 20% Structolipid SMOF lipid 20% Omegaven 10% イントラファット 10% イントラファット 20% イントラリポス 10% イントラリポス 20% イントラリピッド 10% イントラリピッド 20% (1) 脂肪酸の由来 1 植物性 2 動物性 ( おもに魚油 ) (2) 脂肪酸の化学構造の炭素骨格の炭素数による 1 短鎖 (C2,3,4),2 中鎖 (C6-12),3 長鎖 (C14 ) 4 超長鎖 (C22 ) (3) 構造脂質 : グリセロール骨格に長中鎖脂肪酸が共存 (4) 二重結合による 1) 有無 1 飽和 2 不飽和 : 一価 (MUFA) 多価 IPUFA) 2) 部位 : 二重結合の位置をメチル基の炭素から X 番目にある場合 n-x 系 (5) 濃度 :10%,20%,30% LE の分類由来脂肪酸の長さ α - Tocop 植物動物短鎖中鎖 N-6/n- 長鎖 (μ mol/ 構造脂 3 L) 質二重結合の数濃度飽和 MUFA PUFA 10% 20% Lipovenoes LCT20% Lipovenoes MCT20% Livelip 20% Lipofundin MCT/LCT 20% C50%9 S(50%) Lipofundin N 20% Structolipid C(36%9 S(64%) 7 16 SMOF lipid 20% (Fish) (OO) Omegaven 10% (Fish) 1/8 505 CliniOleic 20% OO(80)S (20%) 9 75 (OO) イントラファット 20% S S:Soybean, C*Coconuts, OO:Olive oil 9

10 Chapter 5 脂肪乳剤の静脈投与後の運命脂肪組織脂肪の消化吸収代謝ミセル消化管内腔肝臓胆汁酸門脈短鎖脂肪酸グルコース空腸粘膜 TG カイロミクロン TG 合成 MG コレステロール CHO- エステルリン脂質脂溶性ビタミン上腸間膜静脈リンパ管静脈上大静脈 Silbernalgl S,et al:color Atlas of Physiology.6 th ed.p259,plate Thieme,Stuttgart,

11 LE 血管 LE の運命非エステル型遊離脂肪酸 - Alb 肝細胞 EM TG LDL apolipoc,e IDL HDL LCAT 肝外細胞 Endocytosis LDL LDL LDL 受容体 Lysosomal Lipase Cholesterin LPL VLDL Chylomicr Residue LPL Chole- Ester ( 貯蔵 ) ステロイド骨格細胞膜カイロミクロン Silbernalgl S,et al:color Atlas of Physiology.6 th ed.p259,plate Thieme,Stuttgart,2009 Chapter 6 LE の遺伝子細胞レベルの影響 11

n-3 系脂肪酸の NF-κB2 を介した免疫炎症への影響の経路免疫炎症性細胞の細胞膜中のリン脂質の脂肪酸組成の変化細胞構造流動性の変化

(2) 入院期間 ( 腹部大手術 ) (3)ICU 在室日数 ( 腹部大手術 ) n-3 系 FA の (1) 術後感染症 (2) 入院期間 (3)ICU

nutrition regimen on postoperative patients undergoing major abdominal surgery:a

12 n-3 系脂肪酸の NF-κB2 を介した免疫炎症への影響の経路免疫炎症性細胞の細胞膜中のリン脂質の脂肪酸組成の変化細胞構造流動性の変化信号伝達系の変化炎症遺伝子発現の変化エイコサノイドリソルビン合成能の変化免疫炎症性の変化 n-3 系 LE のアウトカムへの影響 (1) 術後感染症 (2) 入院期間 ( 腹部大手術 ) (3)ICU 在室日数 ( 腹部大手術 ) n-3 系 FA の (1) 術後感染症 (2) 入院期間 (3)ICU 入室期間のアウトカム改善効果ーあり Chen B,et al:safety and eficay of fish oil-enriched parenteral nutrition regimen on postoperative patients undergoing major abdominal surgery:a meta-analysis of randomized controll trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010;34:

13 PUFA の細胞機能への 4 大作用 I. 細胞膜の統合性 PUFA による免疫能調節 II. 細胞内伝達脂肪酸メッセンジャー III. 遺伝情報の翻訳 IV. エイコサノイド代謝 Shaikh SR,et al:polyunsatulated fatty acids,membrane organization,t cells, and antigen presentation.am J Clin Nutr 2006;84: n-3 系脂肪酸の細胞内伝達遺伝子翻訳 Shaikh SR,et al:polyunsatulated fatty acids,membrane organization,t cells, and antigen presentation.am J Clin Nutr 2006;84:

14 Chapter 7 LE の臨床的役割問題 LE の臨床的 i 意義をあげなさい LE の臨床的役割エネルギー源 ( 高エネルギー密度 ) 必須脂肪酸 (EFA) の供給 :EPA 欠乏症 ( 血小板減少脱毛鱗屑状皮膚炎発育不全 ) 脂溶性ビタミンの供給媒体特殊な脂肪酸による臨床的な利益中鎖脂肪酸 n-3 系脂肪酸 n-9 系脂肪酸 ( オリーブ油 ) 14

15 n-6 系 LE のインスリン抵抗性炎症増強作用 Krogh-Madsen R, et al:effect of short-term intralipid infusion on the immune response during low-dose endotoxemia in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.2008;294(2):E n-6 系 LE の炎症性サイトカイン合成の遺伝子翻訳作用 Krogh-Madsen R, et al:effect of short-term intralipid infusion on the immune response during low-dose endotoxemia in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.2008;294(2):E

16 n-6 系 LE の ARDS における影響 (1)- 血清指標 Buhl M,et :Circulating free fatty acids do not contribute to the acute systemic inflammatory response. an experimental study in porcine endotoxaemia. al:basic Clin Pharmacol Toxicol.2009;105: n-6 系 LE の ARDS における影響 (2)- 生理機能 Buhl M,et :Circulating free fatty acids do not contribute to the acute systemic inflammatory response. an experimental study in porcine endotoxaemia. al:basic Clin Pharmacol Toxicol.2009;105:

17 n-6 系 n-9 系 LE による肺のガス交換への影響 Ishitsuka Y,et al:effects of bolus injection of soybean-based fat emulsions and fatty acids on pulmonary gas exchange function.biol Pharm Bull 2009;32:500-3 エイコサノイドによる炎症抗炎症経路の制御機序炎症抗炎症 Das UN:A defect in the activities of Δ6 and Δ5 desaturases and pro-resolution bioactive lipids in the pathology of non-alcoholic fatty liver disease.world J Diabets 2011;2:

18 NAFLD における n-3 系脂肪酸代謝抑制による炎症発症抗炎症炎症 Das UN:A defect in the activities of Δ6 and Δ5 desaturases and pro-resolution bioactive lipids in the pathology of non-alcoholic fatty liver disease.world J Diabets 2011;2: Δ5 desaturases 活性の低下による n-3 系脂肪酸の代謝抑制 18

疾患の重症度好中球のPAF LTB5,LTC5 放出肺機能 EPA,DHA 乾癬 ( 重症度面積 ) 体重減少率 ICU 在室日数死亡率, 人工呼吸管理創部感染 ICU 再入室率出血時間延長しない単球の組織付着能 TNFα IFN-γ

19 n-3 系 LE による TPN 関連肝機能障害発生の抑制 #1,MCT 術後の体重減少率感染症腹腔内膿瘍筋肉の利用窒素喪失体脂肪の酸化 O2 消費量 AST,ALT,Bil, 脂質の酸化炭水化物の酸化 RQ O2 消費量心拍出量 CO2 産生量肝 RES 活性好中球数ケトン体リンパ球数好中球による殺菌能 #2, 構造脂質 (SL) として MCT 体脂肪の酸化 Nバランス改善 AST,ALT,TG #3, オリーブ油 (OO) 過酸化脂質 AST,ALT 異常発生率 #4, 魚油 (FO) 疾患の重症度好中球のPAF LTB5,LTC5 放出肺機能 EPA,DHA 乾癬 ( 重症度面積 ) 体重減少率 ICU 在室日数死亡率, 人工呼吸管理創部感染 ICU 再入室率出血時間延長しない単球の組織付着能 TNFα IFN-γ 放出低下の抑制 IL-6 好中球能,CRP 上昇率, 単核球の細胞膜のn- 3FA 炎症性サイトカイン (TNFα,IL-6,IL-8) トコフェロール好中球の活性酸素 #5,SMOF 可逆性の副作用 TG 消失速度 AST,ALT 異常発生率在院日数血清トコフェノール濃度 19

of parenteral all-in-one admixtures containing new lipid emulsions

20 Chapter 8 LE の薬理学的検討 -N-3 系の課題 - n-3/n-6 系 LE の長期保存時の安定性 - over-size particle - Janu M,et al:comparison of long-term stability of parenteral all-in-one admixtures containing new lipid emulsions preepared under hospital pharmacy conditions.medicina(kaunas) 2011;47(6) 20

medicina(kaunas) 2011;47(6) Summary on LE 脂肪乳剤 (LE) の臨床的意義を概観した LEには n-3,6,9 系脂肪酸の配合比による多彩な製剤が開発されている n-6 系

21 n-3 系 LE の長期保存時の安定性の問題点 - Cl,H 2 PO 4,pH - Janu M,et al:comparison of long-term stability of parenteral all-in-one admixtures containing new lipid emulsions preepared under hospital pharmacy conditions.medicina(kaunas) 2011;47(6) Summary on LE 脂肪乳剤 (LE) の臨床的意義を概観した LEには n-3,6,9 系脂肪酸の配合比による多彩な製剤が開発されている n-6 系 LEにはインスリン抵抗性炎症増強作用がある高血糖によるn-3 系代謝経路 (Δ5desaturase) 抑制により炎症が増強する n-6 系 LEには肺のガス交換機能の抑制 ARDSの有害事象はない n-3 系 LEによる抗炎症作用がある n-3 系 LEの長期安定には未だ解決すべき課題がある 21

22 Bas S,et al:serum lipoproteins attenuate macrophage activation and T-like receptor stimulation by bacterial lipoproteins.bmc Immunol 2010;11:46 22

23 Bas S,et al:serum lipoproteins attenuate macrophage activation and T-like receptor stimulation by bacterial lipoproteins.bmc Immunol 2010;11:46 Das UN:A defect in the activities of Δ6 and Δ5 desaturases and pro-resolution bioactive lipids in the pathology of non-alcoholic fatty liver disease.world J Diabets 2011;2:

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション基本的事項脂質脂質 (lipids) 水に不溶で有機溶媒に溶解する化合物栄養学的に重要な脂質脂肪酸中性脂肪リン脂質糖脂質ステロール類機能エネルギー産生の主要な基質脂溶性ビタミンの吸収ステロイドホルモンビタミン D の前駆体消化吸収代謝トリアシルグリセロール膵リパーゼ消化吸収リン脂質膵ホスホリパーゼA2 消化吸収コレステロールエステルコレステロールエステラーゼ