トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 1 部 ( 資料概要 ) 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 わかもと製薬株式会社 1

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2 トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 1 部 ( 資料概要 ) 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 わかもと製薬株式会社 1

3 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 起原又は発見の経緯マキュエイド 硝子体内注用 40mg 1) ( 開発コード番号 :WP-0508) は, トリアムシノロンアセトニド (TA) を有効成分とし, わかもと製薬株式会社が市販している添加剤を含有しない眼科手術補助剤, 硝子体内注用副腎皮質ホルモン剤である 2010 年 10 月に 硝子体手術時の硝子体可視化, 2012 年 11 月に 糖尿病黄斑浮腫 の効能 効果が承認されている TA はプレドニゾロンの誘導体の 1 つで,9α 位にフッ素,16α 位に水酸基が置換された合成副腎皮質ホルモンであり, 筋肉内注射用, 関節腔内注射用等の製剤として 1961 年頃から抗炎症薬として用いられている 2) 薬理作用として黄斑浮腫や血管新生の原因となる血管内皮増殖因子 (VEGF) の作用を抑制すること 3),4), さらに,VEGF 産生を促進するプロスタグランジン E(PGE 2 2 ) 5),6) や腫瘍壊死因子 -α(tnf-α) 7) の産生を抑制することが知られており, 眼科用剤として, 糖尿病黄斑浮腫, 網膜静脈閉塞症 (RVO), ぶどう膜炎等の治療に使用されている 8) 黄斑浮腫は, 糖尿病網膜症,RVO, ぶどう膜炎等に合併する視力低下の主要な原因であり, 血液網膜関門が破綻し, 網膜血管の透過性が亢進することにより引き起こされる病態である 黄斑浮腫の病態は, 疾患や患者ごとに多様性があり, 一度発症すると根治は難しいと考えられるため, 治療の使い分け, 組合せを患者ごとに検討し, 適切な時期に治療する必要がある 本邦での標準的な治療方法としては, 糖尿病網膜症や RVO に伴う黄斑浮腫には, 薬物治療 [ ステロイドの局所投与 ( 硝子体内投与, テノン嚢下投与, 点眼等 ),VEGF 阻害剤硝子体内投与 ], 網膜光凝固, 硝子体手術等 9)-12) が選択されており, 効能 効果が承認された硝子体内注射用剤があるにもかかわらず, 承認されていない投与経路 ( テノン嚢下投与, 点眼等 ) で適応外使用されている ぶどう膜炎には, 薬物治療 [ ステロイドの局所投与 ( 点眼, 結膜下注射, テノン嚢下投与等 ), ステロイドの内服, コルヒチン, シクロスポリン, 抗 TNF-α 抗体製剤等 13)-18) ] が選択されており, 眼科治療においては, ステロイド治療 ( 適応外使用含む ) が主体となっている また, 原疾患コントロールの観点から, 眼科以外の薬物治療も承認されている TA 含有製剤の眼科使用については,2001 年に Jonas ら 19) が初めて糖尿病黄斑浮腫患者の硝子体内に TA を投与し, 浮腫が軽減することを報告しており,2004 年には Ohguro ら 20) が硝子体切除に無効であった糖尿病黄斑浮腫患者に TA をテノン嚢下投与し, 中心窩網膜厚及び視力改善を確認したと報告している 以来, 眼科領域では, 骨粗鬆症, 糖尿病, 肥満, 高血圧等の全身副作用を避ける上で, 硝子体内投与やテノン嚢下投与が多く選択され, 他の疾患も含め適応外使用されてきた 8) TA のテノン嚢下投与は, 硝子体内投与に比してやや効果が減弱することが示唆されている 21) が,20 mg 及び 40 mg 投与後の有効性や持続性が報告されており 22),23), 他の治療方法 ( 光凝固, 硝子体手術,VEGF 阻害剤等 ) との併用や組合せ治療に適していると考えられる 有害事象については眼圧上昇, 白内障, 眼瞼下垂等, 多くの臨床報告があり, 有害事象の種類, 発生頻度, コントロール方法等, 実態が把握されてきている 8),24),25) TA テノン嚢下投与は, 硝子体内投与に比 2

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10 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 剤の有効性及び安全性が確認された 以下に, 臨床試験の結果概要を示した WP-0508ST( 糖尿病黄斑浮腫 ) 第 II/III 相試験 [ 資料番号 : , 治験番号 :WP ST] WP ST 試験は, 糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 II/III 相, 多施設共同無作為化二重遮蔽 ( 評価者遮蔽 ) 並行群間比較試験である 本剤を 94 例 [40 mg 群 (30 例 ), 20 mg 群 (32 例 ) 又は非投与群 (32 例 )] の被験者の片眼に単回テノン嚢下投与し, 有効性, 安全性及び血漿中薬物濃度を検討した また, 初回投与後 12 週以降 1 年以内に基準を満たした 37 例 [ 40 mg 群 (8 例 ), 20 mg 群 (14 例 ) 又は非投与群 (15 例 )] の被験者に対し 1~3 回の再投与 ( 延べ 60 回 ) を行い, 有効性, 安全性及び血漿中薬物濃度を検討した 初回投与後 12 週の経過観察の結果, 主要評価項目 (FAS) において,20 mg 群の投与後 12 週最終評価時 ( エンドポイント ) の時点で非投与群と比べ統計学的に有意な中心窩平均網膜厚改善が認められた [p<0.025(bonferroni); スクリーニング値を共変量とした共分散分析 ( 以下同様 )] 一方で 40 mg 群では統計学的に有意な改善は認められなかった (p=0.029) PPS においては, 両群にて有意差が認められた (p<0.025) 副次的評価項目である中心窩平均網膜厚及び最高矯正視力の推移 (FAS) においては,40 mg 群,20 mg 群とも投与後観察期間のいずれの時点 ( 初回投与後 1~12 週 ) においてもスクリーニング時と比べ有意な改善が認められ, エンドポイントにおける変化量平均は, 中心窩平均網膜厚では 40 mg 群で-97.8± μm,20 mg 群で-124.1± μm, 最高矯正視力では 40 mg 群で 7.6±6.70 文字改善,20 mg 群で 6.1±8.52 文字改善した 投与後 12 週以降の追跡調査期間においても, 中心窩平均網膜厚では 40 mg 群で初回投与後 9 ヶ月,20 mg 群で初回投与後 12 ヶ月, 最高矯正視力では 40 mg 群,20 mg 群で初回投与後 9 ヶ月時点まで有意な改善が維持された (p<0.05; 対応のある t 検定 ) 再投与における中心窩平均網膜厚 (FAS) において, 投与後 12 週の変化量は,40 mg 群で再投与 1 回目 -55.1± μm(p=0.381,7 例 ), 再投与 2 回目 -50.5±64.88 μm(p=0.114,6 例 ), 再投与 3 回目 -2.0±53.74 μm(p=0.966,2 例 ) であった 20 mg では, 再投与 1 回目 -41.7± μm(p=0.236, 14 例 ), 再投与 2 回目 -17.0±28.00 μm(p=0.197,6 例 ), 再投与 3 回目で 8.3±52.37 μm(p=0.808,3 例 ) であった 非投与群 (40 mg) では, 再投与 1 回目 ±61.88 μm(p<0.001,14 例 ), 再投与 2 回目 -81.0±73.63 μm(p=0.196,3 例 ), 再投与 3 回目 30.0 μm(1 例 ) であった 本剤 40 mg が投与された非投与群を含めて,40 mg 群及び 20 mg のいずれの群においても再投与 2 回目まで投与後 12 週における中心窩平均網膜厚の減少がみられ, 少数例となった再投与 3 回目においても各症例の中心窩平均網膜厚の推移は初回から再投与 2 回までと同様の推移であったことから, 再投与においても本剤による中心窩平均網膜厚の改善効果が維持されていると考えられた 再投与における最高矯正視力 (FAS) において, 投与後 12 週の変化量は, 再投与 1 回目の 20 mg 9

11 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 群及び非投与群 (40 mg) は, 再投与前検査時から再投与後 12 週に 5 文字以上の改善がみられ, 40 mg 群は明らかな改善がみられなかった 再投与 2 回以降はいずれの群においても明らかな最 高矯正視力の改善がみられなかった 本試験の再投与を含む全試験期間において, 重篤な有害事象が 40 mg 群 3 例 (10.0%), 20 mg 群 2 例 (6.3%), 非投与群 1 例 (3.1%), 非投与群 (40 mg)1 例 (6.7%) にみられた 因果関係 が否定されず副作用と判定されたのは 40 mg 群 3 例 (10.0%), 20 mg 群 1 例 (3.1%) であり, い ずれも水晶体混濁であった 中止に至った有害事象は, 非投与群で 1 例 (3.1%), 再投与 3 回目 に 40mg 群で 1 例 (3.3%) であり, 糖尿病性網膜浮腫であった 当該事象はいずれも追跡調査期 間中に軽快が確認され, 治験薬との因果関係は否定された 全試験期間における副作用発現は 40 mg 群 15 例 (50.0%), 20 mg 群 9 例 (28.1%), 非投与群 2 例 (6.3%), 非投与群 (40 mg)2 例 (13.3%) であった いずれかの群において発現率 5.0% 以上 となった副作用は, 眼圧上昇 [40 mg 群 7 例 ( 23.5%),20 mg 群 5 例 ( 15.6%)], 水晶体混濁 [ 40 mg 群 8 例 (26.7%), 20 mg 群 3 例 (9.4%)], 後嚢部混濁 [20 mg 群 2 例 (6.3%)] 及び好中球百分率 増加 [20 mg 群 2 例 (6.3%)], 角膜炎 [ 非投与群 (40 mg)1 例 (6.7%)] であった 本剤 20 mg 及び 40 mg をテノン嚢下投与した場合の血漿中薬物濃度は, 用量に依存して T max は 長くなる傾向を,AUC 0-t は増加する傾向を示し, また,C max においても用量に依存した増加がみ られた また, 全身からの消失 (T 1/2 ) も硝子体内投与の場合と類似し比較的遅い傾向にあり, 全 身への吸収量 ( 投与量あたりの AUC) は他の投与経路 ( 硝子体内投与 [ ], 筋肉内注射 27)-29) 等 ) と同程度であると考えられた 眼以外の副作用発現率についても, マキュエイド 硝子 体内注用 40mg(WP-0508) と同様であった 以上より,20 mg 群にて副作用発現率, 血漿中薬物濃度 (C max ) が低かったこと, 主要評価項 目である初回投与後 12 週最終評価時 ( エンドポイント ) の中心窩平均網膜厚が非投与群と比較し て有意に改善 (p<0.025) していたことから, 本剤の臨床用量として 20 mg が妥当と考えられた WP-0508ST(RVO) 第 III 相試験 [ 資料番号 : , 治験番号 :WP ST] WP ST 試験は, 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 III 相, 多施設共同非遮蔽非対照試験である WP ST 試験で至適用量とされた本剤 20 mg を用いて 50 例の被験者の片眼に単回テノン嚢下投与し, 投与後 12 ヶ月までの有効性及び安全性を検討した 主要評価項目である投与後 12 週最終評価時 ( エンドポイント ) における中心窩平均網膜厚のスクリーニング値からの変化量 ± μm であり, その 95% 信頼区間は-200.9~-99.1 μm であった 95% 信頼区間の上限値は本剤の有効性の判断として臨床的に意味のある閾値として設定した-100 μm を下回らなかったものの, その上限は設定した閾値と同程度の結果であることから, 本剤は有効と判断できるものと考えた 副次的評価項目である中心窩平均網膜厚の推移において, 各評価時点のスクリーニング時から 10

12 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 の変化量は, 投与後 1 週 -84.0± μm,4 週 ± μm,8 週 ± μm,12 週 ± μm, エンドポイント-150.0± μm であり, いずれの時点でも有意な浮腫改善を示した [p<0.001; 対応のある t 検定 ( 以下同様 )] 投与後 12 週検査終了後に併用禁止が解除された追跡調査期間の投与後 6 ヶ月,9 ヶ月,12 ヶ月 ( いずれも 39 例 ) のスクリーニング時からの中心窩平均網膜厚の変化量はそれぞれ ± μm,-235.6± μm,-244.2± μm と有意な浮腫改善を示した (p<0.001) 副次的評価項目であるスクリーニング時からの ETDRS による最高矯正視力の変化量は, 投与後 1 週 1.7±8.11 文字,4 週 2.3±6.78 文字,8 週 3.9±7.07 文字,12 週 4.6±8.08 文字, エンドポイント 2.6±9.77 文字であり, 投与後 4 週,8 週及び 12 週で有意な文字数の改善がみられた (4 週で p =0.023,8 週及び 12 週で p=0.001) また,6 ヶ月,9 ヶ月,12 ヶ月 ( いずれも 39 例 ) のスクリーニング時からの最高矯正視力の変化量はそれぞれ 5.4±8.27 文字,6.1±8.35 文字,6.2±8.96 文字であった ( いずれも p<0.001) 投与後 12 ヶ月において重篤な有害事象及び重度の有害事象はみられなかった 投与後 12 ヶ月における副作用発現は 21 例 (42.0%) であった そのうち発現率 5.0% 以上の副作用は, 眼圧上昇が 7 例 ( 14.0%), 結膜充血が 6 例 ( 12.0%), 結膜浮腫及び血中コルチゾール減少が各 5 例 ( 10.0%), 血中トリグリセリド増加が 4 例 (8.0%) であった 中止に至った有害事象は, 投与後 12 週以内に 7 例 ( 網膜静脈閉塞 4 例, 一過性視力低下 2 例, 一過性視力低下及び黄斑浮腫 1 例 ) の発現がみられた これらの事象はいずれも現病の悪化とされた 一過性視力低下の 2 例については, それぞれ発現から 21 日後,28 日後に消失が確認された 網膜静脈閉塞の 4 例については, 発現から 286~331 日後に消失 (2 例 ) 又は軽快 (2 例 ) が確認された 一過性視力低下及び黄斑浮腫の 1 例については発現から 331 日後に消失が確認された 以上より, 本剤 20 mg は, 有効性においてエンドポイントである中心窩平均網膜厚の変化量の 95% 信頼区間の上限値が有効性の判断として臨床的に意味のある閾値として設定した-100 μm と同程度であること, 安全性において臨床的に問題となる有害事象はみられなかったことから, 臨床用量として妥当と考えられた WP-0508ST( 非感染性ぶどう膜炎 ) 第 III 相試験 ( 投与後 12 ヶ月までの結果 ) [ 資料番号 : , 治験番号 :WP ST] WP ST 試験は, 非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 III 相, 多施設共同非遮蔽非対照試験である WP ST 試験で至適用量とされた本剤 20 mg を用いて 40 例の被験者の片眼に単回テノン嚢下投与し, 投与後 12 ヶ月までの有効性及び安全性を検討した 主要評価項目である投与後 8 週最終評価時 ( エンドポイント ) における中心窩平均網膜厚のスクリーニング値からの変化量は,-114.0± μm であり, その 95% 信頼区間は-160.9~-67.1 μm 11

13 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 であった 95% 信頼区間の上限値は本剤の有効性の判断として設定した臨床的に意味のある閾値 -50 μm を下回っており, 本剤の有効性が確認された 副次的評価項目である中心窩平均網膜厚の推移において, 各評価時点のスクリーニング時からの変化量は, 投与後 1 週 -79.5±84.61 μm,4 週 ± μm,8 週 ± μm,12 週 ± μm, エンドポイント-114.0± μm であり, いずれの評価時点においても有意な減少がみられた ( いずれも p<0.001) 投与後 12 週検査終了後に併用禁止が解除された追跡調査期間の投与後 6 ヶ月後,9 ヶ月後,12 ヶ月後のスクリーニング時からの中心窩平均網膜厚の変化量はそれぞれ-117.2± μm (p<0.001), -91.5± μm(p<0.001), -88.6± μm(p=0.001) であった 副次的評価項目である各評価時点のスクリーニング時からの最高矯正視力 (ETDRS) の変化量 ( 平均値 ± 標準偏差 ) は, 投与後 1 週で 4.9±7.04 文字,4 週で 8.4±7.76 文字,8 週で 10.3±8.32 文字,12 週で 9.8±8.68 文字, エンドポイントで 9.7±8.19 文字といずれの時点でも有意な視力改善を示した ( いずれも p<0.001) 投与後 12 週検査終了後に併用禁止が解除された追跡調査期間の投与後 6 ヶ月後,9 ヶ月後,12 ヶ月後のスクリーニング時からの最高矯正視力 (ETDRS) の変化量はそれぞれ 9.4±7.00 文字,6.2±8.70 文字,7.5±9.51 文字 ( いずれも p<0.001) であった 副次的評価項目である炎症スコアは, 前房細胞数において, 投与後 1 日から 12 週及びエンドポイントのいずれの時点においても有意な [ いずれも p<0.001;wilcoxon の符号付順位和検定 ( 以下同様 )] 炎症の改善が認められ, 投与後 6 ヶ月,9 ヶ月,12 ヶ月のいずれの評価時においても前房細胞数の有意な改善がみられた (6 ヶ月 :p=0.004,9 ヶ月 :p=0.010,12 ヶ月 :p=0.006) 前房フレアにおいては, 投与後 4 週から 12 週及びエンドポイントにおいて炎症の改善が認められ (4 週,8 週, エンドポイント :p=0.002,12 週 :p=0.008), 投与後 6 ヶ月においては 9 ヶ月のみ前房フレアの有意な改善がみられた (6 ヶ月 :p=0.063,9 ヶ月 :p=0.031,12 ヶ月 :p=0.125) 投与後 12 ヶ月において, 重篤な有害事象が 4 例 (10.0%) にみられた そのうち因果関係が否定されず副作用と判定されたのは水晶体混濁 1 例 (2.5%) であった また, 重度の有害事象は 3 例 ( 水晶体混濁 1 例, 硝子体出血 1 例, 上部消化管出血 1 例 ) であった 投与後 12 ヶ月における副作用発現は 12 例 (30.0%) であった そのうち, 発現率 5.0% 以上の副作用は, 眼圧上昇 6 例 (15.0%), 血中コルチゾール減少 4 例 (10.0%) 及び水晶体混濁は 2 例 (5.0%) であった 中止に至った有害事象は, 投与後 12 週以内に 4 例 (10.0%) みられ, 現病の悪化とされた硝子体出血 1 例, 黄斑浮腫 1 例及びベーチェット症候群 1 例と, 新規発症とされた筋骨格痛の 1 例であった いずれも軽快又は消失の転帰を確認しており, 本剤との因果関係は否定された 以上より, 本剤 20 mg は, 有効性においてエンドポイントである中心窩平均網膜厚の変化量の 95% 信頼区間が有効性の判断として臨床的に意味のある閾値として設定した-50 μm 以下であったこと, 安全性において臨床的に問題となる有害事象はみられなかったことから, 臨床用量として妥当と考えられた 12

14 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 臨床データパッケージ 本剤の承認申請における臨床データパッケージ ( 評価資料 ) として, 国内で実施した糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした WP ST 試験の薬物動態, 有効性, 安全性データ, 並びに RVO 患者を対象とした WP ST 試験及び非感染性ぶどう膜炎患者を対象とした WP ST 試験の有効性, 安全性データを主な評価対象とした 糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした硝子体内投与による WP 試験及び WP 試験については, 参考資料として構成した 以上より, 本剤の糖尿病黄斑浮腫,RVO 及び非感染性ぶどう膜炎に対するテノン嚢下投与による有効性と安全性が示され, 以下の効能 効果を有する新投与経路医薬品として製造販売承認事項一部変更承認申請するに至った 13

15 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 予想される薬効分類眼科手術補助剤 眼科用副腎皮質ホルモン剤予想される販売名マキュエイド 硝子体内注用 40mg 追加が予想される [ テノン嚢下投与 ] 効能 効果下記の疾患に伴う黄斑浮腫の軽減〇糖尿病黄斑浮腫〇網膜静脈閉塞症〇非感染性ぶどう膜炎追加が予想される [ テノン嚢下投与 ] 用法 用量通常 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 20 mg( 懸濁液として 0.5 ml) をテノン嚢下に投与する < 用法 用量に関連する使用上の注意 > [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 1. 長期投与時の有効性及び安全性は確立していない 長期投与により 白内障のリスクが高くなるおそれがあることから 継続的な長期投与は避けること 再投与は 患者の状態をみながら治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ 3 ヶ月以上の間隔をあけて行うこと 糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体内投与の場合は トリアムシノロンアセトニド粒子の消失を細隙灯顕微鏡等で確認した後に再投与すること 2. 臨床試験においては 両眼治療は行われていない 両眼に治療対象となる病変がある場合は 両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること なお 初回治療における両眼同日投与は避け 片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと 参考文献 1) マキュエイド 硝子体内注用 40mg 添付文書 2015 年 1 月改訂 ( 第 5 版 ) [ 資料番号 :5.4-1] 2) ケナコルト-A 筋注用関節腔内用水懸注 40mg/1mL 添付文書 2015 年 3 月改訂 ( 第 14 版 ) [ 資料番号 :5.4-2] 3) Edelman JL, Lutz D, Castro MR. Corticosteroids inhibit VEGF-induced vascular leakage in a rabbit model of blood-retinal and blood-aqueous barrier breakdown. Exp Eye Res. 2005;80: [ 資料番号 :5.4-3] 14

16 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 4) 山本禎子. 糖尿病黄斑浮腫黄斑浮腫の外科的治療. 日本臨床. 2005;63: [ 資料番号 :5.4-4] 5) 馬嶋正隆, 天野英樹, 林泉. プロスタグランジンと血管新生. 日薬理誌. 2001;117: [ 資料番号 :5.4-5] 6) Cheng T, Cao W, Wen R, Steinberg RH, LaVail MM. Prostaglandin E2 induces vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor mrna expression in cultured rat Mŭller cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39: [ 資料番号 :5.4-6] 7) Ryuto M, Ono M, Izumi H, Yoshida S, Weich HA, Kohno K, et al. Induction of vascular endothelial growth factor by tumor necrosis factor α in human glioma cells. Possible roles of SP-1. J Biol Chem. 1996;271: [ 資料番号 :5.4-7] 8) 坂本泰二, 樋田哲夫, 田野保雄, 根木昭, 竹内忍, 石橋達朗, 他. 眼科領域におけるトリアムシノロン使用状況全国調査結果. 日眼会誌. 2007;111: [ 資料番号 :5.4-8] 9) 藤川正人, 大路正人. 糖尿病黄斑浮腫の治療選択. あたらしい眼科. 2013;30: [ 資料番号 :5.4-9] 10) 柳靖雄. 網膜静脈閉塞症 : 治療のアップデート. あたらしい眼科. 2013;30: [ 資料番号 :5.4-10] 11) 飯島裕幸. 網膜静脈分枝閉塞症の治療戦略. あたらしい眼科. 2014;31: [ 資料番号 :5.4-11] 12) 瓶井資弘. 網膜中心静脈閉塞症の治療戦略. あたらしい眼科. 2014;31: [ 資料番号 :5.4-12] 13) 毛塚剛司. ぶどう膜炎に合併する黄斑浮腫の治療. 眼科. 2011;53: [ 資料番号 :5.4-13] 14) 蕪城俊克. ぶどう膜炎の最近の治療. 眼科. 2008;50: [ 資料番号 :5.4-14] 15) 中村聡. 免疫抑制薬の現状と今後の可能性. 専門医のための眼科診療クオリファイ 13 ぶどう膜炎を斬る!. In: 園田康平, 編. 中山書店 ;2012. p [ 資料番号 :5.4-15] 16) 慶野博. 分子標的治療薬とぶどう膜炎治療. 専門医のための眼科診療クオリファイ 13 ぶどう膜炎を斬る!. In: 園田康平, 編. 中山書店 ;2012. p [ 資料番号 :5.4-16] 17) 慶野博. リウマチから学ぶ各種抗 TNF 阻害治療薬の使い方とぶどう膜炎への応用. 専門医のための眼科診療クオリファイ 13 ぶどう膜炎を斬る!. In: 園田康平, 編. 中山書店 ;2012. p [ 資料番号 :5.4-17] 15

17 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 18) 鈴木重成. 非ステロイド性抗炎症薬の可能性. 専門医のための眼科診療クオリファイ 13 ぶどう膜炎を斬る!. In: 園田康平, 編. 中山書店 ;2012. p.143. [ 資料番号 :5.4-18] 19) Jonas JB, Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2001;132: [ 資料番号 :5.4-19] 20) Ohguro N, Okada A, Tano Y. Trans-Tenon s retrobulbar triamcinolone infusion for diabetic macular edema. Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004;242: [ 資料番号 :5.4-20] 21) Cardillo JA, Melo LA, Costa RA, Skaf M, Belfort R, Souza-Filho AA, et al. Comparison of intravitreal versus posterior sub-tenon's capsule injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema. Ophthalmology. 2005;112: [ 資料番号 :5.4-21] 22) 五味文. 糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニドのテノン嚢下投与の有用性と限界. 日本糖尿病眼学会誌.2005;10: [ 資料番号 :5.4-22] 23) 鳥飼慶, 馬渡祐記, 岡元有己子, 伊藤康裕, 越山靖夫, 福島美紀子, 他. びまん性糖尿病黄斑浮腫 有硝子体眼に対するトリアムシノロン テノン嚢下注入の効果. 臨床眼科.2006;60: [ 資料番号 :5.4-23] 24) 直井信久, 白坂陽子. 網膜疾患に対するトリアムシノロン局所療法の副作用. あたらしい眼科. 2004;21: [ 資料番号 :5.4-24] 25) 中西頼子, 山本博之. 黄斑浮腫に対するトリアムシノロンの効果と副作用. あたらしい眼科.2005;22: [ 資料番号 :5.4-25] 26) 公益財団法人日本眼科学会, 公益社団法人日本眼科医会,TA の眼科用製剤早期承認に関する要望書 年 10 月 16 日. [ 資料番号 :5.4-26] 27) Kusama M, Sakauchi N, Kumaoka S. Studies of plasma levels and urinary excretion after intramuscular injection of triamcinolone acetonide. Metabolism. 1971;20: [ 資料番号 :5.4-27] 28) Döppenschmitt SA, Scheidel B, Harrison F, Surmann JP. Simultaneous determination of triamcinolone acetonide and hydrocortisone in human plasma by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr. B. 1996;682: [ 資料番号 :5.4-28] 29) Blauert-Cousounis SP, Ziemniak JA, McMahon SC, Grebow PE, Horaham PA. The pharmacokinetics 16

18 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯マキュエイド硝子体内注用 of triamcinolone acetonide after intranasal,oral inhalation and intramuscular administration. J Allergy Clin Immunol. 1989;83:221. [ 資料番号 :5.4-29] 17

19 トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 1 部 ( 資料概要 ) 1.6 外国における使用状況等に関する資料 わかもと製薬株式会社 1

20 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 1.6 外国における使用状況等に関する資料外国において, マキュエイド 硝子体内注用 40mg は硝子体手術時の硝子体可視化及び糖尿 病黄斑浮腫の治療薬として韓国で承認されている (2016 年 3 月現在 ) なお, 韓国では, 韓美薬 品株式会社によって医薬品承認申請がなされ, 承認された 外国における承認状況を表 に示す ハンミ 国名 韓国販売名 : マカイド注 製造販売会社 : 表 外国における承認状況 韓美薬品株式会社 承認状況 登録番号 : 第 5018 号 ( 医薬品, 輸入品 ) 承認日 : 2015 年 1 月 30 日 剤形 含量 : 用時懸濁して用いる注射剤 ( バイアル ) トリアムシノロンアセトニド 40 mg を含有する 効能 効果 : 硝子体手術時の硝子体可視化糖尿病黄斑浮腫 用法 用量 : 硝子体手術時の硝子体可視化 : 1 バイアルに 4 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニドの濃度が 10 mg/ml になるよう用時懸濁し, トリアムシノロンアセトニドとして 0.5~4 mg( 懸濁液として 0.05~0.4 ml) を硝子体内に注入する なお, 患者の状態等に応じてトリアムシノロンアセトニドの濃度を増減できるが, 最大で 40 mg/ml を超えないようにする 糖尿病黄斑浮腫 : 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニドの濃度が 40 mg/ml になるよう用時懸濁し, トリアムシノロンアセトニドとして 4 mg( 懸濁液として 0.1 ml) を硝子体内に注入する また, 同成分となるトリアムシノロンアセトニドの眼科用製剤はアメリカにおいて 2 製品が承認されており, そのうち,Alcon Laboratories, Inc. の TRIESENCE が市場に流通し, 使用されている ただし上記両製剤は, 用法 用量にテノン嚢下投与が含まれておらず, 黄斑浮腫の改善についても効能 効果として承認されていない 他のトリアムシノロンアセトニド眼科用製剤の外国における販売状況を表 に示す 2

21 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 国名 表 他のトリアムシノロンアセトニド眼科用製剤の外国における販売状況 アメリカ販売名 : TRIESENCE TM 製造販売会社 : Alcon Laboratories, Inc. 販売状況 登録番号 : (NDA) ,(NDA) 承認日 : 剤形 含量 : 効能 効果 : 2007 年 11 月 29 日 40 mg/ml のトリアムシノロンアセトニド懸濁液 1 ml を含む単回使用のバイアル瓶 以下の眼疾患の治療 : 交感性眼炎, 側頭動脈炎, ぶどう膜炎, コルチコステロイド類の局所投与に反応しない眼炎症性疾患硝子体手術時の硝子体可視化 用法 用量 : 眼疾患治療用の用量 : 推奨される TRIESENCE の開始用量は 4 mg(40 mg/ml 懸濁液 100 µl) であり, 以降の用量は治療過程での必要性に応じて決める 硝子体手術時の硝子体可視化用の用量 : TRIESENCE の推奨用量は 1~4 mg(40 mg/ml 懸濁液 25~ 100 µl) であり, 硝子体内に投与する 3

22 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書 2007 年 11 月 4

23 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 5

24 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 6

25 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 7

26 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 8

27 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 9

28 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 10

29 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 11

30 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 12

31 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 13

32 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 14

33 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 続き ) 15

34 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書 2007 年 11 月 ( 日本語訳 ) 処方情報の最重要点これらの最重要点には,TRIESENCE TM を安全かつ効果的に使用するのに必要な情報のすべては含まれていない TRIESENCE TM の完全版処方情報を参照のこと TRIESENCE TM ( トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液 )40 mg/ml 米国における最初の承認 :1957 年 効能及び用途 TRIESENCE TM は, 以下に適応とされるコルチコステロイドである 以下の眼疾患の治療 : 交感性眼炎, 側頭動脈炎, ぶどう膜炎, コルチコステロイド類の局所投与に反応しない眼炎症性疾患 (1.1) 硝子体手術時の硝子体可視化 (1.2) 用法及び用量 可視化を除くすべての適応に推奨される開始用量は 4 mg(40 mg/ml 懸濁液 100 µl) であり, 以降の用量は治療過程での必要性に応じて決まる (2.1) 可視化の推奨用量は 1~4 mg(40 mg/ml 懸濁液 25~100 µl) であり, 硝子体内に投与する (2.2) 剤形及び力価 40 mg/ml のトリアムシノロンアセトニド懸濁液 1 ml を含む単回使用のバイアル瓶 (3) 禁忌 全身性真菌感染症の患者 (4) トリアムシノロン又は本剤の何らかの成分に対して過敏な患者 (4) 警告及び使用上の注意 TRIESENCETM は懸濁液であり, 静脈内投与すべきではない (5.1) 眼疾患への影響 : 白内障, 感染症及び緑内障が含まれる 眼圧をモニターすること (5.1) 視床下部 - 下垂体 - 副腎系 (HPA) 軸抑制, クッシング症候群及び高血糖症について, 患者の状態をモニターし, 用量を徐々に減少させること (5.2) 感染 : 新たな感染への感受性が増大し, 潜伏感染の増悪, 播種又は再燃のリスクが増大する (5.3) 血圧上昇, 塩及び水分の貯留並びに低カリウム血症のリスクがある 血圧及びナトリウム, カリウムの血清濃度をモニターすること (5.4) 胃腸穿孔 : 特定の胃腸障害を有する患者においてリスクが増大する (5.5) 16

35 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 行動障害及び気分障害 : 多幸感, 不眠症, 気分変動, 人格変化, 憂鬱症及び精神病の可能性がある (5.6) 骨密度の低下 : コルチコステロイド療法を長期間受けている患者の骨密度を定期的に測定すること (5.7) 生ワクチン又は弱毒化生ワクチン : コルチコステロイド類による免疫抑制療法を受けている患者に接種してはならない (5.8) 発育及び成長に対する悪影響 : コルチコステロイド療法を長期間受けている小児患者をモニターすること (5.9) 妊婦における使用 : 妊娠初期に使用すると, 胎児への害が生じ得る (5.10) 体重増加 : 食欲亢進が生じることがある (5.11) 有害事象と疑われるものを報告するには,Alcon Laboratories Inc.( ) あるいは FDA (1-800-FDA-1088 又は に連絡されたい 薬物との相互作用 抗血液凝固薬 : 抗血液凝固作用を増強又は低下させることがある 血液凝固指数を測定すること ( 7) 抗糖尿病薬 : 血中グルコース濃度を上昇させることがある 抗糖尿病薬の用量調整が必要になる場合がある (7) CYP 3A4 誘導物質又は阻害物質 : それぞれコルチコステロイド類のクリアランスを増大又は低減させる 用量調整が必要になることがある (7) アスピリン及びサリチル酸塩を含む非ステロイド性抗炎症薬類 (NSAIDS): 胃腸への副作用のリスクを増大させる (7) 第 17 節の患者に対するカウンセリング情報を参照のこと 改訂日 :2007 年 11 月 17

36 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 完全版処方情報 : 目次 * 1 効能及び用途 1.1 眼疾患 1.2 硝子体手術時の硝子体可視化 2 用量及び投与 2.1 眼疾患治療用の用量 2.2 硝子体手術時の硝子体可視化用の用量 2.3 投与の準備 2.4 投与 3 剤形及び力価 4 禁忌 5 警告及び使用上の注意 5.1 眼病に対する効果 5.2 内分泌機能の変化 5.3 感染関係のリスク増大 5.4 心血管機能 / 腎機能における変化 5.5 胃腸障害を有する患者における使用 5.6 行動障害及び気分障害 5.7 骨密度の低下 5.8 ワクチン接種 5.9 発育及び成長に対する影響 5.10 妊婦における使用 5.11 体重増加 5.12 神経筋への作用 5.13 カポジ肉腫 6 有害事象 7 薬物との相互作用 8 特定個体群における使用 8.1 妊婦 8.3 授乳期間中の母親 8.4 小児における使用 8.5 高齢者における使用 11 処方 18

37 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 12 臨床薬理学 12.1 作用機序 12.3 薬物動態 13 非臨床毒物学 13.1 発癌性, 変異原性, 受胎障害 13.2 動物における毒物学及び / 又は薬理学 16 供給形態, 保管方法及び取扱い方法 17 患者に対するカウンセリング情報 *: 完全版処方情報から削除された項目は記載されていない 19

38 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 完全版処方情報 1 効能及び用途 1.1. 眼疾患 TRIESENCE TM ( トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液 )40 mg/ml は, 以下に適応とされる 交感性眼炎 側頭動脈炎 ぶどう膜炎 局所コルチコステロイド類に反応しない眼炎症性疾患 1.2. 硝子体手術時の硝子体可視化 TRIESENCE TM は, 硝子体手術時の硝子体可視化に適応とされる 2 用量及び投与 2.1. 眼疾患治療用の用量推奨される TRIESENCE TM の開始用量は 4 mg(40 mg/ml 懸濁液 100 µl) であり, 以降の用量は治療過程での必要性に応じて決まる 2.2. 硝子体手術時の硝子体可視化用の用量 TRIESENCE TM の推奨用量は 1~4 mg(40 mg/ml 懸濁液 25~100 µl) であり, 硝子体内に投与する 2.3. 投与の準備厳密な無菌化技術が必須である 使用前に,10 秒間バイアル瓶を激しく振り, 懸濁液を確実に均質にする 懸濁液の凝集すなわち粒子の状態 ( 粒子の凝集 ) を確認してから懸濁液を吸引する 凝集は, 冷凍温度にさらされると生じ, その状態の製品は使用しない 注射器内での固着を回避するため, 吸引後は TRIESENCE TM を直ちに注入する 血管内への注入又は感染を生じる可能性のある微生物の取り込みを回避するため, 注意深く作業する 2.4. 投与注入操作は無菌状態下で行わなければならず, 滅菌手袋, 滅菌布, 滅菌開瞼器 ( 又は同等品 ) を使用することが含まれる 注入前に, 適切な麻酔剤及び広域スペクトル殺菌剤を投与する 注入後は, 眼圧上昇及び眼内炎の有無を確認する 20

39 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 注入直後に視神経乳頭の血流確認, 注入から 30 分後の眼圧測定, 注入 2 日後及び 7 日後の間に細隙灯顕微鏡検査を行う 患者には, 眼内炎を示唆する何らかの症状が生じたら直ちに報告するように指示する 各バイアル瓶は, 片眼の治療のみに使用する 反対側の眼の治療も必要な場合は, 新たなバイアル瓶を用い, 滅菌した術野, 注射器, 手袋, 布, 開瞼器及び注射針に変えてから, TRIESENCE TM をもう一方の眼に投与する 3 剤形及び力価単回使用の 1 ml バイアル瓶には,40 mg/ml のトリアムシノロンアセトニドの懸濁液が含まれている 4 禁忌コルチコステロイド類は, 全身性真菌感染症の患者に禁忌である トリアムシノロンは, コルチコステロイド類又は本剤に含まれる成分に過敏な患者に禁忌である まれな症例として, アナフィラキシー様反応がコルチコステロイド療法を受けた患者に発生している [ 有害事象,6 を参照のこと ] 5 警告及び使用上の注意 5.1. 眼疾患に対する影響 TRIESENCE TM は懸濁液であるため, 静脈内投与してはならない 厳密な無菌化技術が必須である 感染のリスクコルチコステロイド類は, 感染の徴候を隠してしまうことがあり, コルチコステロイド類を使用中に新たな感染が生じることがある コルチコステロイド類を使用すると, 局所的な感染に対する抵抗力が低下又は喪失することがある コルチコステロイド類は, 真菌又はウイルスによる二次的な眼感染症を促進又は確定化させることがある コルチコステロイド療法の間に感染が生じたら, すみやかに適切な抗菌剤療法で対処すること 感染に関するリスクの増大 5.3 も参照されたい 眼圧の上昇トリアムシノロンアセトニド注入に関係する眼圧上昇は, 患者の 20~60% で認められている 眼圧上昇は, 視神経を損傷して緑内障につながることもある 眼圧への影響は, 注入後最長 6 ヶ月間持続する可能性があり, 通常は局所治療で管理する 積極的な非局所治療を必要とする患者の割合は低い 眼圧並びに視神経乳頭血流を適切に管理しなければならない 21

40 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 眼内炎感染性で培養陽性の眼内炎の発症率は 0.5% である トリアムシノロンアセトニドを投与する場合は, 常に適切な無菌化手段を用いるべきである また, 感染症が生じた場合に直ちに治療できるように, 注入後は患者をモニターすべきである 白内障コルチコステロイド類の使用により, 白内障, 特に後嚢下白内障が生じることがある 眼単純ヘルペス患者眼単純ヘルペスの患者においては, 角膜穿孔の可能性があるため, コルチコステロイド類を注意深く使用すべきである 活動性の眼単純ヘルペス患者にコルチコステロイド類を使用してはならない 5.2. 内分泌機能の変化長期間投与の場合, 視床下部 - 下垂体 - 副腎系 (HPA) 軸抑制, クッシング症候群及び高血糖症について, 患者の状態をモニターすること コルチコステロイド類は, 治療終了後に, 糖質コルチコステロイド欠乏を生じる可逆性 HPA 軸抑制を誘発する可能性がある 薬剤誘発性の二次性副腎皮質機能不全は, 投与量を徐々に低減することにより最小限にすることができる この種の二次性機能不全は, 治療終了後数ヶ月間続くことがある したがって, この期間に何らかのストレスが生じるなら, ホルモン療法を再開すべきである コルチコステロイド類の代謝性クリアランスは, 甲状腺機能の低下した患者において低下し, 甲状腺機能の亢進した患者において上昇する これらの患者の甲状腺の状態変化により, 用量の調整が必要となることがある 5.3. 感染に関するリスク増大コルチコステロイド類は, ウイルス, 細菌, 真菌, 原生動物又は蠕虫による感染を含め, 何らかの病原体による感染関係のリスクを増大させることがある コルチコステロイド投与の用量, 経路及び期間と特定の感染リスクとがどの程度関係しているかは十分解明されていないが, コルチコステロイド類の投与量が増大すれば, 感染合併症の発症率が増大する コルチコステロイド類は, 感染のいくつかの徴候をマスクすることがあり, 新たな感染に対する抵抗力を低下させることがある コルチコステロイド類は, 感染症を増悪させ, 感染拡大のリスクを増大させることがある 活動性結核におけるコルチコステロイドの使用は, 結核が爆発的に拡大又は拡大する可能性があり, かつ適切な抗結核療法と併用して結核の管理に用いられる場合に限定すべきである 22

41 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) コルチコステロイド類により, 免疫のない幼児又は成人において, 水痘及び麻疹はより重篤なあるいは死亡への経過をたどる可能性がある これらの疾病に感染したことがない幼児又は成人において, 感染防止の注意が特に必要である 患者が水痘に曝露される場合, 水痘帯状疱疹免疫グロブリン (VZIG) による予防法が適応とされる 患者が麻疹に曝露される場合は, 免疫グロブリン (IG) の筋肉内投与が適応とされる 水痘が発症したら, 抗ウイルス薬による治療を考慮すべきである コルチコステロイド類は, ストロンギロイデス属 ( 線虫 ) の侵入が既知の又は疑われる患者において, 非常に注意して使用すべきである このような患者においては, コルチコステロイド誘発性の免疫抑制がストロンギロイデス属の過剰感染並びに広範囲にわたる幼期回遊による拡大へとつながることがあり, 重度の腸炎をともなうことが多く, 致命的なグラム陰性菌の敗血症をともなう可能性もある コルチコステロイド類は, 潜伏感染症の再活性化又は増悪のリスクを増大させることがある コルチコステロイド類を潜伏結核又はツベルクリン反応陽性の患者に処方する場合は, 潜伏結核の再活性化が生じることがあるため, 緻密な観察が必要である 長期間のコルチコステロイド療法の間には, 患者に化学的予防法を施すべきである コルチコステロイド類は, 潜伏アメーバー症を活性化することがある したがって, 熱帯地域に住んだ経験がある患者又は原因不明の下痢がある患者においては, コルチコステロイド療法を開始する前に, 潜伏又は活動性のアメーバー症を排除することが推奨される コルチコステロイド類を脳マラリアに使用してはならない 5.4. 心血管機能 / 腎機能における変化コルチコステロイド類は, 血圧, 塩及び水の貯留, 並びにカリウム及びカルシウムの排出について亢進を引き起こす可能性がある これらの効果は, 大用量での使用の場合を除き, 合成誘導体によっては生じにくい 食事の塩分制限及びカリウムの補給が必要なこともある 高血圧, うっ血性心不全又は腎不全の患者においては, これらの薬剤を注意深く使用すべきである 亜急性心筋梗塞における, コルチコステロイド類の使用と左心室自由壁破裂との関係が, 文献で示唆されている したがって, これらの患者におけるコルチコステロイド類による療法は, 注意深く行うべきである 5.5. 胃腸障害を有する患者における使用何らかの胃腸障害を有する患者においては, 胃腸穿孔のリスクが増大する 腹膜刺激等の胃腸穿孔の徴候が, コルチコステロイド類を投与された患者において, マスクされることがある 23

42 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 切迫穿孔, 膿瘍又は他の化膿性感染症, 憩室炎, 新鮮腸吻合, 並びに活動性又は潜伏性の消化性潰瘍の可能性があるなら, コルチコステロイド類を注意深く使用しなければならない 5.6. 行動障害及び気分障害コルチコステロイドの使用が, 多幸感, 不眠症, 気分変動, 人格変化, 憂鬱症から明らかな精神病の発現に及ぶ, 中枢神経系への効果と関係することがある また, 既存の情緒不安定又は精神病的傾向が, コルチコステロイド類によって増悪することがある 5.7. 骨密度の低下コルチコステロイド類は, いずれもそれらのカルシウム制御に対する効果 ( すなわち, カルシウムの吸収を低減させ, 排出を増大させる ) 及び骨芽細胞機能の阻害を介して, 骨形成を低減させ, 骨吸収を増大させる タンパク質異化の増大に続発する骨のタンパク質基質の低減をともなうこのような作用, 並びに性ホルモン産生の低減は, 幼児及び若者における骨成長の阻害, また, 年齢にかかわりなく骨粗鬆症の発症へとつながることがある コルチコステロイド療法開始の前に, 骨粗鬆症のリスクが高い患者 ( すなわち, 閉経後の女性 ) について特別に考慮する必要があり, 長期間のコルチコステロイド療法を受けている患者については, 骨密度を測定すべきである 5.8. ワクチン接種生ワクチン又は弱毒化生ワクチンの接種は, 免疫抑制用量のコルチコステロイド類を投与されている患者に禁忌である 死菌ワクチン又は不活性化ワクチンは接種可能であるが, このようなワクチンへの反応は, 予測不能である 予防接種は, 例えばアジソン病に対する補充療法としてコルチコステロイド類の投与を受けている患者において行われる可能性がある コルチコステロイド療法を受けている間, 患者は天然痘のワクチン接種を受けるべきではない コルチコステロイド療法を受けている患者, 特に高用量を受けている患者においては, 神経学的合併症の危険及び抗体応答の欠如の可能性から, 他の予防接種を開始すべきではない 5.9. 発育及び成長に対する影響コルチコステロイド類の長期間使用は, 幼児の発育及び成長に対して悪影響を及ぼす可能性がある 長期間のコルチコステロイド療法の際の小児患者の発育及び成長は, 注意深くモニターすべきである 妊婦における使用トリアムシノロンアセトニドは, 妊婦に投与されると, 胎児に害を及ぼす可能性がある 24

43 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) ヒト及び動物における研究は, 妊娠初期の間のコルチコステロイド類の使用が口顔裂, 子宮内生育制限及び出生時の体重低下のリスク増大に関係していることを示唆している 妊娠中にトリアムシノロンアセトニドが使用される又はトリアムシノロンアセトニド使用中に患者が妊娠した場合, 胎児に生じる可能性のある障害について, 患者に知らせるべきである [ 特定個体群における使用,8.1 を参照のこと ] 体重増加コルチコステロイド類の全身投与により, 食欲が増進し, 体重が増加することがある 神経筋への作用比較臨床試験で, コルチコステロイド類が多発性硬化症の急性増悪の解消促進に有効であることが示されているが, 比較臨床試験では, コルチコステロイド類が多発性硬化症の最終的転帰又は自然な経過にどのように影響するかが示されていない これらの研究では, 顕著な効果を示すには比較的高用量のコルチコステロイド類が必要であることが示されている 高用量のコルチコステロイド類の使用により, 急性筋障害が認められており, その多くは, 神経筋伝達障害 ( 例えば, 重症筋無力症 ) の患者又は神経筋遮断薬 ( 例えば, パンクロニウム ) による併用療法を受けた患者に生じている この急性筋障害は全身化し, 眼筋及び呼吸筋を巻き込み, 四肢不全麻痺となることがある クレアチンキナーゼの亢進が生じることもある コルチコステロイド類の投与中止後, 臨床的改善又は回復が認められるまで数週間から数年を要することもある カポジ肉腫カポジ肉腫が, コルチコステロイド療法を受けている患者に生じることが報告されており, たいていは慢性的にコルチコステロイド療法を受けている患者である コルチコステロイド類の投与を中止すると, 臨床的改善が得られる 6 有害事象臨床試験は幅広い様々な条件下で行われるため, ある薬剤の臨床試験において認められる有害事象の発症率を, 他の薬剤の臨床試験における発症率と直接比較することはできず, 実際に認められる発症率に反映させることもできない 様々な濃度のトリアムシノロンアセトニドで治療された 14,000 眼以上を評価した比較臨床試験及び非対照臨床試験からのデータを含む 300 報の発表論文から, 有害事象のデータを収集した これらの臨床試験において最も多い投与用量は, 一次療法又は補助療法としてトリアムシノロンアセトニド 4 mg であり, 主に単回注入としてであった トリアムシノロンアセトニド注入後に最も多く報告された有害事象は, 眼圧の上昇及び白内障の進行であった これらの事象は患者の 20~60% に生ずると報告されている 25

44 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) より少ない有害事象として, 眼内炎 ( 感染性及び非感染性 ), 前房蓄膿, 注入部位反応 ( 視覚のぼやけ及び一過性不快感とされている ), 緑内障, 飛蚊症, 網膜色素上皮剥離, 視神経乳頭血管障害, 眼感染症, 結膜出血及び視力低下が最高 2% 発症した 眼球突出の症例も報告されている コルチコステロイド類の全身投与による一般的な有害事象には, 体液貯留, 耐糖能の変化, 血圧上昇, 行動及び気分の変化, 食欲増進及び体重増加が含まれる コルチコステロイド類の投与にともない発生したと報告された他の有害事象は, 以下の通りである アレルギー反応過敏症反応, アナフィラキシー, 血管性浮腫 心血管における有害事象徐脈, 心停止, 不整脈, 心肥大, 循環虚脱, うっ血性心不全, 脂肪塞栓症, 高血圧, 未熟児における肥大型心筋症, 亜急性心筋梗塞に続発する心筋破裂, 肺浮腫, 失神, 頻脈, 血栓塞栓症, 血栓性静脈炎, 血管炎 皮膚の有害事象座瘡, アレルギー性皮膚炎, 皮膚萎縮及び皮下萎縮, 乾燥皮膚, 浮腫, 顔面紅斑, 過剰色素沈着及び低色素沈着, 創傷治癒障害, 発汗増大, 点状出血及び斑状出血, 発疹, 無菌性膿瘍, 皮膚線条, 皮膚試験に対する反応の抑制, 皮膚の菲薄化, 薄毛, 蕁麻疹 内分泌における有害事象異常な脂質沈着, 炭水化物耐性の低下, クッシング様病態の発現, 多毛病, 潜在糖尿病の発現並びに糖尿病におけるインスリン又は経口血糖降下薬の必要量増大, 生理不順, 満月様顔貌, 二次性の副腎皮質及び下垂体の不反応 ( 特に, ストレス時, 外傷, 手術, 疾患の場合 ), 小児患者における成長の抑制 体液及び電解質の平衡異常カリウム喪失, 低カリウム性アルカローシス, ナトリウム貯留 胃腸における有害事象腹部膨張, 血清中の肝臓酵素濃度の亢進 ( 投与中止時には通常は可逆性 ), 肝腫大, 慢性吃逆, 倦怠感, 悪心, 膵炎, 穿孔及び大出血の可能性がある消化性潰瘍, 潰瘍性食道炎 代謝における有害事象タンパク質異化による窒素バランス異常 26

45 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 筋骨格における有害事象 大腿骨頭及び上腕骨頭の非感染性壊死, シャルコー様関節症, 筋肉量低下, 筋力低下, 骨粗鬆症, 長骨の病理学的骨折, ステロイド筋障害, 腱断裂, 脊髄圧迫骨折 神経 / 精神における有害事象くも膜炎, けいれん, うつ病, 情緒不安定, 多幸感, 頭痛, 通常は治療中止に続発する乳頭水腫 ( 偽脳腫瘍 ) による頭蓋内圧の増大, 不眠症, 髄膜炎, 神経炎, 神経障害, 不全対麻痺 / 対麻痺, 知覚異常, 知覚障害, めまい 生殖機能における有害事象精子の運動性及び数における変化 7 薬物との相互作用アムホテリシン B アムホテリシン B とヒドロコルチゾンの併用に心肥大及びうっ血性心不全が続発した症例が報告されている カリウム除去薬類を参照のこと 抗コリンエステラーゼ類抗コリンエステラーゼ剤とコルチコステロイド類との併用は, 重症筋無力症患者における重度の筋力低下を生じることがある 可能な場合には, コルチコステロイド療法開始の少なくとも 24 時間前に抗コリンエステラーゼ剤の投与を中止すべきである 抗血液凝固薬通常, コルチコステロイド類とワルファリンとを併用投与すると, ワルファリンに対する反応が阻害されるが, これに相反する報告もいくつかある したがって, 凝固指数を頻繁に測定して, 必要な抗血液凝固効果を維持すべきである 抗糖尿病薬コルチコステロイド類は血中グルコース濃度を増大させることがあるため, 抗糖尿病薬の用量調節が必要なこともある 抗結核薬類イソニアジドの血清中濃度が低下することがある CYP 3A4 誘導物質 ( 例えばバルビツール酸塩類, フェニトイン, カルバマゼピン, リファンピン ) 肝臓ミクロソーム薬物代謝酵素活性を誘導する, バルビツール酸塩類, フェニトイン, エフェドリン, リファンピン等の薬剤は, コルチコステロイド類の代謝を促進することがあり, そのため, コルチコステロイド類の増量が必要になることもある 27

46 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) CYP 3A4 阻害物質 ( 例えば, ケトコナゾール, マクロライド系抗生物質 ) ケトコナゾールは, ある種のコルチコステロイドの代謝を最大 60% 低減させ, コルチコステロイドの副作用のリスクを増大させることが報告されている コレスチラミン コレスチラミンは, コルチコステロイド類のクリアランスを増大させることがある シクロスポリン シクロスポリンとコルチコステロイド類とを併用すると, 双方の活性が上昇することがある この併用によるけいれんが報告されている ジギタリスジギタリス配糖体を投与されている患者は, 低カリウム血症による不整脈のリスクが増大することがある 経口避妊薬を含むエストロゲン類エストロゲン類は, ある種のコルチコステロイドの肝代謝を低減させてそれらの効果を高めることがある アスピリン及びサリチル酸塩類を含む NSAIDs アスピリン又は他の非ステロイド性抗炎症薬とコルチコステロイド類との併用は, 胃腸における副作用のリスクを増大する アスピリンは, 低プロトロンビン血症において, コルチコステロイド類と注意深く併用するべきである コルチコステロイド類との併用により, サリチル酸塩類のクリアランスが増大することがある カリウム除去薬類 ( 例えば, 利尿剤類, アムホテリシン B) コルチコステロイド類をカリウム除去薬と併用投与する際は, 低カリウム血症が発症しないか患者を綿密に観察すべきである 皮膚試験薬類コルチコステロイド類は, 皮膚試験薬類に対する反応を抑制することがある タンパク毒素類並びに生ワクチン類及び不活性化ワクチン類長期間コルチコステロイド療法を受けている患者は, 抗体反応の抑制により, タンパク毒素類並びに生ワクチン類及び不活性化ワクチン類に対する反応が低下することがある コルチコステロイド類は, 弱毒化生ワクチンに含まれているいくつかの微生物の複製を増強することもある 28

47 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 8. 特定個体群における使用 8.1. 妊婦 8.2. 催奇形効果 : 妊娠カテゴリー D[ 警告及び使用上の注意,5.10 を参照のこと ] ヒトにおける多くのコホート研究及び症例対照研究は, 妊娠初期の間の妊婦におけるコルチコステロイドの使用により, 口蓋裂あり又はなしの口唇裂の率がおよそ 1 例 / 胎児 1,000 名から 3~5 例 / 胎児 1,000 名に上昇することを示唆している 2 件の前向き症例対照研究は, 子宮内で母親からのコルチコステロイド類に曝露された胎児は, 出生時の体重が低下することを示した トリアムシノロンアセトニドは, ラット, ウサギ, 及びサルにおいて, 催奇形性であった ラット及びウサギにおいて, トリアムシノロンアセトニドは, 吸入用量 0.02 mg/kg 以上で催奇形性であり, サルにおいて, トリアムシノロンアセトニドは, 吸入用量 0.5 mg/kg( ヒトにおける推奨用量の 1/4 倍及び 7 倍 ) で催奇形性であった ラット及びウサギにおける用量依存性催奇形効果には, 口蓋裂並びに / あるいは内部水頭症及び軸骨格欠損が含まれていたが, サルで認められた効果は頭蓋奇形であった このような効果は, 他のコルチコステロイドでも同様であった 妊娠期間中, コルチコステロイド類は, 胎児に対して予想される利益が予想されるリスクを上回る場合にのみ, 使用すべきである 妊娠中にコルチコステロイド類を投与された母親から生まれた幼児については, 副腎機能低下症の徴候を注意深く観察すべきである 8.3. 授乳期間中の母親コルチコステロイド類は, 母乳内に分泌される 複数の報告は, 母乳中の各ステロイドの濃度が母親の血清濃度の 5~25% であり, したがって幼児の 1 日当たりの合計用量は小さく, 母親の 1 日当たりの用量の 0.2% 未満であることを示唆している 母乳を介して幼児がステロイド類に曝露されるリスクは, 母親及び幼児の双方にとって授乳により得られる既知の利益と対比して, 考慮すべきである 8.4. 小児における使用小児におけるコルチコステロイド類の有効性及び安全性は, 小児でも成人でもほぼ同様であり, コルチコステロイド類の作用機序に基づいている 小児におけるコルチコステロイド類の有害効果は, 成人の場合と同様である [ 有害事象,6 を参照のこと ] 成人の場合と同様に, 小児患者についても, 血圧, 体重, 身長及び眼圧を頻繁に測定することにより注意深く観察し, 感染症, 心理社会的障害, 血栓塞栓症, 消化性潰瘍, 白内障, 及び骨粗鬆症の有無を臨床的に評価するべきである コルチコステロイド類の全身投与を含め, 何らかの経路でコルチコステロイド類により治療されている小児は, 成長速度の低 29

48 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 下を経験することがある 成長に対するコルチコステロイド類の負の効果は, 低全身用量でも認められているが, 研究レベルで HPA 軸抑制 ( すなわち, コシントロピン刺激及び基礎コルチゾン血漿濃度 ) のエビデンスはない したがって, いくつかの通常使用される HPA 軸機能の試験法よりも成長速度が, 小児における全身性コルチコステロイド曝露のより高感度な指標となる 何らかの経路でコルチコステロイド類により治療されている小児の成長過程をモニターし, 長期間の治療で予想される成長への影響を, 得られる臨床的利益と対比して考慮し, 他の治療法の可能性も考慮すべきである コルチコステロイド類の成長への影響を最小限にするため, 小児には用量を漸増して最小有効量とすべきである 8.5. 高齢者における使用高齢対象者と若年対象者との間で, 安全性又は有効性における全面的な違いは認められず, トリアムシノロンを用いた他の報告された臨床経験では, 高齢患者と若年患者との間で反応に違いは認められなかった しかし, コルチコステロイド誘発性副作用の発症率は, 高齢患者において増大し, 用量依存性である可能性がある 骨粗鬆症は, 最も多く見られる合併症であり, コルチコステロイドで治療されている若者並びに同年齢の対照に比べ, コルチコステロイドで治療されている高齢患者においてより高い発症率で生じる 骨中無機質密度の低下は, 治療期間の初期に最大になると思われ, ステロイド投与を中止する又は低用量とすると, 徐々に回復すると思われる 11 処方 TRIESENCE TM ( トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液 ) は, 抗炎症作用を有する合成コルチコステロイドである 滅菌水性懸濁液 1 ml には, トリアムシノロンアセトニド 40 mg が含まれ, 他に等張化用の塩化ナトリウム, カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5% (w/v) 及びポリソルベート % が含まれている 塩化カリウム, 塩化カルシウム ( 二水和物 ), 塩化マグネシウム ( 六水和物 ), 酢酸ナトリウム ( 三水和物 ), クエン酸ナトリウム ( 二水和物 ) 及び注射用水も含まれている 水酸化ナトリウム及び塩酸も含まれ,pH を目標値の 6~7.5 までに調整している トリアムシノロンアセトニドの化学名は, アセトン化 9- フルオロ -11β,16α,17,21- テトラヒドロキシプレグナ -1,4- ジエン -3,20- ジオン環状 16,17- アセタールである 分子式は C 24 H 31 FO 6 であり, その構造式は以下の通りであり, 分子量は である トリアムシノロンアセトニドは, わずかな微臭を有する白色からクリーム色の結晶性粉末として提供され, 実質的に水に不溶であり, アルコールに溶けやすい 30

49 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 12 臨床薬理 作用機序 塩貯留特性を有する天然に産生するコルチコステロイド類 ( ヒドロコルチゾン及びコルチゾン ) は, 副腎皮質欠乏症における補充療法として使用される プレドニゾロン, トリアムシノロン等の合成同族体は, その抗炎症効果を生かして, 主に多くの内臓系の疾患に使用されている トリアムシノロンアセトニドは, この種の薬剤に特徴的な糖質コルチコイド活性を有しているが, 鉱質コルチコイド活性は殆どないかまったくない 比較のため, さまざまな糖質コルチコイドの等価ミリグラム用量を以下に示す コルチゾン 25 ヒドロコルチゾン 20 プレドニゾロン 5 プレドニゾン 5 メチルプレドニゾロン 4 トリアムシノロン 4 パラメタゾン 2 ベタメタゾン 0.75 デキサメタゾン 0.75 コルチコステロイド類は, エオシン好性白血球及びリンパ球の産生を抑制するが, 赤血球産生及び多形核白血球の産生を刺激することが示されている 炎症過程 ( 浮腫, 線維素沈着, 毛細血管拡張, 白血球の遊走及び食作用 ) 並びに創傷治癒の後の段階 ( 毛細血管増殖, コラーゲン沈着及び瘢痕形成 ) は阻害される 薬物動態トリアムシノロンアセトニドの房水中薬物動態について, 硝子体内に単回投与 (4 mg) された 5 名の患者において評価された 房水のサンプルは,5 名の患者 (5 眼 ) から注入後 1, 3,10,17 及び 31 日目に前房穿刺によって得た トリアムシノロンアセトニドの最高房水内濃度は 2,151~7,202 ng/ml までであり, 半減期は 76~635 時間までであり, 単回硝子体内投与後の濃度 - 時間曲線下面積 (AUC 0-t ) は 231~1,911 ng 時間 /ml までであった 平均排出半減期は, 硝子体切除術を受けなかった 4 眼 (4 名の患者 ) において 18.7±5.7 日であった 硝子体切除術を受けた 1 名の患者 (1 眼 ) において, トリアムシノロンアセトニドの半減期は, 硝子体切除を受けなかった患者の場合に比べると遥かに短かった (3.2 日 ) 31

50 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) 13 非臨床毒性 発癌性, 変異原性, 受胎障害 サルモネラ菌における復帰突然変異試験及びチャイニーズハムスター卵巣細胞における復帰突然変異試験を含め, トリアムシノロンアセトニドを用いて行われた in vitro 試験から, 変異原性のエビデンスはまったく検知されていない 発癌性に関しては, ラットにおける 2 年間の試験において, トリアムシノロンアセトニドは, 最高 mg/kg の経口用量でも投与に関連する発癌性をまったく示さず, マウスにおける 2 年間の試験において, トリアムシノロンアセトニドは, 最高 mg/kg の経口用量 ( ヒトの推奨用量の 1/25 未満 ) でも投与に関連する発癌性をまったく示さなかった 雌雄のラットに対するトリアムシノロンアセトニドの最大 mg/kg の経口投与は, 妊娠率の変化は引き起こさなかったが, mg/kg( ヒトへの推奨用量の 1/10 未満 ) の投与量で胎児吸収, 死産の増加, 及び子供のラットの体重及び生存率の低下を引き起こした 動物における毒性及び / 又は薬理試験トリアムシノロンアセトニド 4.0% 懸濁注射液 ( カルボキシメチルセルロース 0.5%, ポリソルベート % を含む ) を用いて研究が行われた トリアムシノロンアセトニドは, NZW ウサギの硝子体内に注入する際に非炎症性であり,in vitro 試験においてマウスの L-929 細胞に対して非細胞毒性であり, モルモットの極大化分析において非感作性であることが示された さらに, ウサギとサルにおいてトリアムシノロンアセトニドを用いた単回硝子体内注入試験を行い, 最長 1 ヶ月まで忍容性は良好で, 体重増加が若干低減し角膜がわずかに菲薄化するという軽微な問題しかなかった 16 供給形態, 保管方法及び取扱い方法 TRIESENCE TM ( トリアムシノロンアセトニド懸濁注射液 ) は, 灰色のゴムストッパー及び天然材のフリップオフシールを備えた単回使用の 1 型フリントガラスバイアル瓶内に 40 mg/ml 滅菌トリアムシノロンアセトニド懸濁液 1 ml として, 供給される 以下のように表示されたバイアル瓶は, 衝撃防止のための裏当て材とともにポリカーボネート製ブリスター内に密封され, カートン内に収納されている 1 ml 単回使用バイアル瓶 (NDC ) 保管方法 4~25 C(39~77 F) で保管する 冷凍させてはならない カートン内で保管して遮光する 17 患者に対するカウンセリング情報患者は, 最近感染したことがある又は, 現在, 感染している, あるいは最近ワクチン接種を受けた場合には, 医師と話をすべきである 32

51 1.6 外国における使用状況等に関する資料マキュエイド硝子体内注用 参考 TRIESENCE 米国添付文書完全版処方情報 2007 年 11 月 ( 日本語訳 )( 続き ) トリアムシノロン等のコルチコステロイド類と相互作用する医薬品は数多く存在する 患者は, 医療担当者に患者が使用中の医薬品をすべて知らせるべきである それには, 市販薬及び処方薬 ( フェニトイン, 利尿薬, ジギタリス又はジゴキシン, リファンピン, アムホテリシン B, シクロスポリン, インスリン又は糖尿病薬類, ケトコナゾール, 経口避妊薬類を含むエストロゲン類並びにホルモン補充療法薬, ワルファリン等の抗凝血薬, アスピリン又は他の NSAIDs, バルビツール酸塩等 ), ダイエット用サプリメント及びハーブ製品が含まれる 患者がこれらの薬剤のいずれかを使用しているなら, 治療の間に他の療法, 用量調整, 及び / 又は特別な検査が必要となることがある 患者は, 眼圧上昇, 白内障, 体液貯留, 耐糖能の変化, 血圧上昇, 行動及び気分の変化, 食欲増進及び体重増加を含め, コルチコステロイドの使用にともなって生じる可能性がある一般的な有害事象について, アドバイスを受けなければならない 米国特許第 6,395,294 号 33

52 トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 1 部 ( 資料概要 ) 1.7 同種同効品一覧表 わかもと製薬株式会社 1

53 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 1.7 同種同効品一覧表 2016 年 3 月現在, 本剤と同様に副腎皮質ホルモンを使用し, 糖尿病黄斑浮腫, 網膜静脈閉塞症 (RVO) あるいは非感染性ぶどう膜炎に対する効能に持つ眼科用注射剤は上市されていない 参考として, 現在, 日本国内において糖尿病黄斑浮腫及び RVO を適応に持つラニビズマブ硝子体内注射液 ( 販売名 : ルセンティス ) 及びアフリベルセプト硝子体内注射液 ( アイリーア ) を表 に, 前眼部ぶどう膜炎を適応に持つフルオロメトロン点眼液 ( フルメトロン ) 及びデキサメタゾン点眼液 ( サンテゾーン ) を表 に, ベーチェット病及びその他非感染性ぶどう膜炎, 又はベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎を適応に持つシクロスポリン内服薬 ( ネオーラル ), インフリキシマブ点滴静注 ( レミケード ) を表 にまとめた なお, 今回の申請によって生じる本剤の添付文書の変更箇所は, 新旧添付文書の比較表 ( 表 1.7-4) に示した 2

54 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 表 同種同効品一覧表 ( 糖尿病黄斑浮腫及び RVO) 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 販売名 会社名 承認年月日 ルセンティス硝子体内注射液 10mg/mL ルセンティス硝子体内注射用キット 10mg/mL ノバルティスファーマ株式会社中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 : 2009 年 1 月 21 日網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2013 年 8 月 20 日病的近視における脈絡膜新生血管 : 2013 年 8 月 20 日糖尿病黄斑浮腫 : 2014 年 2 月 21 日 アイリーア 硝子体内注射液 40mg/mL ( 販売元 ) 参天製薬 ( 製造販売元 ) バイエル薬品株式会社中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性 : 2012 年 9 月 28 日網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2013 年 11 月 22 日病的近視における脈絡膜新生血管 : 2014 年 9 月 19 日糖尿病黄斑浮腫 : 2014 年 11 月 18 日網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2015 年 6 月 26 日 再審査終了年月日 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 : 2019 年 1 月 20 日 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2019 年 6 月 19 日 病的近視における脈絡膜新生血管 : 2019 年 6 月 19 日 糖尿病黄斑浮腫 : 2019 年 6 月 19 日 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性 : 2020 年 9 月 27 日 網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2020 年 9 月 27 日 病的近視における脈絡膜新生血管 : 2020 年 9 月 27 日 糖尿病黄斑浮腫 : 2020 年 9 月 27 日 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 : 2020 年 9 月 27 日 規制区分劇薬, 処方箋医薬品生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品 化学構造式分子式 :C 2158 H 3282 N 562 O 681 S 12 分子量 : 約 48,000 本質 : ヒト化マウス抗ヒト血管内皮増殖因子モノクローナル抗体の Fab 断片で,445 個のアミノ酸残基からなるたん白質剤形 含量硝子体内注射液 1 バイアル (0.23mL) 中の含有量 : ラニビズマブ ( 遺伝子組換え )2.3mg 1 回の投与量である 0.05mL 中の含有量 : ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) 0.5mg 分子式 : C 4330 H 6812 N 1168 O 1306 S 32 ( 蛋白質部分,2 量体 ) 分子量 : 約 115,000 本質 : ヒト VEGF 受容体 1 の第 2 Ig ドメイン, ヒト VEGF 受容体 2 の第 3 Ig ドメイン, 及びヒト IgG1 の Fc ドメインからなる 432 アミノ酸残基のサブユニット 2 分子から構成される遺伝子組換え融合糖蛋白質硝子体内注射液 40 mg/ml 1 回の投与量 (0.05mL) 中, アフリベルセプト ( 遺伝子組換え )2mg 1 バイアル (0.278mL) 中, アフリベルセプト ( 遺伝子組換え )11.12mg 3

55 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 効能 効果 用法 用量 1. 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症 2. 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 3. 病的近視における脈絡膜新生血管 4. 糖尿病黄斑浮腫中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) として 0.5 mg(0.05 ml) を 1 ヵ月毎に連続 3 ヵ月間 ( 導入期 ) 硝子体内投与する その後の維持期においては 症状により投与間隔を適宜調節するが 1 ヵ月以上の間隔をあけること 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 病的近視における脈絡膜新生血管 糖尿病黄斑浮腫ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) として 1 回あたり 0.5 mg(0.05 ml) を硝子体内投与する 投与間隔は 1 ヵ月以上あけること 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫病的近視における脈絡膜新生血管糖尿病黄斑浮腫中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) として 2 mg(0.05 ml) を 1 ヵ月ごとに 1 回, 連続 3 回 ( 導入期 ) 硝子体内投与する. その後の維持期においては, 通常,2 ヵ月ごとに 1 回, 硝子体内投与する. なお, 症状により投与間隔を適宜調節するが,1 ヵ月以上あけること. 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫, 病的近視における脈絡膜新生血管アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) として 1 回あたり 2 mg(0.05 ml) を硝子体内投与する. 投与間隔は,1 ヵ月以上あけること. 糖尿病黄斑浮腫アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) として 2 mg(0.05 ml) を 1 ヵ月ごとに 1 回, 連続 5 回硝子体内投与する. その後は, 通常,2 ヵ月ごとに 1 回, 硝子体内投与する. なお, 症状により投与間隔を適宜調節するが,1 ヵ月以上あけること. 用法及び用量に関連する使用上の注意 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症の場合維持期においては 1 ヵ月に 1 回視力等を測定し その結果及び患者の状態を考慮し 本剤投与の要否を判断すること 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫の場合 用法 用量に関連する使用上の注意 [ 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫 ] (1) 1 ヵ月に 1 回視力等を測定し その結果及び患者の状態を考慮し (1) 視力等の測定は 1 ヵ月に 1 回を目安に行い, その結果及び患者の 本剤投与の要否を判断すること 状態を継続的に観察し, 本剤投与の要否について慎重に判断する (2) 投与開始後 視力が安定するまでは 1 ヵ月毎に投与することが望 こと. 4

56 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 用法 用量 ( 続き ) ましい 病的近視における脈絡膜新生血管の場合 (1) 定期的に視力等を測定し その結果及び患者の状態を考慮し 本剤投与の要否を判断すること (2) 疾患の活動性を示唆する所見 ( 脈絡膜新生血管 視力低下等 ) が認められた場合に投与することが望ましい 全効能共通 (1) 本剤による治療を開始するに際し 疾患 病態による視力等の予後を考慮し 本剤投与の要否を判断すること (2) 定期的に有効性を評価し 有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと (3) 臨床試験においては 両眼治療は行われていない 両眼に治療対象となる病変がある場合は 両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること なお 初回治療における両眼同日投与は避け 片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと (2) 投与開始後, 視力が安定するまでは,1 ヵ月に 1 回投与することが望ましい. [ 病的近視における脈絡膜新生血管 ] (1) 定期的に視力等を測定し, その結果及び患者の状態を考慮し, 本剤投与の要否を判断すること. (2) 疾患の活動性を示唆する所見 ( 視力, 形態学的所見等 ) が認められた場合には投与することが望ましい. [ 全効能共通 ] (1) 本剤による治療を開始するに際し, 疾患 病態による視力等の予後を考慮し, 本剤投与の要否を判断すること. (2) 定期的に視力等に基づき有効性を評価し, 有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと. (3) 両眼に治療対象となる病変がある場合は, 両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること. なお, 初回治療における両眼同日投与は避け, 片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと. 警告 禁忌 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある 3. 眼内に重度の炎症のある患者 炎症が悪化する可能性がある 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 眼又は眼周囲に感染のある患者, あるいは感染の疑いのある患者 [ 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある.] (3) 眼内に重度の炎症のある患者 [ 炎症が悪化するおそれがある.] (4) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性 [ 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 の項参照 ] 5

57 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 緑内障 高眼圧症の患者 本剤投与により眼圧が上昇することがある ( 2. 重要な基本的注意 の項参照 ) (2) 脳卒中 ( 脳梗塞 脳出血等 ) 又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者 脳卒中があらわれることがある ( 3. 副作用 (1) 重大な副作用 9. その他の注意 の項参照 ) 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 緑内障, 高眼圧症の患者 [ 一過性に眼圧が上昇することがある.] ( 重要な基本的注意 及び 重大な副作用 の項参照) (2) 脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者 [ 脳卒中があらわれることがある.]( 重大な副作用 及び その他の注意 の項参照 ) 2. 重要な基本的注意 (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し 硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を投与すること (2) 硝子体内注射に際し使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと ( 3. 副作用 の項参照 ) (3) 硝子体内注射の際には 下記の点に注意しながら行うとともに 投与手技に起因する有害事象として結膜出血 眼痛及び硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること ( 3. 副作用 の項参照 ) 1) 硝子体内注射は 無菌条件下で行うこと ( 手術用手指消毒を行い 滅菌手袋 ヨウ素系洗眼殺菌剤 滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること ) 2) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与 3 日前から投与後 3 日まで投与すること ) 3) 添付の専用フィルター付き採液針は 硝子体内注射には使用しないこと ( 8. 適用上の注意 の項参照 ) 4) 過量投与を防ぐため 投与量が 0.05 ml であることを投与前に確認すること ( 8. 適用上の注意 の項参照 ) 5) 眼内炎 眼炎症 裂孔原性網膜剥離 網膜裂孔及び外傷性白内障 2. 重要な基本的注意 (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し, 硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を投与すること. (2) 硝子体内注射に際し使用される薬剤 ( 消毒薬, 麻酔薬, 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと. (3) 本剤の硝子体内注射の際には, 下記の点に注意しながら行うとともに, 投与手技に起因する有害事象として結膜出血, 眼痛, 硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること. ( 副作用 の項参照) 1) 硝子体内注射は, 無菌条件下で行うこと.( 手術用手指消毒を行い, 滅菌手袋, ヨウ素系洗眼殺菌剤, 滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること.) 2) 本剤投与前に, 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと.( 広域抗菌点眼剤は本剤投与 3 日前から投与後 3 日まで投与すること.) 3) 添付の専用フィルター付き採液針は, 硝子体内注射には絶対に使用しないこと.( 適用上の注意 の項参照) 4) 過量投与を防ぐため, 投与量が 0.05 ml であることを投与前に確認すること.( 適用上の注意 の項参照) 5) 患者に対し, 眼内炎を示唆する症状 ( 眼痛, 充血, 羞明, 霧視 6

58 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 等が発現することがあるので 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (4) 硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがある また 持続性の眼圧上昇も報告されている 本剤投与後 視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと (5) 本剤の硝子体内注射後 一時的に霧視等があらわれることがあるため その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること (6) 網膜静脈分枝閉塞症 (BRVO) 又は糖尿病黄斑浮腫 (DME) に対し 本剤とレーザー網膜光凝固療法を同日 同じ眼に行う場合は レーザー網膜光凝固療法を行ってから 30 分以上の間隔をあけた後に本剤の硝子体内注射を行うこと (7) 不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜静脈閉塞症患者への投与は 避けることが望ましい 等 ) があらわれた場合には直ちに連絡するように指導すること. (4) 硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあるので, 本剤投与後, 視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと. (5) 本剤の硝子体内注射後, 一時的に霧視等があらわれることがあるため, その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること. (6) 不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜中心静脈閉塞症患者への投与は, 避けることが望ましい. 3. 副作用中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症国内臨床試験では総症例 88 例中 21 例 (23.9%) に副作用が認められた 主な副作用は 眼圧上昇 8 例 (9.1%) 視力低下 3 例 (3.4%) 眼痛 3 例 ( 3.4%) 網膜出血 2 例 ( 2.3%) 一過性視力低下 2 例 ( 2.3%) であった 外国で実施した比較対照試験では 874 例中 477 例 (54.6%) に眼に発現した副作用が認められた 主な副作用は 眼痛 189 例 (21.6%) 眼圧上昇 142 例 (16.2%) 結膜出血 117 例 (13.4%) 硝子体浮遊物 107 例 (12.2%) 眼の異物感 73 例 (8.4%) 流涙増加 61 例 (7.0%) 眼刺激 56 例 (6.4%) 眼充血 47 例 (5.4%) 硝子体炎 46 例 (5.3%) 虹彩炎 40 例 (4.6%) 眼部不快感 35 例 (4.0%) 霧視 33 例 (3.8%) 眼そう痒症 31 例 (3.5%) 視覚障害 31 例 (3.5%) 硝子体剥離 19 例 1) 3. 副作用注中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 2 試験の併合解析 (2 年間 ) において, 本剤に割り付けられた 1,824 例 (8 週ごと 2 mg 投与 :610 例, 4 週ごと 2 mg 投与 :613 例,4 週ごと 0.5 mg 投与 :601 例 ) 中 896 例 (49.1%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 480 例 (26.3%), 眼痛 158 例 (8.7%), 眼圧上昇 89 例 (4.9%) であった. うち本剤に割り付けられた日本人症例 76 例 (8 週ごと 2 mg 投与 :25 例,4 週ごと 2 mg 投与 :26 例,4 週ごと 0.5 mg 投与 :25 例 ) 中 31 例 (40.8%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 16 例 (21.1%), 眼痛 4 例 (5.3%), 点状角膜炎 4 例 (5.3%) であった.( 承認時 ) 7

59 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) (2.2%) 結膜充血 15 例 (1.7%) 硝子体出血 15 例 (1.7%) 視力低下 14 例 (1.6%) 虹彩毛様体炎 12 例 (1.4%) 眼脂 11 例 (1.3%) 眼瞼浮腫 11 例 (1.3%) 角膜擦過傷 11 例 (1.3%) 注射部位出血 10 例 (1.1%) であった また 874 例中 32 例 (3.7%) に眼以外の副作用が認められた 主なものは 頭痛 9 例 (1.0%) 悪心 2 例 (0.2%) 予期不安 2 例 (0.2%) 不安 2 例 (0.2%) であった ( 承認時までの集計 ) 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫国内第 Ⅲ 相臨床試験では 本剤 0.5 mg が投与された 31 例中 11 例 (35.5%) に副作用が認められた 主な副作用は 結膜出血 6 例 (19.4%) 点状角膜炎 4 例 (12.9%) であった 網膜静脈分枝閉塞症 (BRVO) に伴う黄斑浮腫患者を対象とした外国臨床試験では 264 例中 118 例 (44.7%) に副作用が認められ 主な副作用は 結膜出血 78 例 (29.5%) 眼痛 39 例 (14.8%) 眼圧上昇 15 例 (5.7%) 飛蚊症 13 例 (4.9%) 眼刺激 11 例 (4.2%) 眼充血 11 例 (4.2%) であった 網膜中心静脈閉塞症 (CRVO) に伴う黄斑浮腫患者を対象とした外国臨床試験では 261 例中 96 例 (36.8%) に副作用が認められ 主な副作用は 結膜出血 63 例 (24.1%) 眼痛 30 例 (11.5%) 眼圧上昇 18 例 (6.9%) 飛蚊症 12 例 (4.6%) 眼刺激 11 例 (4.2%) であった ( 効能又は効果の一変承認時までの集計 ) 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫日本人を含む国際共同試験で実施された第 Ⅲ 相試験 (76 週間 ) において, 本剤 2 mg を投与された 146 例 ( 本剤群 104 例, 対照群 42 例 ) 中 53 例 (36.3%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 20 例 ( 13.7%), 眼圧上昇 15 例 ( 10.3%), 眼痛 14 例 ( 9.6%), 眼刺激 8 例 (5.5%) であった. うち本剤を投与された日本人症例 16 例 ( 本剤群 13 例, 対照群 3 例 ) 中 1 例に副作用 ( 結膜出血 : 6.3%) が認められた. 海外で実施された第 Ⅲ 相試験 (100 週間 ) において, 本剤 2 mg を投与された 171 例 ( 本剤群 114 例, 対照群 57 例 ) 中 64 例 (37.4%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 29 例 (17.0%), 眼痛 17 例 (9.9%) であった.( 効能追加承認時 ) 網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫日本人を含む国際共同試験で実施された第 Ⅲ 相試験 (52 週間 ) において, 本剤 2 mg を投与された 158 例 ( 本剤群 91 例, 対照群 67 例 ) 中 43 例 (27.2%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 26 例 (16.5%) であった. うち本剤を投与された日本人症例 18 例 ( 本剤群 11 例, 対照群 7 例 ) 中 3 例 (16.7%) に副作用 眼圧上昇, 眼痛, 尿中血陽性, 尿中ブドウ糖陽性, 蛋白尿 : 各 1 例 (5.6%) が認められた.( 効能 8

60 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 病的近視における脈絡膜新生血管国際共同第 Ⅲ 相臨床試験では 本剤 0.5 mg が投与された 262 例中 60 例 (22.9%) に副作用が認められた 主な副作用は 結膜出血 22 例 (8.4%) 点状角膜炎 9 例 (3.4%) 眼痛 7 例 (2.7%) であった 日本人患者では 47 例中 22 例 (46.8%) に副作用が認められ 主な副作用は 結膜出血 9 例 (19.1%) 点状角膜炎 9 例 (19.1%) 眼圧上昇 5 例 (10.6%) であった ( 効能又は効果の一変承認時までの集計 ) 糖尿病黄斑浮腫日本を含むアジアで実施した国際共同第 Ⅲ 相臨床試験では 本剤投与群 ( 本剤 0.5 mg 群 並びに本剤 0.5 mg 及びレーザー網膜光凝固療法併用群 )265 例中 57 例 (21.5%) に副作用が認められた 主な副作用は 結膜出血 25 例 (9.4%) 硝子体浮遊物 10 例 (3.8%) 眼痛 5 例 (1.9%) 眼充血 5 例 (1.9%) 白内障 3 例 (1.1%) であった 日本人患者では 103 例中 34 例 (33.0%) に副作用が認められ 主な副作用は 結膜出血 16 例 (15.5%) 硝子体浮遊物 9 例 (8.7%) 眼充血 4 例 (3.9%) であった ( 効能又は効果の一変承認時までの集計 ) 追加承認時 ) 病的近視における脈絡膜新生血管国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 1 試験 (48 週間 ) において, 本剤 2 mg を投与された 116 例 ( 本剤群 91 例, 対照群 25 例 ) 中 25 例 (21.6%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 10 例 (8.6%), 点状角膜炎 7 例 (6.0%), 眼痛 6 例 (5.2%) であった. うち本剤を投与された日本人症例 85 例 ( 本剤群 67 例, 対照群 18 例 ) 中 18 例 (21.2%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 10 例 (11.8%), 点状角膜炎 7 例 (8.2%) であった.( 効能追加承認時 ) 糖尿病黄斑浮腫国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 3 試験の併合解析 (1 年間 ) において, 本剤 2 mg を投与された 730 例 ( 本剤群 650 例, 対照群 80 例 ) 中 276 例 (37.8%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 178 例 ( 24.4%), 眼痛 51 例 ( 7.0%), 硝子体浮遊物 33 例 ( 4.5%) であった. うち本剤を投与された日本人症例 128 例 ( 本剤群 123 例, 対照群 5 例 ) 中 35 例 (27.3%) に副作用が認められた. 主な副作用は, 結膜出血 23 例 (18.0%) であった.( 効能追加承認時 ) 3 (1) 重大な副作用 ( ) 頻度不明注 1) 眼障害 : 網膜出血 硝子体剥離 網膜色素上皮剥離 網膜色素上皮裂孔 硝子体出血 裂孔原性網膜剥離 網膜剥離 網膜裂孔 医原性外傷性白内障 失明 眼内炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 2) 脳卒中 : 脳卒中 ( 脳梗塞 脳出血等 ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し (1) 重大な副作用 1) 眼障害 : 眼内炎 (0.2%), 眼圧上昇 (4.4%), 硝子体剝離 (1.3%), 外傷性白内障 (0.7%), 網膜出血 (0.6%), 網膜色素上皮裂孔 (0.4%), 硝子体出血 (0.4%), 網膜剝離 (0.06%), 網膜裂孔 (0.1%), 網膜色素上皮剝離 (0.03%) があらわれることがあるので, 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には投与を中止し, 適切な処置を行うこと. 2) 脳卒中 (0.3%): 観察を十分に行い, 異常が認められた場合には 9

61 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 適切な処置を行うこと ( 9. その他の注意 の項参照 ) 注 3) 国内外臨床試験における日本人患者では報告されていない又は非重篤な副作用として報告されたため 頻度不明とした 投与を中止し, 適切な処置を行うこと.( その他の注意 の項参照 ) (2) その他の副作用注 4) (2) その他の副作用 10

62 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 注 4) 国内外臨床試験における日本人患者の成績及び外国臨床試験成績に基づき発現頻度を算出した この内 日本人患者で認められた副作用については 日本人患者における発現頻度に基づき記載した 注 5) 国内外臨床試験で発現頻度が算出できなかった副作用を頻度不明とした 注 6) 日本人患者で認められた副作用 注 7) 糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象とした外国臨床試験で発現した副作用 11

63 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 4. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので 注意すること 5. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること 妊婦に対する使用経験がない 本剤は その抗 VEGF 作用から潜在的に催奇形性並びに胚 胎児毒性を有する可能性が否定できない 一方 カニクイザルを用いた生殖発生毒性試験 (0.125 又は 1.0 mg/ 眼を両眼に器官形成期硝子体内投与 ) において 血清中ラニビズマブ濃度が高値を示した母動物 1 例でラニビズマブの胎児への移行が確認されたが 母体毒性 胎児毒性又は催奇形性は認められなかった なお 抗 VEGF 作用を有する類薬 ( ベバシズマブ ) で ウサギの胚 胎児試験 (10~100 mg/kg を器官形成期静脈内投与 ) において 胎児体重の減少 吸収胚の増加 外形 骨格異常を有する胎児の増加が認められたとの報告がある (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること ヒト母乳中への移行は不明である 6. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立し 注 1) 投与手技に起因する有害事象を含む. また, 各事象の発現頻度は, 特に記載のない限り, 滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 2 試験の併合解析 (2 年間 ) ( 日本人症例を含む ), 網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 2 試験 (76 週間と 100 週間 ) の併合解析 ( 日本人症例を含む ), 網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 1 試験 (52 週間 ) ( 日本人症例を含 12

64 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) ていない ( 使用経験がない ) 7. 過量投与国内外において過量投与された患者に 一時的な眼圧上昇 視力低下 眼痛等が認められた 過量投与が起こった際には眼圧 視力等を測定し 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内にのみ投与すること (2) 投与前 1) 本剤は 注射前に室温に戻すこと 2) 注射筒内に吸引した薬液に不溶性微粒子又は変色を認めた場合には使用しないこと (3) 投与時 30 ゲージの眼科用針を使用すること (4) 使用方法 1) 使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので 1 バイアルは 1 回のみの使用とし 再使用しないこと 2) 硝子体内注射液の調製法 む ), 病的近視における脈絡膜新生血管患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 1 試験 (48 週間 ) ( 日本人症例を含む ) 及び糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 3 試験の併合解析 (1 年間 ) ( 日本人症例を含む ) を合算した. 4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので, 注意すること. 5. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと. 妊娠可能な女性には, 本剤投与中 ( 最終投与後 3 ヵ月以上 ), 適切な避妊法を用いるよう指導すること. なお, 本剤投与中止後の適切な避妊期間は明らかでない注 2) ( 薬物動態 の項参照).[ ウサギの胚 胎児毒性試験 (3~60 mg/kg を器官形成期に静脈内投与 ) において, 母動物の体重減少, 流産, 着床後胚死亡及び胎児奇形 ( 外表, 内臓及び骨格奇形 ) の増加が報告されている. 別のウサギ胚 胎児毒性試験 (0.1~1 mg/kg を妊娠 1 日 ~ 器官形成期に皮下投与 ) において, 胎児奇形 ( 外表, 内臓及び骨格奇形 ) の増加が報告されている. 妊娠ウサギにおいて, 本剤の胎盤通過性が認められた.] (2) 授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること. [ ヒト母乳中への移行は不明である.] 注 2) ウサギの胚 胎児毒性試験で, 胎児奇形がみられた最低用量における最高血漿中濃度は 259 ng/ml であり, 安全域は明確になっていない 小児等への投与低出生体重児, 新生児, 乳児, 幼児又は小児に対する安全性は確立

65 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) していない.[ 使用経験がない.] 使用上の注意 ( 続き ) 7. 過量投与臨床試験において, 一過性の眼圧上昇が報告されている. 投与容量の増加に伴い眼圧が上昇することがあるので, 眼圧を測定し, 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと. 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内にのみ投与すること. (2) 投与前 1) 本剤は, 注射前に室温に戻すこと. 室温に放置した時間が 24 時間を超えないように使用すること. 未開封で室温に放置した時間が 24 時間を超えない限り, 再度冷蔵保存することができるが, 必要最小限に留めること. 2) 目視による確認を行い, 注射液に微粒子, 混濁又は変色が認められる場合, 容器に破損が認められる場合等, 異常が認められる場合には使用しないこと. (3) 投与時 30 ゲージの眼科用針を使用すること. (4) 使用方法 1) 1 バイアルは 1 回 ( 片眼 ) のみの使用とすること. 2) プラスチック製のキャップを取り, バイアルのゴム栓の外側を消毒する.( 図 1) 14

66 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 3) 箱に同梱された専用フィルター付き採液針 (18G,5 ミクロンのフィルター針 )( 以下, 採液針 ) を滅菌された 1 ml シリンジに取り付ける.( 図 2) 注意 : 採液針はバイアルから注射液を採取すること以外には使用しないこと. 採液針の包装が破損, 汚損している場合, 及び製品に破損, 変形等の異常が認められる場合には使用しないこと. 4) 採液針をゴム栓の中心部に, 針先がバイアルの底に着くまで差し込む. 5) 無菌的操作によりバイアル中の注射液全てを吸引する. バイアルは正立させ, 吸引しやすいように若干傾ける. なお, 採液針の針先の断面を常に注射液につけた状態にして, シリンジ内に空気が入らないよう注意すること.( 図 3a,3b) 15

67 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 6) 採液針の中に注射液が残らないよう, プランジャーを十分に引く. シリンジを採液針から取りはずす. 7) 採液針をバイアルから取りはずし, 適切な方法で廃棄する. 注意 : 採液針は硝子体内注射には絶対に使用しないこと.1 回のみの使用で再滅菌 再使用しないこと. 8) 無菌的操作により 30 ゲージの眼科用針をシリンジの先端にしっかりと装着する.( 図 4) 16

68 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 9. その他の注意 (1) 本剤投与により VEGF 阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象 ( 血管死 心筋梗塞 虚血性脳卒中 出血性卒中等 ) が発現する可能性がある 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした外国第 Ⅲ 相 第 Ⅲb 相臨床試験の 3 試験併合解析において 本剤投与群及び対照群注 8) における動脈血栓塞栓関連事象の発現率に差は認められなかった 一方 脳卒中の発現率は 対照群注 8) の 1.1%(5 例 /441 例 ) に比べ 本剤 0.5 mg 群では 1.8%(8 例 /440 例 ) と数値的に高かったが 統計学的な有意差は認められなかった ) 注 8) シャム注射群及びベルテポルフィンを用いた光線力学的療法群 硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け 注射以外は同じ処置を行うこと 9) 投与準備ができたら, 注射針のキャップをはずす. 10) 注射針の先端を上に向けて持ち, シリンジ内の気泡の有無を確認する. 気泡が認められた場合には, シリンジを指で軽くたたき気泡を上端まで移動させる.( 図 5) (2) 本剤投与により 抗ラニビズマブ抗体が発現することがある (3) 本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず 本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない (4) 網膜静脈閉塞症の既往歴を有する患者及び虚血型の網膜静脈閉塞症を有する患者に対する本剤の使用経験は少ない 11) 気泡と余剰薬液を排出するため, シリンジの 0.05 ml の標線に並ぶまでゆっくりとプランジャーを押す.( 図 6) 17

69 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称 ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) 9. その他の注意 (1) 本剤投与により, 全身の VEGF 阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象 ( 心筋梗塞, 脳卒中, 血管死等 ) が発現する可能性がある. 滲出型加齢黄斑変性患者を対象に国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 2 試験の併合解析 (2 年間 ) における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は, 本剤投与群全体で 3.3%(1,824 例中 60 例 ) であった. 網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 2 試験 ( 76 週間と 100 週間 ) の併合解析 における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は, 本剤投与群全体で 0.6%(317 例中 2 例 ) であった. 網膜静脈分枝閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象に国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 1 試験 (52 週間 ) における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は, 本剤投与群全体で 0.6%(158 例中 1 例 ) であった. 病的近視における脈絡膜新生血管患者を対象に国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 1 試験 (48 週間 ) における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は, 本剤投与群全体で 0.9%(116 例中 1 例 ) であった. 糖尿病黄斑浮腫を有する患者を対象に国内外で実施された第 Ⅲ 相試験 3 試験 (1 年間 ) の併合解析 における動脈血栓塞栓関連事象の発現率は, 本剤投与群全体で 2.9%(730 例中 21 例 ) であった. (2) 本剤投与により, 抗アフリベルセプト抗体が発現することがある. (3) 本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず, 本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない. (4) サルに 4 週間間隔で 8 ヵ月間硝子体内反復投与後の病理組織学的検査において,2 及び 4 mg/ 眼投与群の鼻粘膜 ( 鼻甲介呼吸上皮 ) 18

70 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称 ラニビズマブ ( 遺伝子組換え ) アフリベルセプト ( 遺伝子組換え ) に軽度なびらん又は潰瘍を示す動物が観察されたが, 休薬により回復する可逆性変化であった.0.5 mg/ 眼投与群に当該所見は認められず, 当該用量 ( 無毒性量 ) における血漿中遊離型アフリベルセプトの曝露量は, 臨床で 2 mg を硝子体内反復投与した時の定常状態における C max 及び AUC のそれぞれ 42 倍及び 56 倍に相当した. 添付文書等の作成年月日 2015 年 3 月改訂 ( 第 8 版 ) 2016 年 5 月改訂 ( 第 8 版 ) 19

71 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 表 同種同効品一覧表 ( 前眼部ぶどう膜炎 ) 一般名称フルオロメトロンデキサメタゾン 販売名 フルメトロン 点眼液 0.1% サンテゾーン 点眼液 (0.02%) サンテゾーン 点眼液 (0.1%) 会社名参天製薬株式会社参天製薬株式会社 承認年月日 1975 年 8 月 4 日 2008 年 2 月 28 日 ( 販売名変更による ) サンテゾーン 点眼液 (0.02%):1964 年 6 月 4 日 ( 販売名変更 )2002 年 6 月 21 日 サンテゾーン 点眼液 (0.1%):1965 年 7 月 23 日 再審査終了年月日 規制区分処方箋医薬品以外の医薬品処方箋医薬品以外の医薬品 化学構造式分子式 :C 22 H 29 FO 4 分子量 : 分子式 :C29H32FNaO9S 分子量 : 剤形 含量 効能 効果 無菌水性懸濁点眼剤 :1 mg / ml (0.1%) 外眼部および前眼部の炎症性疾患 ( 眼瞼炎 結膜炎 角膜炎 強膜炎 上強膜炎 虹彩炎 虹彩毛様体炎 ブドウ膜炎 術後炎症等 ) 20 無菌水性点眼剤 :0.2 mg / ml (0.02%) 1 mg/ml (0.1%) 外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法 ( 眼瞼炎 結膜炎 角膜炎 強膜炎 上強膜炎 前眼部ブドウ膜炎 術後炎症 )

72 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称フルオロメトロンデキサメタゾン 用法 用量 用時よく振りまぜたのち 通常 1 回 1~2 滴 1 日 2~4 回点眼する 年令 症状に応じ適宜増減する 通常 1 日 3~4 回 1 回 1~2 滴宛点眼する なお 症状により適宜増減する 警告 禁忌 [ 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと )] 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと )] 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが 特に必要とする場合には慎重に投与すること )] 1) 角膜上皮剥離又は角膜潰瘍のある患者 [ これらの疾患が増悪するおそれがある また 角膜穿孔を生ずるおそれがある ] 2) ウイルス性結膜 角膜疾患 結核性眼疾患 真菌性眼疾患又は化膿性眼疾患のある患者 [ これらの疾患が増悪するおそれがある また 角膜穿孔を生ずるおそれがある [ 原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが 特に必要とする場合には慎重に投与すること )] 1) 角膜上皮剥離又は角膜潰瘍のある患者 [ これらの疾患が増悪するおそれがある また 角膜穿孔を生ずるおそれがある ] 2) ウイルス性結膜 角膜疾患 結核性眼疾患 真菌性眼疾患又は化膿性眼疾患のある患者 [ これらの疾患が増悪するおそれがある また 角膜穿孔を生ずるおそれがある ] 使用上の注意 1. 副作用承認時までの調査及び副作用調査の総症例 例中 副作用が認められたのは 25 例 ( 0.24%) であった 主な副作用は眼圧上昇 13 件 ( 0.13%) 眼刺激感 結膜充血 5 件 (0.05%) 眼脂 4 件 (0.04%) であった ( 副作用調査時 ) 1. 副作用本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 1) 重大な副作用 ( まれに : 0.1% 未満 ときに : 0.1~5% 未満 副詞なし : 5% 以上又は頻度不明 ) 眼 (1) 緑内障 : 連用により ときに数週後から眼内圧亢進 緑内障があらわれることがあるので 定期的に眼内圧検査を実施すること (2) 角膜ヘルペス 角膜真菌症 緑膿菌感染症 : 角膜ヘルペス 角膜真菌症 緑膿菌感染症等を誘発することがある このような場合には 1) 重大な副作用 ( まれに : 0.1% 未満 ときに : 0.1~5% 未満 副詞なし : 5% 以上又は頻度不明 ) 眼 (1) 緑内障 : 連用により 数週後から眼内圧亢進 緑内障があらわれることがあるので 定期的に眼内圧検査を実施すること (2) 角膜ヘルペス 角膜真菌症 緑膿菌感染症 : 角膜ヘルペス 角膜真菌症 緑膿菌感染症等を誘発することがある このような 21

73 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称フルオロメトロンデキサメタゾン 使用上の注意 ( 続き ) 適切な処置を行うこと (3) 穿孔 : 角膜ヘルペス 角膜潰瘍又は外傷等に投与した場合には穿孔を生ずることがある (4) 後嚢下白内障 : 長期投与により 後嚢下白内障があらわれることがある 場合には 適切な処置を行うこと (3) 穿孔 : 角膜ヘルペス 角膜潰瘍又は外傷等に投与した場合には穿孔を生ずることがある (4) 後嚢下白内障 : 長期投与により 後嚢下白内障があらわれることがある 2) その他の副作用副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 2) その他の副作用副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 2. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意すること 2. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意すること 3. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には長期 頻回投与を避けること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] 3. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には長期 頻回投与を避けること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] 4. 小児等への投与特に 2 歳未満の場合には 慎重に投与すること [ 乳児 小児に対する安全性は確立していない ] 4. 小児等への投与特に 2 歳未満の場合には 慎重に投与すること [ 乳児 小児に対する安全性は確立していない ] 22

74 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称フルオロメトロンデキサメタゾン 使用上の注意 ( 続き ) 添付文書等の作成年月日 5. 適用上の注意 1) 投与経路 : 点眼用にのみ使用すること 2) 投与時 : 薬液汚染防止のため 点眼のとき 容器の先端が直接目に触れないように注意するよう指導すること 2015 年 6 月改訂 ( 第 11 版 ) 5. 適用上の注意 1) 投与経路 : 点眼用にのみ使用すること 2) 投与時 : 薬液汚染防止のため 点眼のとき 容器の先端が直接目に触れないように注意するよう指導すること サンテゾーン 点眼液 (0.02%):2013 年 7 月改訂 ( 第 6 版 ) サンテゾーン 点眼液 (0.1%):2013 年 7 月改訂 ( 第 5 版 ) 23

75 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 表 同種同効品一覧表 ( ぶどう膜炎, 続き ) 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 販売名ネオーラル 内用液 10% ネオーラル 10mg カプセルネオーラル 25mg カプセルネオーラル 50mg カプセル会社名ノバルティスファーマ株式会社ベーチェット病 :2000 年 3 月 14 日承認年月日非感染性ぶどう膜炎 :2013 年 3 月 25 日 レミケード 点滴静注用 100 ( 製造元 )Janssen Biotech, Inc. ( 製造販売元 ) 田辺三菱製薬株式会社ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 :2007 年 1 月 26 日 再審査終了年月日 ( 設定なし ) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 :2017 年 1 月 規制区分劇薬, 処方箋医薬品生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品 化学構造式分子式 : C 62 H 111 N 11 O 12 分子量 : 分子量 : 約 149,000 本質 : ヒト IgG1 定常領域及び TNFα 特異的なマウス可変領域を有す るモノクローナル抗体で 1,328 個のアミノ酸残基からなる糖蛋白 質 剤形 含量内用液 :1 瓶 (50 ml) 中シクロスポリン ( 日局 )5.0 g (10%) 内用液 1 mlはシクロスポリン100 mgに相当する カプセル :1 カプセル中シクロスポリン ( 日局 )10 mg 1 カプセル中シクロスポリン ( 日局 )25 mg 1 カプセル中シクロスポリン ( 日局 )50 mg 点滴静注用凍結乾燥品 100 mg / バイアル 用時 日局注射用水で溶解し 日局生理食塩液で希釈して用いる注射剤 24

76 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 効能 効果 1. 下記の臓器移植における拒絶反応の抑制腎移植 肝移植 心移植 肺移植 膵移植 小腸移植 2. 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制 3. ベーチェット病 ( 眼症状のある場合 ) 及びその他の非感染性ぶどう膜炎 ( 既存治療で効果不十分であり 視力低下のおそれのある活動性の中間部又は後部の非感染性ぶどう膜炎に限る ) 4. 尋常性乾癬 ( 皮疹が全身の 30% 以上に及ぶものあるいは難治性の場合 ) 膿疱性乾癬 乾癬性紅皮症 関節症性乾癬 5. 再生不良性貧血 ( 重症 ) 赤芽球癆 6. ネフローゼ症候群 ( 頻回再発型あるいはステロイドに抵抗性を示す場合 ) 7. 全身型重症筋無力症 ( 胸腺摘出後の治療において ステロイド剤の投与が効果不十分 又は副作用により困難な場合 ) 8. アトピー性皮膚炎 ( 既存治療で十分な効果が得られない患者 ) 既存治療で効果不十分な下記疾患関節リウマチ ( 関節の構造的損傷の防止を含む ) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎尋常性乾癬 関節症性乾癬 膿疱性乾癬 乾癬性紅皮症強直性脊椎炎腸管型ベーチェット病 神経型ベーチェット病 血管型ベーチェット病川崎病の急性期次のいずれかの状態を示すクローン病の治療及び維持療法 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 中等度から重度の活動期にある患者外瘻を有する患者中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療 ( 既存治療で効果不十分な場合に限る ) 効能又は効果に関連する使用上の注意 (1) ネフローゼ症候群患者に投与する場合には 副腎皮質ホルモン剤に反応はするものの頻回に再発を繰り返す患者 又は副腎皮質ホルモン剤治療に抵抗性を示す患者に限ること (2) 再生不良性貧血に使用する場合において 本剤を 16 週間以上継続して投与する場合並びに寛解例で本剤投与中止後に再燃したため再投与する場合の有効性及び安全性については 十分な評価が確立していないので 患者の状態をみながら治療上の有益性が優先すると判断される場合にのみ投与すること (3) 全身型重症筋無力症では 本剤を単独で投与した際の有効性については使用経験がなく明らかでない (4) アトピー性皮膚炎患者については ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の既存治療で十分な効果が得られず 強い炎症を伴う皮疹が体表面積の 30% 以上に及ぶ患者を対象にすること 25 < 効能又は効果に関連する使用上の注意 >( ぶどう膜炎部分のみ抜粋 ) <ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 > 過去の治療において 他の薬物療法 ( シクロスポリン等 ) 等の適切な治療を行っても 疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に本剤の投与を行うこと

77 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 用法 用量 ( ぶどう膜炎のみ抜粋 ) 6. ベーチェット病及びその他の非感染性ぶどう膜炎の場合通常 シクロスポリンとして 1 日量 5 mg/kg を 1 日 2 回に分けて経口投与を開始し 以後 1 ヵ月毎に 1 日 1~2 mg/kg ずつ減量又は増量する 維持量は 1 日量 3~5 mg/kg を標準とするが 症状により適宜増減する <ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 > 通常 インフリキシマブ ( 遺伝子組み換え ) として 体重 1 kg 当たり 5 mgを1 回の投与量とし点滴静注する 初回投与後 2 週 6 週に投与し 以後 8 週間の間隔で投与を行うこと 用法及び用量に関連する使用上の注意 (1) サンディミュンを服用している患者に本剤を切り換えて投与する場合は 原則として 1:1 の比 (mg/kg/ 日 ) で切り換えて投与するが シクロスポリンの血中濃度 (AUC C max ) が上昇して副作用を発現するおそれがあるので 切り換え前後で血中濃度の測定及び臨床検査 ( 血清クレアチニン 血圧等 ) を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し 必要に応じて投与量を調節すること ただし 通常の開始用量 ( 初めてサンディミュンを服用する時の投与量 ) より高い用量を服用している患者で 一時的に免疫抑制作用が不十分となっても病状が悪化して危険な状態に陥る可能性のない患者では 切り換え時の投与量は多くても通常の開始用量とし 血中濃度及び患者の状態に応じて投与量を調節すること (2) 本剤の投与にあたっては血中トラフ値 (trough level) を測定し 投与量を調節すること 2) ベーチェット病及びその他の非感染性ぶどう膜炎 乾癬 再生不良性貧血 ネフローゼ症候群 全身型重症筋無力症 アトピー性皮膚炎患者に投与する際には 副作用の発現を防ぐため 1 ヵ月に 1 回を目安に血中濃度を測定し 投与量を調節することが望ましい 警告 3. 本剤はサンディミュン ( 内用液又はカプセル ) と生物学的に同等で ( ぶどう膜炎のみ抜粋 ) はなく バイオアベイラビリティが向上しているので サンディミュンから本剤に切り換える際には シクロスポリンの血中濃度 (AUC C max ) の上昇による副作用の発現に注意すること 特に < 用法及び用量に関連する使用上の注意 > 1) 溶解及び希釈方法本剤 1バイアル当たり 10 ml の日局注射用水で溶解する 患者の体重から換算した必要溶解液量を成人は約 250 ml 体重が 25 kg 未満の小児は約 50 ml 25 kg 以上の小児は約 100 ml の日局生理食塩液に希釈し 他の注射剤 輸液等とは混合しないこと 体重が 100kg を超える患者に投与する場合には 希釈後のインフリキシマブ濃度が 4mg/mL を超えないよう 日局生理食塩液の量を調整すること 適用上の注意 の項参照 2) 投与方法本剤は独立した点滴ラインにより 原則 2 時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること 適用上の注意 の項参照 1) 本剤投与により 結核 敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等があらわれることがあり 本剤との関連性は明らかではないが 悪性腫瘍の発現も報告されている 本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め これらの情報を患者に十分説明し 26

78 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 警告 ( 続き ) 高用量での切り換え時には サンディミュンの投与量を上回らないようにするなど 注意すること なお サンディミュンから本剤への切り換えは 十分なサンディミュン使用経験を持つ専門医のもとで行うこと 一方 本剤からサンディミュンへの切り換えについては シクロスポリンの血中濃度が低下することがあるので 原則として切り換えを行わないこと 特に移植患者では 用量不足によって拒絶反応が発現するおそれがある 患者が理解したことを確認した上で 治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること また 本剤の投与において 重篤な副作用により 致命的な経過をたどることがあるので 緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで投与し 本剤投与後に副作用が発現した場合には 主治医に連絡するよう患者に注意を与えること 2) 感染症 1 重篤な感染症敗血症 真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症があらわれることがあるため 十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること 2 結核播種性結核 ( 粟粒結核 ) 及び肺外結核 ( 髄膜 胸膜 リンパ節等 ) を含む結核が発症し 死亡例も認められている 結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え インターフェロン-γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い 適宜胸部 CT 検査等を行うことにより 結核感染の有無を確認すること 川崎病患者において 本剤の投与に緊急を要する場合には 少なくとも十分な問診 胸部レントゲン検査等を行うことにより 結核感染の有無を十分に確認すること また 結核の既感染者には 抗結核薬の投与をした上で 本剤を投与すること ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において 投与後活動性結核が認められた例も報告されている 3) 本剤投与に関連する反応 1 Infusion reaction 本剤投与中あるいは投与終了後 2 時間以内に発現する infusion reaction のうち 重篤なアナフィラキシー様症状 ( 呼吸困難 気 27

79 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称 シクロスポリン インフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 警告 ( 続き ) 管支痙攣 血圧上昇 血圧低下 血管浮腫 チアノーゼ 低酸素症 発熱 蕁麻疹等 ) 痙攣があらわれることがある 本剤は緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し 投与終了後も十分な観察を行うこと また 重篤な infusion reaction が発現した場合には 本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと 重要な基本的注意 の項(8) 参照 2 遅発性過敏症 ( 再投与の場合 ) 本剤投与後 3 日以上経過後に重篤なものを含む遅発性過敏症 ( 筋肉痛 発疹 発熱 多関節痛 そう痒 手 顔面浮腫 嚥下障害 蕁麻疹 咽頭痛 頭痛等 ) があらわれることがある 再投与には遅発性過敏症の発現に備え 十分な観察を行うこと 重要な基本的注意 の項 (8) 参照 4) 脱髄疾患の臨床症状及び / 又は画像診断上の悪化が 本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤であらわれることがある 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者には投与しないこととし 脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には 適宜画像診断等の検査を実施するなど 十分な観察を行うこと 6) ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎では 本剤の治療を行う前に 既存治療薬 ( シクロスポリン等 ) の使用を十分勘案すること また ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎の治療経験を持つ眼科医と本剤について十分な知識を有する内科等の医師が診断と治療に対して十分な連携をとり使用すること 禁忌 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 妊婦 妊娠している可能性のある婦人又は授乳婦 ( 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 3. タクロリムス ( 外用剤を除く ) ピタバスタチン ロスバスタチン 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 重篤な感染症 ( 敗血症等 ) の患者 症状を悪化させるおそれがある 2) 活動性結核の患者 症状を悪化させるおそれがある 3) 本剤の成分又はマウス由来の蛋白質 ( マウス型 キメラ型 ヒト 28

80 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 禁忌 ( 続き ) 使用上の注意 ( ぶどう膜炎のみ抜粋 ) ボセンタン アリスキレン アスナプレビル バニプレビルを投与中の患者 ( 3. 相互作用 の項参照 ) 4. 肝臓又は腎臓に障害のある患者で コルヒチンを服用中の患者 3. 相互作用 の項参照 ) 原則禁忌 ( 次の患者には投与しないことを原則とするが 特に必要とする場合には慎重に投与すること ) 神経ベーチェット病の患者 神経ベーチェット病症状の悪化が報告されている 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) サンディミュン内用液又はカプセルから切り換えて本剤を服用する患者 血中濃度が上昇して副作用が発現するおそれがある (2) 腎機能障害のある患者 腎機能が悪化するおそれがある (3) 肝機能障害のある患者 肝機能が悪化し 本剤の代謝あるいは胆汁中への排泄が遅延するおそれがある (4) 膵機能障害のある患者 膵機能が悪化するおそれがある (5) 高血圧症の患者 血圧の上昇及び症状の悪化が報告されている (6) 感染症のある患者 免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある (7) 悪性腫瘍又はその既往歴のある患者 免疫抑制により進行又は再発するおそれがある (8) PUVA 療法を含む紫外線療法中の患者 ( 3. 相互作用 の項参照 ) (9) 高齢者 ( 5. 高齢者への投与 の項参照 ) (10) 低出生体重児 新生児又は乳児 ( アトピー性皮膚炎の適応を除く 7. 小児等への投与 の項参照 ) 29 化抗体等 ) に対する過敏症の既往歴のある患者 4) 脱髄疾患 ( 多発性硬化症等 ) 及びその既往歴のある患者 症状の再燃及び悪化のおそれがある 5) うっ血性心不全の患者 症状を悪化させるおそれがある その他の注意 の項 (2) 参照 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 感染症の患者又は感染症が疑われる患者 本剤は免疫反応を減弱する作用を有し 正常な免疫応答に影響を与える可能性があるので 適切な処置と十分な観察が必要である 2) 結核の既感染者 ( 特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者 ) 結核を活動化させるおそれがあるので 胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど 結核症状の発現に十分注意すること 3) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者 脱髄疾患発現のおそれがあるため 適宜画像診断等の検査を実施し 十分注意すること 4) 間質性肺炎の既往歴のある患者 間質性肺炎が増悪又は再発することがある 重大な副作用 の項参照 5) 重篤な血液疾患 ( 汎血球減少 再生不良性貧血等 ) の患者又はその既往歴のある患者 血液疾患が悪化するおそれがある 重大な副作用 の項参照 6) 本剤投与経験のある患者 警告 の項 3 参照 7) 高齢者 高齢者への投与 の項参照 8) 小児等 小児等への投与 の項参照

81 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤投与時のシクロスポリンの吸収は患者により個人差があるので 血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度の低い場合の拒絶反応の発現等を防ぐため 患者の状況に応じて血中濃度を測定し トラフ値を参考にして投与量を調節すること 特に移植直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい (2) 本剤からサンディミュンへの切り換えは 本剤とサンディミュンが生物学的に同等ではないことからシクロスポリンの血中濃度が低下するおそれがあるため このような切り換えは行わないこと やむを得ず切り換える場合は 血中濃度の測定を頻回に行うとともに患者の状態を十分観察し 必要に応じて投与量を調節すること (3) 腎 肝 膵機能障害等の副作用が起こることがあるので 頻回に臨床検査 ( 血球数算定 クレアチニン BUN ビリルビン AST (GOT) ALT(GPT) アミラーゼ 尿検査等) を行うなど 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと ( 4. 副作用重大な副作用 の項参照 ) (4) ネフローゼ症候群患者に投与する場合には 特に腎機能検査値 ( クレアチニン BUN 等 ) の変動に注意すること (5) 感染症の発現又は増悪に十分注意すること (6) 免疫抑制剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者において B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある また HBs 抗原陰性の患者において 免疫抑制剤の投与開始後に B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている また C 型肝炎ウイルスキャリアの患者において 免疫抑制剤の投与開始後に C 型肝炎の悪化がみられることがある 肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型肝炎ウ 2. 重要な基本的注意 1) 本剤は血中濃度が長期にわたり持続するため (5 mg/kg 投与時は少なくとも 8~12 週間 ) この間には副作用の発現に注意すること また 他の生物製剤との切り替えの際も注意すること 2) 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え インターフェロン-γ 遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い 適宜胸部 CT 検査等を行うことにより 結核感染の有無を確認すること 川崎病患者において 本剤の投与に緊急を要する場合には 少なくとも十分な問診 胸部レントゲン検査等を行うことにより 結核感染の有無を十分に確認すること 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には 結核の診療経験がある医師に相談すること 以下のいずれかの患者には 原則として抗結核薬の投与をした上で 本剤を投与すること (1) 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者 (2) 結核の治療歴 ( 肺外結核を含む ) を有する患者 (3) インターフェロン-γ 遊離試験やツベルクリン反応検査などの検査により 既感染が強く疑われる患者 (4) 結核患者との濃厚接触歴を有する患者また 本剤投与中も 胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し 患者に対し 結核を疑う症状が発現した場合 ( 持続する咳 発熱等 ) には速やかに主治医に連絡するよう説明すること なお 結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと 3) 本剤を含む抗 TNF 製剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者 (HBs 抗原陰性 かつ HBc 抗体または HBs 抗体陽性 ) において B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている 本剤投与に先立って B 型肝炎ウイルス感染の有無を確認 30

82 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) イルスの再活性化や C 型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること (7) 他の免疫抑制剤と併用する場合は 過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇 悪性リンパ腫発生の可能性があるので 十分注意すること (8) 本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが 副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分に行うこと (9) 血圧上昇があらわれることがあり 可逆性後白質脳症症候群 高血圧性脳症に至ることがあるので 定期的に血圧測定を行い 血圧上昇があらわれた場合には 降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと (10) 低マグネシウム血症により中枢神経系障害があらわれることがあるので 特に移植直後は血清マグネシウム値に注意し マグネシウム低下がみられた場合にはマグネシウムを補給するなど 適切な処置を行うこと (11) ベーチェット病患者において 神経ベーチェット病症状 ( 頭痛 発熱 情動失禁 運動失調 錐体外路症状 意識障害 髄液細胞増多等 ) の誘発又は悪化が報告されているので注意して使用し 経過を十分観察すること 3. 相互作用多くの薬剤との相互作用が報告されているが 可能性のあるすべての組み合わせについて検討されているわけではないので 他剤と併用したり 本剤又は併用薬を休薬する場合には注意すること 本剤は代謝酵素チトクローム P450 3A4(CYP3A4) で代謝され また CYP3A4 及び P 糖蛋白の阻害作用を有するため これらの酵素 輸送蛋白質に影響する医薬品 食品と併用する場合には 可能な限り薬物血中濃度 すること B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど B 型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること なお これらの報告の多くは 他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている 4) 間質性肺炎があらわれることがあるので 本剤を投与した後 発熱 咳嗽 呼吸困難等の症状があらわれた場合には速やかに主治医に連絡するよう患者に説明するとともに このような症状があらわれた場合には胸部レントゲン検査及び胸部 CT 検査等を行い 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと 主としてメトトレキサート製剤併用時において 間質性肺炎を発現し致命的な経過をたどった症例が報告されている 5) メトトレキサート製剤と併用する場合 メトトレキサート製剤の添付文書についても熟読し リスク ベネフィットを判断した上で本剤を投与すること 6) 本剤治療中は 生ワクチン接種を行わないこと また 本剤の投与と生ワクチン接種との間隔は十分にあけることが望ましい やむを得ず生ワクチン接種から本剤の投与まで十分な間隔をあけることができない場合には リスク ベネフィットを慎重に判断した上で使用すること ( 生ワクチンによる感染症発現の可能性が否定できない ) 7) 本剤を含む抗 TNF 療法において 中枢神経系 ( 多発性硬化症 視神経炎 横断性脊髄炎等 ) 及び末梢神経系 ( ギラン バレー症候群等 ) の脱髄疾患の発現や悪化が報告されている そのため脱髄疾患及びその既往歴のある患者へは本剤を投与しないこと 脱髄疾患が疑われる患者については 神経学的評価や画像診断等の検査を行い 慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し 投与後は十分に観察を行うこと 31

83 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) を測定するなど用量に留意して慎重に投与すること (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 8) 本剤投与により infusion reaction が発現する可能性があるため 適切な薬剤治療 ( アドレナリン 副腎皮質ホルモン剤 抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等 ) や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと また 遅発性過敏症 (3 日以上経過後 ) が発現する可能性もあることから 患者に十分説明し 発疹 発熱 そう痒 手 顔面浮腫 蕁麻疹 頭痛等が発現した場合 主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること 9) 臨床試験における投与後 3 年間の追跡調査で 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている 慢性炎症性疾患のある患者に長期の免疫抑制剤を投与した場合 感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている また 本剤を含む抗 TNF 製剤を使用した小児や若年成人においても 悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている 本剤に起因するか明らかでないが 悪性腫瘍等の発現には注意すること 臨床成績 の項 8 参照 10) 本剤はマウス蛋白由来部分があるため ヒトには異種蛋白であり 投与後 本剤に対する抗体が産生されることがある 薬物動態 の項 1 参照 臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は 抗体が産生されなかった患者群に比べ infusion reaction の発現が多い傾向にあり また 本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ 血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性がある なお 本剤の臨床試験において メトトレキサート等の免疫抑制剤の投与を受けていた患者では 本剤に対する抗体の産生率は低かった 11) 本剤投与後にループス様症候群が発現し さらに抗 dsdna 抗体陽性となった場合は 投与を中止すること ( 本剤投与により抗 dsdna 抗体の陽性化及びループス様症候群を疑わせる症状が発現することがある ) 12) 本剤を投与した患者において 乾癬が悪化又は新規発現したと 32

84 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) の報告がある 重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること 13) 本剤とアバタセプト ( 遺伝子組換え ) の併用は行わないこと 海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において 本剤を含む抗 TNF 製剤とアバタセプト ( 遺伝子組換え ) の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず 感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗 TNF 製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった また 本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること 14) 本剤は 培養工程においてウシ由来成分注 ) を培地に添加している マスターセルバンクの調製には米国又はカナダ産を含むウシ胎児血清を 製造工程の培養段階における培地成分は 米国農務省の検疫により食用可能とされた健康な米国産を含むウシから採取されたものを用いて製造されたものであり 欧州の公的機関である欧州薬局方委員会 (EDQM) の評価に適合することが証明されている さらに 製造工程での安全対策として TSE 伝播の原因であるプリオン蛋白を除去し得る工程として 脾臓及び血液由来成分 ( 蛋白加水分解物 ) に対して限外ろ過処理を培地添加前に実施している また 培養工程後の精製工程でもアフィニティークロマトグラフィー処理 ウイルス不活化 / 陽イオン交換カラム処理 ウイルスろ過処理を実施している なお これらの各処理で実際にプリオン蛋白を除去し得ることを証明するために 意図的にプリオン蛋白を大量添加し 処理後にプリオン蛋白が除去されていることを 欧州や日本において食品の安全性を判断するために用いられているウエスタンブロット法で測定し 陰性であることを確認している 本剤の投与により TSE がヒトに伝播したとの報告はない このことから 本剤による TSE 伝播のリスクは極めて低いものと考えられ 33

85 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) るが 理論的リスクは完全に否定し得ないため その旨を上記の安全性に関する対策とともに患者へ説明することを考慮すること 注 ): 血液由来成分 ( 血清アルブミン 胎児血清 リポプロテイン アポトランスフェリン ) 脾臓及び血液由来成分( 蛋白加水分解物 : 分子量 1,000 以下のアミノ酸及びペプチド等に加水分解した成分 ) 34

86 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 35

87 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 36

88 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 37

89 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 38

90 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 4. 副作用本剤の国内での臨床試験において 本剤を新規に投与された症例 340 例中 何らかの副作用が報告されたのは 141 例 (41.5%) で 臨床検査値異常が報告されたのは 160 例 (47.1%) であった 既存のサンディミュンから本剤に切り換えられた症例での臨床試験では 185 例中 29 例 (15.7%) で副作用が報告され 臨床検査値異常は 44 例 (23.8%) で報告された 報告された症状及び臨床検査値異常は サンディミュンでの報告と同様の副作用及び異常変動であり 本剤に特異的と考えられる副作用及び臨床検査値異常はみられなかった ネオーラル内用液 カプセル サンディミュン内用液 カプセル 注射液に関する承認時までの臨床試験及びその後の使用成績調査による適応疾患別の副作用発現状況は以下のとおりである ぶどう膜炎に関する記載のみ抜粋ベーチェット病 442 例中 何らかの副作用が報告されたのは 308 例 (69.7%) で 主なものは多毛 83 件 (18.8%) 腎障害 64 件 (14.5%) 肝障害 44 件 (10.0%) BUN 増加 43 件 (9.7%) 熱感 41 件 (9.3%) 3. 副作用 < 承認時までの試験 > 国内で実施された関節リウマチ クローン病 ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎 乾癬 強直性脊椎炎 潰瘍性大腸炎 腸管型ベーチェット病 神経型ベーチェット病及び血管型ベーチェット病を含む臨床試験で 本剤が投与された 1,080 例中 副作用が報告されたのは 935 例 (86.6%) であり その主なものは咽喉頭炎 (22.8%) 発熱(10.2%) 発疹(8.3%) ウイルス感染 (5.1%) 頭痛 (5.0%) 血圧上昇(5.1%) 等であった また 主な臨床検査値異常変動は ALT(GPT) 増加 (9.4 %) AST(GOT) 増加 (6.9%) LDH 増加 (6.2%) 血尿( 尿潜血 )(5.3%) 白血球数増加 (5.0%) 等であった また 海外で実施された関節リウマチ クローン病 乾癬 強直性脊椎炎及び潰瘍性大腸炎を含む臨床試験で 本剤が投与された 5,780 例中 副作用が報告されたのは 例 (54.1%) であり その主なものは 頭痛 (9.2%) 気道感染(9.1%) 発疹 (5.6%) 悪心(5.6%) 等であった ( 乾癬用法 用量追加時 ) 39

91 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 等であった ( 承認時まで及び再審査終了時までの集計 ) なお 国内で実施された川崎病に対する臨床試験で 本剤が投与された 16 例中 副作用が報告されたのは 11 例 (68.8%) であり 神経痛 (6.3%) 発疹(6.3%) 等であった ( 川崎病の急性期効能 効果追加時 ) (1) 重大な副作用 1) 腎障害 : 腎機能障害は本剤の副作用として高頻度にみられる 主な発現機序は用量依存的な腎血管収縮作用によると考えられ 通常 減量又は休薬により回復する BUN 上昇 クレアチニン上昇を示し腎血流量減少 糸球体濾過値の低下がみられる 尿細管機能への影響としてカリウム排泄減少による高カリウム血症 尿酸排泄低下による高尿酸血症 マグネシウム再吸収低下による低マグネシウム血症がみられる また 器質的な腎障害 ( 尿細管萎縮 細動脈病変 間質の線維化等 ) があらわれることがある 移植後の大量投与や 腎疾患のある患者への使用あるいは腎毒性のある薬剤 ( 3. 相互作用 の項参照 ) との併用により起こりやすい ( 5% 以上 ) なお 腎移植後にクレアチニン BUN の上昇がみられた場合は 本剤による腎障害か拒絶反応かを注意深く観察し 鑑別する必要がある 2) 肝障害 肝不全 : 肝機能障害 黄疸等の肝障害 肝不全があらわれることがあるので AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH ビリルビンの上昇等の異常が認められた場合には 減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと (1%~5% 未満 ) 3) 可逆性後白質脳症症候群 高血圧性脳症等の中枢神経系障害 : 可逆性後白質脳症症候群 高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので 全身痙攣 意識障害 失見当識 錯乱 運動麻痺 小脳性運動失調 視覚障害 視神経乳頭浮腫 不眠等の症状があらわれた場合には CT MRI による画像診断を行うとともに (1) 重大な副作用 1) 感染症 ( 頻度不明注 1) ): 敗血症 肺炎 ( ニューモシスティス肺炎を含む ) 真菌感染症 脳炎 髄膜炎( リステリア菌性髄膜炎を含む ) 骨髄炎等の感染症( 日和見感染症を含む ) があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 投与中止等の適切な処置を行うこと なお 死亡に至った症例の多くは 感染症によるものであった 2) 結核 ( 頻度不明注 1) ): 本剤投与による結核の発症は 投与初期からあらわれる可能性があるため 結核の既感染者には 本剤投与後 問診及び胸部レントゲン検査等を定期的 ( 投与開始後 2 ヵ月間は可能な限り 1 ヵ月に 1 回 以降は適宜必要に応じて ) に行うことにより 結核症状の発現に十分に注意すること また 肺外結核 ( 髄膜 胸膜 リンパ節等 ) もあらわれることがあることから その可能性も十分考慮した観察を行うこと 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 3) 重篤な infusion reaction( 頻度不明注 1) ): ショック アナフィラキシー様症状 ( 呼吸困難 気管支痙攣 血圧上昇 血圧低下 血管浮腫 チアノーゼ 低酸素症 発熱 蕁麻疹等の重篤な副作用 ) 痙攣があらわれることがある 重篤な infusion reaction が発現した場合には 本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと また 本剤投与の際には infusionreaction の発現に備えて適切な薬剤治療 ( アドレナリン 副腎皮質ホルモン剤 抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等 ) や緊急処置ができるよう十分な体制のもと 40

92 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 本剤を減量又は中止し 血圧のコントロール 抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと (1% 未満 ) 4) 神経ベーチェット病症状 : ベーチェット病患者において神経ベーチェット病症状 ( 頭痛 発熱 情動失禁 運動失調 錐体外路症状 意識障害 髄液細胞増多等 ) が誘発又は悪化することがあるので このような場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ( ベーチェット病患者での頻度 :1%~5% 未満 ) 5) 感染症 : 細菌 真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症 ( 肺炎 敗血症 尿路感染症 単純疱疹 帯状疱疹等 ) を併発することがある また B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎や C 型肝炎の悪化があらわれることがある 強力な免疫抑制下では急激に重症化することがあるので 本剤を投与する場合は観察を十分に行い 異常が認められた場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと ( 1%~5% 未満 ) 6) 進行性多巣性白質脳症 (PML): 進行性多巣性白質脳症 (PML) があらわれることがあるので 本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し 意識障害 認知障害 麻痺症状 ( 片麻痺 四肢麻痺 ) 言語障害等の症状があらわれた場合は MRI による画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに 投与を中止し 適切な処置を行うこと ( 頻度不明 ) 7) BK ウイルス腎症 :BK ウイルス腎症があらわれることがあるので このような場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと ( 頻度不明 ) 8) 急性膵炎 : 急性膵炎 ( 初期症状 : 上腹部の激痛 発熱 血糖上昇 アミラーゼ上昇等 ) があらわれることがあるので このような場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと (1% 未満 ) 9) 血栓性微小血管障害 : 溶血性尿毒症症候群 (HUS: 血小板減少 溶血性貧血 腎不全を主徴とする )(1% 未満 ) 血栓性血小板減少性 で 投与を開始し 投与終了後も十分な観察を行うこと 4) 脱髄疾患 ( 頻度不明注 1) ): 脱髄疾患 ( 多発性硬化症 視神経炎 横断性脊髄炎 ギラン バレー症候群等 ) があらわれることがある 異常が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 5) 間質性肺炎 ( 頻度不明注 1) ): 間質性肺炎があらわれることがあるので 発熱 咳嗽 呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し 異常が認められた場合には 速やかに胸部レントゲン検査 胸部 CT 検査及び血液ガス検査等を実施し 本剤及びメトトレキサート製剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断 ( β-d グルカンの測定等 ) を考慮に入れ適切な処置を行うこと なお 間質性肺炎の既往歴のある患者には 定期的に問診を行うなど 注意すること 重要な基本的注意 の項 4) 参照 6) 肝機能障害 ( 頻度不明注 1) ): AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp LDH 等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 7) 遅発性過敏症 ( 頻度不明注 1) ): 遅発性過敏症 (3 日以上経過後 ) が発現する可能性もあることから 患者に十分説明し 発疹 発熱 そう痒 手 顔面浮腫 蕁麻疹 頭痛等が発現した場合 主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること 8) 抗 dsdna 抗体の陽性化を伴うループス様症候群 ( 頻度不明注 1) ): 抗 dsdna 抗体が陽性化し 関節痛 筋肉痛 皮疹等の症状があらわれることがある このような場合には 投与を中止すること 9) 重篤な血液障害 ( 頻度不明注 1) ): 汎血球減少 血小板減少 白血球減少 顆粒球減少 血球貪食症候群 血小板減少性紫斑病があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 41

93 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 紫斑病 (TTP) 様症状 ( 血小板減少 微小血管性溶血性貧血 腎機能障害 精神神経症状を主徴とする )( 頻度不明 ) 等の血栓性微小血管障害があらわれることがあるので このような場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと 10) 溶血性貧血 血小板減少 ( 各 1% 未満 ): 溶血性貧血 血小板減少があらわれることがあるので このような場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと 11) 横紋筋融解症 : 筋肉痛 脱力感 CK(CPK) 上昇 血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので このような場合には減量又は投与を中止し 適切な処置を行うこと (1% 未満 ) 12) 悪性リンパ腫 リンパ増殖性疾患 悪性腫瘍 ( 特に皮膚 ): 他の免疫抑制剤と併用する場合に 過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと (1% 未満 ) 13) クリーゼ : 全身型重症筋無力症ではクリーゼを起こすことがあるので 使用に際しては患者の状態をよく観察し このような症状があらわれた場合には人工呼吸器等の適切な処置を行うこと ( 頻度不明 ) 10) 横紋筋融解症 ( 頻度不明注 1) ): 横紋筋融解症があらわれることがあるので 脱力感 筋肉痛 CK(CPK) 上昇 血中及び尿中ミオグロビン上昇に注意し このような症状があらわれた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には 投与を中止するなど 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用副作用が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 42

94 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 43

95 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 発現頻度は ネオーラル内用液 カプセル サンディミュン内用液 カプセル 注射液に関する承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した 44

96 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 45

97 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 副作用の頻度は承認時までの臨床試験に基づき算出した 注 1) 国内 海外の市販後における自発報告等の頻度の算出できない副作用については 頻度不明とした 注 2) 承認時までに認められなかった副作用については 承認後の調査結果に基づき頻度を算出した 5. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能 ( 腎機能 肝機能 免疫機能等 ) が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能 ( 免疫機能等 ) が低下しているので 感染症等の副作用の発現に留意し 十分な観察を行うこと 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと 動物実験 ( ラット ) で催奇形作用 また 難産及び周産期死亡が報告されている (2) 本剤投与中は授乳を避けさせること 母乳中へ移行するとの報告がある 5. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること 本剤投与による生殖発生毒性試験は実施されていない( 本剤がヒト TNFα 特異的で動物実験が実施できないため ) また マウス TNFα を中和する抗体投与により マウスを用いて検討された結果では 催奇形性 母体毒性 胎児毒性は認められていない 2) 本剤は胎盤通過性があるとの報告がある 従って 本剤の投与を 46

98 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 受けた患者からの出生児においては 感染のリスクが高まる可能性があるため 生ワクチンを接種する際には注意が必要である 3) 授乳中の婦人には 授乳を中止させること 授乳中の投与に関する安全性は確立していない 7. 小児等への投与 (1) アトピー性皮膚炎については 低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する本剤の臨床試験は実施されておらず 用法 用量及び安全性は確立していない ( 使用経験がない ) ので これらの患者へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断されない限り投与しないこと ( 警告 の項参照) なお 他の適応疾患については 低出生体重児 新生児又は乳児に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) ので 適応患者の選択を慎重に行い 投与する際には患者の状態を十分に観察すること (2) 一般に小児での多毛の発現率 (10~18%) は成人 (2~6%) に比べ高い傾向がある (3) 一般に小児と成人の副作用の発現率は同程度 (35% 前後 ) であるが ネフローゼ症候群に対する臨床試験の結果 ( サンディミュン内用液及びカプセルでの成績 ) では成人 (18~32%) に比べ小児 (26~41%) で発現率が高い傾向がみられ 特に小児での多毛 (10~18%) ALP 上昇 (7% 前後 ) の発現が成人 ( 多毛 :2~3% ALP 上昇 :1% 前後 ) に比べ高かった したがって 小児のネフローゼ症候群患者に投与する際には これら副作用の発現に十分注意すること 6. 小児等への投与 1) 川崎病の急性期国内臨床試験において 1 歳未満の乳児に対する使用経験が得られていないため これらの患者には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与し 副作用の発現に十分注意すること 2) 川崎病の急性期以外小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) 8. 過量投与徴候 症状 : 悪心 嘔吐 傾眠 頭痛 頻脈 血圧上昇 腎機能低下等処置 : 服用後短時間であれば催吐 活性炭投与 胃洗浄が有効である 47

99 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) シクロスポリンの血中濃度と症状の程度に相関性がみられるので 血中濃度をモニターし 必要により対症療法を行う シクロスポリンは透析によりほとんど除去されない 9. 適用上の注意 (1) 本剤とサンディミュン ( 内用液又はカプセル ) を同時に用いることは避けること 本剤はサンディミュンと生物学的に同等ではなく バイオアベイラビリティが向上しているので シクロスポリン含有量が同じでも血中濃度に差があるため (2) 薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること (PTP シートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 7. 適用上の注意 1) 投与器具 : 本剤は無菌 パイロジェンフリーのインラインフィルター ( ポアサイズ 1.2 ミクロン以下 ) を用いて投与すること 2) 投与経路及び投与速度 : 本剤は点滴静注用としてのみ用い 皮下 筋肉内には投与しないこと 本剤は独立したラインにて投与するものとし 他の注射剤 輸液等と混合しないこと ( ブドウ糖注射液等の汎用される注射液でも配合変化が確認されているため ) また 原則 2 時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること なお 6 週の投与以後 それまでの投与で infusion reaction が認められなければ 点滴速度を上げて点滴時間を短縮することができる ただし 平均点滴速度は 1 時間当たり 5 mg/kg を投与する速度を超えないこと ( 臨床試験において投与経験がない ) また 点滴時間を短縮した際に infusion reaction が認められた場合には 次回以降の投与では 点滴時間を短縮せずに投与すること 重要な基本的注意 の項 8) 重大な副作用 の項 3) 参照 3) 溶解方法 : 本剤は用時溶解とすること ( 溶解後 3 時間以内に投与開始をすること ) ゴム栓をエタノール綿等で清拭した後 21-G あるいはさらに細い注射針を用いて 1 バイアル当たり 10 ml の日局注射用水 ( 日局生理食塩液も使用可 ) を静かに注入すること ( その際に陰圧状態でないバイアルは使用しないこと ) バイアルを回転させながら緩やかに溶解し 溶解後は 5 分間静置すること ( 抗体蛋白が凝集するおそれがあるため 決して激しく振らず 長時間振り混ぜないこと ) 48

100 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 蛋白製剤なので 溶解後の性状として 無色から薄黄色及び乳白色をしており 僅かながら半透明の微粒子を含むことがあるが 力価等に影響はない ( 変色 異物 その他の異常を認めたものは使用しないこと ) 溶解後の残液の再使用や保存は行わないこと 4) 希釈方法 : 患者の体重当たりで計算した必要量を成人は約 250 ml 体重が 25 kg 未満の小児は約 50 ml 25 kg 以上の小児は約 100 ml の日局生理食塩液に希釈すること ( ブドウ糖注射液等を含め日局生理食塩液以外の注射液は用いないこと ) 日局生理食塩液で希釈する際は 溶解液を緩徐に注入し 混和の際も静かに行うこと 希釈後のインフリキシマブ濃度は 0.4 ~4 mg/ml とすること 10. その他の注意 (1) 循環器障害 : 本剤との因果関係は確立されていないが 心不全等の重篤な循環器障害があらわれたとの報告がある (2) 長期にわたり PUVA 療法を受けていた乾癬又はアトピー性皮膚炎患者に本剤を投与する場合 皮膚癌の発現リスクが増大する可能性があるので患者の皮膚の状態に注意すること (3) サンディミュン注射液の添加剤であるポリオキシエチレンヒマシ油 ( 商品名 : クレモホール R EL) によるショックの発現が報告されているので 注射液の使用に際してはその使用上の注意を参照すること (4) 海外でネフローゼ症候群の患者において クレアチニンの上昇を伴わない腎臓の組織変化が報告されているので 本剤を 1 年以上の長期にわたり使用する際には 腎臓の組織学的検査を行うことが望ましい (5) 血中濃度測定用採血 : 血中濃度測定のための血液採取は末梢血を 8. その他の注意 1) 本剤の臨床試験は 国内では 62 週間 (1 年 ) まで 海外では 102 週間 (2 年 ) までの期間で実施されている また 本剤の長期使用に関する特定使用成績調査は 2 年間までの期間で実施されている これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない 2) 150 例の中等度から重度のうっ血性心不全の患者 ( 左室駆出率 35% 以下で NYHA 心機能分類 Ⅲ/Ⅳ 度 ) に プラセボ及び本剤 5 10 mg/kg を初回 2 週後 6 週後に 3 回投与した海外での臨床試験を実施した その結果 本剤投与群 特に 10 mg/kg 群において心不全症状の悪化及び死亡が高率に認められたとの報告がある 初回投与後 28 週時点において 10 mg/kg 群で 3 例 5 mg/kg 群で1 例の死亡が認められ プラセボ群では死亡例はなかった また 症状悪化による入院は 10 mg/kg 群 51 例中 11 例 5 mg/kg 群 50 例中 3 例 プラセボ群 49 例中 5 例であった さらに 1 年 49

101 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 一般名称シクロスポリンインフリキシマブ ( 遺伝子組換え ) 使用上の注意 ( 続き ) 用いること 骨髄移植で中心静脈カテーテルによるルート採血を行った場合 その全血中シクロスポリン濃度は 末梢血中の濃度に比べて高いとの報告がある (6) ラットで 精細管障害を示す組織像 (40 mg/kg 経口投与) 精子運動能の低下 (20 mg/kg 経口投与) 精子数減少 精子運動能及び妊孕性の低下 (1 mg/kg 皮下投与) が認められたとの報告がある 後の評価における死亡例は 10 mg/kg 群で 8 例であったのに対し 5 mg/kg 群及びプラセボ群ではそれぞれ 4 例であった 3) 本剤はヒト及びチンパンジーの TNFα のみに結合能を有し ラットやカニクイザル等の一般的に動物実験に使用される動物種の TNFα と結合しない このため がん原性試験は実施されていない 4) 海外で行われた関節リウマチ患者を対象とした市販後臨床試験において 初回から 10 mg/kg を投与された患者では 3 mg/kg を投与された患者よりも重篤な感染症の発現頻度が有意に高かったとの報告がある 5) 乾癬患者において 本剤と紫外線療法又は既存の全身治療との併用に対する有効性と安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 添付文書等の作成年月日 2015 年 3 月改訂 ( 第 20 版 ) 2016 年 5 月改訂 ( 第 32 版 ) 50

102 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 表 マキュエイド新旧添付文書の比較 新旧新旧 販売開始 2010 年 12 月 再審査終了年月日 硝子体手術時の硝子体可視化 : 糖尿病黄斑浮腫 : 2016 年 10 月 26 日 2016 年 11 月 20 日 規制区分処方箋医薬品処方箋医薬品 化学構造式分子式 :C 24 H 31 FO 6 分子量 : 分子式 :C 24 H 31 FO 6 分子量 : 剤形硝子体内注 ( 含量 ) (1 バイアル中 40 mg) 効能 効果 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 下記の疾患に伴う黄斑浮腫の軽減 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎 硝子体内注 (1 バイアル中 40 mg) 硝子体手術時の硝子体可視化 糖尿病黄斑浮腫 51

103 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 用法 用量 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 通常 本剤 1 バイアルに 4 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 10mg/mL になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 0.5~4 mg( 懸濁液として 0.05~ 0.4mL) を硝子体内に注入する なお 懸濁液のトリアムシノロンアセトニド濃度は 術式 患者の状態等に応じて適宜増減できるが 40 mg/ml を超えないこと 硝子体手術時の硝子体可視化 通常 本剤 1 バイアルに 4 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 10 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 0.5 ~4 mg( 懸濁液として 0.05~0.4 ml) を硝子体内に注入する なお 懸濁液のトリアムシノロンアセトニド濃度は 術式 患者の状態等に応じて適宜増減できるが 40 mg/ml を超えないこと [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 通常 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 4 mg( 懸濁液として 0.1mL) を硝子体内に投与する 糖尿病黄斑浮腫 通常 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 4 mg ( 懸濁液として 0.1 ml) を硝子体内に投与する [ テノン嚢下投与 ] 通常 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 20 mg( 懸濁液として 0.5 ml) をテノン嚢下に投与する 警告 禁忌 [ 共通 ] 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 眼又は眼周囲に感染のある患者, あるいは感染の疑いのある患者 [ 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] コントロール不良の緑内障の患者 [ 症状が悪化することがある ] 共通 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 糖尿病黄斑浮腫 1. 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある ] 2. コントロール不良の緑内障の患者 [ 症状が悪化することがある ] 52

104 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) [ 共通 ] (1) 緑内障 高眼圧症の患者 [ 本剤により眼圧が上昇することがある ] (2) 白内障の患者 [ 白内障が悪化するおそれがある ] 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 共通 (1) 緑内障 高眼圧症の患者 [ 本剤により眼圧が上昇することがある ] (2) 白内障の患者 [ 白内障が悪化するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 [ テノン嚢下投与 ] 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 免疫機能抑制作用により感染症が増悪するおそれがある ] 硝子体手術時の硝子体可視化 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 免疫機能抑制作用により感染症が増悪するおそれがある ] 2. 重要な基本的注意 [ 硝子体内投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し 硝子体手術 硝子体内注射に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 眼内炎等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること 2. 重要な基本的注意 共通 (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し 硝子体手術あるいは硝子体内注射に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 眼内炎等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 (1) 硝子体切除後 灌流及び吸引により本剤を除去すること 本剤が眼内に残存した場合は 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること 硝子体切除後に本剤を眼内に残存させた場合に 無菌性眼内炎を発現した症例が報告されている (2) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与後 眼圧の管理を適切に行うこと (3) 白内障等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること 53 硝子体手術時の硝子体可視化 (1) 硝子体切除後 灌流及び吸引により本剤を除去すること 本剤が眼内に残存した場合は 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること 硝子体切除後に本剤を眼内に残存させた場合に 無菌性眼内炎を発現した症例が報告されている (2) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与後 眼圧の管理を適切に行うこと (3) 白内障等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には

105 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 続き ) 直ちに連絡するよう患者に指導すること [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫 (1) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技 (1) 硝子体内注射の際には 下記の点に注意しながら行うと による有害事象として結膜出血 結膜充血及び結膜浮腫等の有害事 ともに 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充 象が多く報告されているので注意すること 血及び結膜浮腫等の有害事象が多く報告されているので 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及 注意すること び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行 1) 硝子体内注射に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 うこと 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事 2) 本剤投与は 無菌条件下で行うこと ( 手術用手指消毒を行い 滅 前に十分な問診を行うこと 菌手袋 ヨウ素系洗眼殺菌剤 滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を 2) 硝子体内注射は 無菌条件下で行うこと ( 手術用手指消 使用すること ) 毒を行い 滅菌手袋 ヨウ素系洗眼殺菌剤 滅菌ドレープ 3) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広 及び滅菌開瞼器等を使用すること ) 域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) 3) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行う (2) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6 ヶ月以降に発 こと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで 症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往の 投与すること ) ない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が (2) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6 ヵ 認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること 月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に (3) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与直後に視神経乳頭又は網 白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観 膜血流の確認 ( 眼底観察又は間接的な視機能の確認 ) を行うと共に 察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに 翌日以降も眼圧の定期的な管理を適切に行うこと 連絡するよう患者に指導すること (4) 本剤投与後 霧視 飛蚊症等があらわれることがあるため その症 (3) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与直後に視神経 状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させな 乳頭又は網膜血流の確認 ( 眼底観察又は間接的な視機能の いよう注意すること また 国内臨床試験では投与後 3 ヶ月時点で 確認 ) を行うとともに 翌日以降も眼圧の定期的な管理を 約半数の患者の眼内に本剤の残存が認められているので 本剤の消 適切に行うこと 失が認められるまで定期的に観察すること (4) 本剤投与後 霧視 飛蚊症等があらわれることがあるた (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に め その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運 行うこと 転には従事させないよう注意すること また 国内臨床試 験では投与後 3 ヵ月時点で約半数の患者の眼内に本剤の 残存が認められているので 本剤の消失が認められるまで 54

106 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 続き ) 定期的に観察すること (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと [ テノン嚢下投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し テノン嚢下注射の手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充血及び結膜浮腫 眼圧等の有害事象が多く報告されているので注意すること 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと 2) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) 3) 本剤投与の際には 薬液の漏れがないかを確認しながら薬液をゆっくりと投与すること 投与時に薬液の漏れが認められた場合は 洗浄除去等の対応を行なうこと (3) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6 ヶ月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (4) 眼圧が上昇することがあるので 眼圧の定期的な管理を適切に行うこと (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 55

107 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 続き ) 4. 副作用 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 32 例中 2 例 (6.3%) に副作用が認められた 眼圧上昇 1 例 (3.1%) 及び術中低血圧 1 例 (3.1%) であった ( 承認時における集計 ) 4. 副作用 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 32 例中 2 例 (6.3%) に副作用が認められ 眼圧上昇 1 例 (3.1%) 及び術中低血圧 1 例 (3.1%) であった ( 承認時における集計 ) [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 45 例中 27 例 (60.0%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 眼圧上昇 9 例 (20.0%) 白内障 8 例 (17.8%) 飛蚊症 5 例 (11.1%) 視力低下 4 例 (8.9%) 硝子体内薬物拡散 4 例 (8.9%) 血中ブドウ糖増加 3 例 (6.7%) であった ( 効能追加時における集計 ) 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 45 例中 27 例 (60.0%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められ 副作用の内訳は 眼圧上昇 9 例 (20.0%) 白内障 8 例 ( 17.8%) 飛蚊症 5 例 ( 11.1%) 視力低下 4 例 ( 8.9%) 硝子体内薬物拡散 4 例 ( 8.9%) 血中ブドウ糖増加 3 例 ( 6.7%) 血中カリウム増加 2 例 (4.4%) 血中トリグリセリド増加 2 例 (4.4%) 血中乳酸脱水素酵素増加 2 例 (4.4%) 尿中ブドウ糖陽性 2 例 ( 4.4%) 霧視 1 例 ( 2.2%) 眼の異物感 1 例 ( 2.2%) 好塩基球数増加 1 例 (2.2%) 好酸球数増加 1 例 (2.2%) 血小板数減少 1 例 (2.2%) 糖尿病の悪化 1 例 (2.2%) であっ た ( 効能追加時における集計 ) 56

108 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 続き ) (1) 重大な副作用眼障害白内障 (17.8%) 眼圧上昇(20.0%) 眼内炎( 頻度不明 ) があらわれ 外科的処置を必要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用 (1) 重大な副作用眼障害白内障 (17.8%) 眼圧上昇(20.0%) 眼内炎( 頻度不明 ) があらわれ 外科的処置を必要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用 [ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 122 例中 42 例 (34.4%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は眼圧上昇 18 例 (14.8%) 血清コルチゾール減少 9 例 (7.4%) 結膜充血 7 例 (5.7%) 結膜充血 7 例 (5.7%) であった ( 投与経路追加時における集計 ) (1) 重大な副作用眼障害白内障 (5.7%) 眼圧上昇(14.8%) があらわれ 外科的処置を必要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと 57

109 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 続き ) (2) その他の副作用 5% 以上 5% 未満 外眼部 結膜充血 結膜浮腫 結膜出血 点状角膜炎 眼脂 眼 前眼部前房内細胞 後発白内障後眼部網膜出血 硝子体剥離 硝 子体浮遊物 その他 眼痛 視力低下 精神神経系 体位性めまい 頭痛 筋 骨格 筋骨格痛 代謝異常 糖尿病 血中ブドウ糖増 加 尿中ブドウ糖陽性 血 中トリグリセリド増加 尿 中蛋白陽性 血液 好中球百分率増加 リンパ 球百分率減少 単球百分率 増加 白血球数減少 白血 球数増加 体液 電解質 高血圧 血圧上昇 肝胆道系 脂肪肝 その他 血中コルチゾール減少 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血中尿素増加 血中尿素減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 各事象の発現頻度は 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶ どう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象としたテノン嚢下投与の 国内臨床試験を合算した 58

110 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので 注意すること 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 注意すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 動物実験 ( マウス ラット サル ) で催奇形作用が報告されており また 新生児に奇形 低出生体重 副腎不全を起こすことがある ] 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 動物実験 ( マウス ラット サル ) で催奇形作用が報告されており また 新生児に奇形 低出生体重 副腎不全を起こすことがある ] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内 テノン嚢下にのみ投与すること 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内にのみ投与すること (2) 使用方法 [ 共通 ] 1) 本剤は保存剤を含有していないため 用時調製し 調製後は速やかに使用すること 2) 1 バイアルを複数の患者に使用しないこと また 残薬は廃棄すること (2) 使用方法 共通 1) 本剤は保存剤を含有していないため 用時調製し 調製後は速やかに使用すること 2)1 バイアルを複数の患者に使用しないこと また 残薬は廃棄すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml 以上 ( トリアムシノロンアセトニド濃度 10 mg/ml の場合 4 ml) の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 必要量を吸引する 59 硝子体手術時の硝子体可視化 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml 以上 ( トリアムシノロンアセトニド濃度 10 mg/ml の場合 4 ml) の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後

111 1.7 同種同効品一覧表マキュエイド硝子体内注用 2) 硝子体内注入直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して硝子 体内に注入する 必要量を吸引する 2) 硝子体内注入直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌 して硝子体内に注入する [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 1) 本剤 1バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.1mL 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.1mL を硝子体内に投与する 糖尿病黄斑浮腫 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.1 ml 以上を吸引する 2) 硝子体内投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.1 ml を硝子体内に投与する [ テノン嚢下投与 ] 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.5 ml 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.5 ml をテノン嚢下に投与する 60

112 トリアムシノロンアセトニド マキュエイド硝子体内注用 40mg 医薬品製造販売承認事項一部変更承認申請書 添付資料 CTD 第 1 部 ( 資料概要 ) 1.8 添付文書 ( 案 ) わかもと製薬株式会社 1

113 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 目次 1.8 添付文書 ( 案 ) 追加する効能 効果及びその設定理由 追加する効能 効果 追加する効能 効果の設定理由 追加する用法 用量及びその設定理由 追加する用法 用量 追加する用法 用量の設定理由 使用上の注意 ( 案 ) 及びその設定根拠 使用上の注意 ( 案 ) 使用上の注意の設定根拠 参考文献

114 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 略語一覧 用語及び略号 正式名称 ( 英語 ) 正式名称 ( 日本語 ) C max maximum concentration 最高血漿中濃度 ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy 糖尿病網膜症の早期治療研究 Study 注 1) FAS full analysis set 最大の解析対象集団 PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 Agency 注 2) PPS per protocol set 治験実施計画に適合した解析対象集団 TA triamcinolone acetonide トリアムシノロンアセトニド, 本薬 WP-0508ST トリアムシノロンアセトニドテノン嚢下注射剤の開発コード番号, 本剤 注 1) 選択基準を満たし, 除外基準に該当しない症例で, 治験薬の投与, 又は注射筒の先を当て る処置がなされ, 解析対象とするデータが存在するもの 注 2)FAS のうち, 中止基準違反, 併用薬 併用療法違反, 用法用量 投与方法違反のないもの 3

115 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 1.8 添付文書 ( 案 ) 追加する効能 効果及びその設定理由 追加する効能 効果 [ テノン嚢下投与 ] 下記の疾患に伴う黄斑浮腫の軽減〇糖尿病黄斑浮腫〇網膜静脈閉塞症〇非感染性ぶどう膜炎 追加する効能 効果の設定理由 [ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫に伴う黄斑浮腫の軽減 WP ST 試験結果の主要評価項目解析結果を表 に示した 4

116 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 表 中心窩平均網膜厚 1) ( エンドポイント 2) ) における検討 (WP ST 試験 ) [FAS] 40 mg 群対非投与群 20 mg 群対非投与群 スクリーニング時のデータで調整後の値投与群非投与群 非投与群との差 被験者数 平均値 標準誤差 スクリーニング時のデータを共変量とした共分散分析 - - p= % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~1.6 被験者数 平均値 標準誤差 スクリーニング時のデータを共変量とした共分散分析 - - p< % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-38.2 [PPS] 40 mg 群対非投与群 20 mg 群対非投与群 スクリーニング時のデータで調整後の値投与群非投与群 非投与群との差 被験者数 平均値 標準誤差 スクリーニング時のデータを共変量とした共分散分析 - - p= % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-4.6 被験者数 平均値 標準誤差 スクリーニング時のデータを共変量とした共分散分析 - - p< % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~ ) 投与対象眼の中心窩平均網膜厚 (μm) 2) 初回投与後 1 週 ( 投与日 +7-3)~12 週 ( 投与日 +84+5) の範囲内で一番遅くに観察されたデータ ; p<0.025(bonferroni), 非投与群に対するスクリーニング時の値を共変量とした共分散分析 5

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118 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 表 中心窩平均網膜厚 1) の推移 (WP ST 試験 ) [FAS] 中心窩平均網膜厚 (μm) 2) 中心窩平均網膜厚変化量 (μm) 評価時期要約統計量要約統計量 /p 値 スクリーニング時 被験者数 50 - 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) - - 対応のあるt 検定 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-51.6 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-89.7 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~ 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~ 対応のあるt 検定 - p<0.001 エンドポイント 3) 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-99.1 対応のあるt 検定 - p< ) 投与対象眼の中心窩平均網膜厚 2) 変化量 = 各評価時期 -スクリーニング時 3) 治験薬投与日 +7 日 -3 日 ~ 治験薬投与日 +84 日 +5 日の範囲内で一番遅い時点 7

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120 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 [FAS] 表 中心窩平均網膜厚 1) の推移 (WP ST 試験 ) 中心窩平均網膜厚 (μm) 2) 中心窩平均網膜厚変化量 (μm) 評価時期要約統計量要約統計量 /p 値 スクリーニング時 被験者数 39 - 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) - - 対応のあるt 検定 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-52.1 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-72.5 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-69.9 対応のあるt 検定 - p<0.001 エンドポイント 3) 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-67.1 対応のあるt 検定 - p< 週後 被験者数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 % 信頼区間 ( 下限 ~ 上限 ) ~-74.2 対応のあるt 検定 - p< ) 投与対象眼の中心窩平均網膜厚 2) 変化量 = 各評価時期 -スクリーニング時 3) 治験薬投与日 +7 日 -3 日 ~ 治験薬投与日 +56 日 +5 日の範囲内で一番遅い時点 非感染性ぶどう膜炎に対して本剤 20 mg をテノン嚢下投与した結果, 中心窩平均網膜厚はスクリーニング時 484.5± μm, 投与後 8 週最終評価時 ( エンドポイント )370.5± μm であった 主要評価項目としたスクリーニング値からの変化量は-114.0± μm であり, 統計学的に有意な改善 (p<0.05, 対応のある t 検定 ) が認められ, その 95% 信頼区間は-160.9~-67.1 μm で 9

121 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 あった 中心窩平均網膜厚変化量の 95% 信頼区間上限が臨床的に意味のある閾値である-50 μm を下回っていたことから, 本剤 20 mg の有効性が確認された 安全性についても, 非感染性ぶどう膜炎を対象とした WP ST 試験にて問題となる事象が認められていないことから, テノン嚢下投与における 非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫の軽減 の効能 効果を追加することは妥当と判断した 追加する用法 用量及びその設定理由 追加する用法 用量 [ テノン嚢下投与 ] 通常 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40 mg/ml になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 20 mg( 懸濁液として 0.5 ml) をテノン嚢下に投与する 追加する用法 用量の設定理由検証試験である WP ST 試験において,20 mg 群の有効性 ( 浮腫改善 ) が確認されたこと,40 mg 群において, 眼圧上昇等の副作用, 重篤な有害事象の発生頻度, 血漿中薬物最高濃度 (C max ) が高かったことから, 糖尿病黄斑浮腫に対して 20 mg を至適用量として選択することは妥当と考えた また,WP ST 試験結果から設定された至適用量にて, 網膜静脈閉塞症, ぶどう膜炎に対する WP ST 試験,WP ST 試験を実施した結果,WP ST 試験の中心窩平均網膜厚と同様の推移を示し, 本剤 20 mg の有効性及び安全性が確認された 投与容量及び調製濃度は, 治験にて使用経験があり, 文献にて報告のある 0.5 ml,40 mg/ml とした [ 表 , 表 , 表 ] 調製濃度は, マキュエイド 硝子体内注用 40mg と同濃度となった 10

122 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意 ( 案 ) 及びその設定根拠 使用上の注意 ( 案 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) [ 共通 ] 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] コントロール不良の緑内障の患者 [ 症状が悪化することがある ] < 用法 用量に関連する使用上の注意 > [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 1. 長期投与時の有効性及び安全性は確立していない 長期投与により 白内障のリスクが高くなるおそれがあることから 継続的な長期投与は避けること 再投与は 患者の状態をみながら治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ 3 ヶ月以上の間隔をあけて行うこと 糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体内投与の場合は トリアムシノロンアセトニド粒子の消失を細隙灯顕微鏡等で確認した後に再投与すること 2. 臨床試験においては 両眼治療は行われていない 両眼に治療対象となる病変がある場合は 両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること なお 初回治療における両眼同日投与は避け 片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと [ 使用上の注意 ] 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) [ 共通 ] (1) 緑内障 高眼圧症の患者 [ 本剤により眼圧が上昇することがある ] (2) 白内障の患者 [ 白内障が悪化するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 [ テノン嚢下投与 ] 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 免疫機能抑制作用により感染症が増悪するおそれがある ] 11

123 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 2. 重要な基本的注意 [ 硝子体内投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し 硝子体手術あるいは硝子体内注射の手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 眼内炎等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 (1) 硝子体切除後 灌流及び吸引により本剤を除去すること 本剤が眼内に残存した場合は 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること 硝子体切除後に本剤を眼内に残存させた場合に 無菌性眼内炎を発現した症例が報告されている (2) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与後 眼圧の管理を適切に行うこと (3) 白内障等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 (1) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充血及び結膜浮腫等の有害事象が多く報告されているので注意すること 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと 2) 本剤投与は 無菌条件下で行うこと ( 手術用手指消毒を行い 滅菌手袋 ヨウ素系洗眼殺菌剤 滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること ) 3) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) (2) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6 ヶ月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (3) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与直後に視神経乳頭又は網膜血流の確認 ( 眼底観察又は間接的な視機能の確認 ) を行うと共に 翌日以降も眼圧の定期的な管理を適切に行うこと (4) 本剤投与後 霧視 飛蚊症等があらわれることがあるため その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること また 国内臨床試験では投与後 3 ヶ月時点で約半数の患者の眼内に本剤の残存が認められているので 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと [ テノン嚢下投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し テノン嚢下注射の手技に関する十分な知識 経験のある 12

124 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 眼科医のみが本剤を使用すること (2) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充血 結膜浮腫 眼痛等の有害事象が多く報告されているので注意すること 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと 2) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) 3) 本剤投与の際には 薬液の漏れがないかを確認しながら薬液をゆっくりと投与すること 投与時に薬液の漏れが認められた場合は 洗浄除去等の対応を行うこと (3) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6 ヶ月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (4) 眼圧が上昇することがあるので 眼圧の定期的な管理を適切に行うこと (5) 糖尿病が悪化することはあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと 3. 相互作用 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 経口糖尿病用剤アセトヘキサミド等インスリン製剤 これらの薬剤 ( 錠剤 注射剤 ) の効果を減弱させることが報告されているので 併用する場合は患者の状態を十分に観察するなど注意すること 本剤は肝臓での糖新生を促進し 末梢組織での糖利用を抑制する 4. 副作用 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 32 例中 2 例 (6.3%) に副作用が認められた 眼圧上昇 1 例 (3.1%) 及び術中低血圧 1 例 (3.1%) であった ( 承認時における集計 ) 5% 未満眼眼圧上昇その他術中低血圧 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 45 例中 27 例 (60.0%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 眼圧上昇 9 例 (20.0%) 白内障 8 例 (17.8%) 飛蚊症 5 例 (11.1%) 視力低下 4 例 (8.9%) 硝子体内薬物拡散 4 例 (8.9%) 13

125 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 血中ブドウ糖増加 3 例 (6.7%) であった ( 効能追加時における集計 ) (1) 重大な副作用 眼障害白内障 (17.8%) 眼圧上昇(20.0%) 眼内炎 ( 頻度不明 ) があらわれ 外科的処置を必 要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を 行うこと (2) その他の副作用 5% 以上 5% 未満 後眼部 硝子体内薬物拡散 その他 飛蚊症 霧視 眼の異物感 視力低下 代謝異常 血中ブドウ糖増加 糖尿病の悪化 尿中ブドウ糖陽性 血中トリグリセリド増加 血液 好塩基球数増加 好酸球数増加 血小板数減少 体液 電解質 血中カリウム増加 その他 血中乳酸脱水素酵素増加 [ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎患者を対象とした国内臨床試験におい て 総症例 122 例中 42 例 (34.4%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な 副作用は眼圧上昇 18 例 (14.8%) 血中コルチゾール減少 9 例 (7.4%) 白内障(5.7%) 結膜 充血 7 例 (5.7%) であった ( 投与経路追加時における集計 ) (1) 重大な副作用 眼障害白内障 (5.7%) 眼圧上昇(14.8%) があらわれ 外科的処置を必要とすることがある ので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用 5% 以上 5% 未満 眼 外眼部 結膜充血 結膜浮腫 結膜出血 点状結膜炎 眼脂 前眼部 前房内細胞 後発白内障 後眼部 網膜出血 硝子体剥離 硝子体浮遊物 その他 眼痛 視力低下 精神神経系 体位性めまい 頭痛 筋 骨格 筋骨格痛 14

126 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 代謝異常 糖尿病 血中ブドウ糖増加 尿中 ブドウ糖陽性 血中トリグリセリ ド増加 尿中蛋白陽性 血液 好中球百分率増加 リンパ球百分 率減少 単球百分率増加 白血球 数減少 白血球数増加 体液 電解質 高血圧 血圧上昇 肝胆道系 脂肪肝 その他 血中コルチゾール減少 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中尿素増加 血中尿素減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 ロイシンアミノペプチターゼ上昇 各事象の発現頻度は 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫 を有する患者を対象としたテノン嚢下投与の国内臨床試験を合算した 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので 注意すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 動物実験 ( マウス ラット サル ) で催奇形作用が報告されており また 新生児に奇形 低出生体重 副腎不全を起こすことがある ] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内 テノン嚢下にのみ投与すること (2) 使用方法 [ 共通 ] 1) 本剤は保存剤を含有していないため 用時調製し 調製後は速やかに使用すること 2) 1 バイアルを複数の患者に使用しないこと また 残薬は廃棄すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 15

127 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml 以上 ( トリアムシノロンアセトニド濃度 10 mg/ml の場合 4 ml) の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 必要量を吸引する 2) 硝子体内注入直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して硝子体内に注入する [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.1 ml 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.1 ml を硝子体内に投与する [ テノン嚢下投与 ] 1) 本剤 1 バイアルに 1 ml の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.5 ml 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.5 ml をテノン嚢下に投与する 16

128 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 使用上の注意の設定根拠 禁忌について [ 共通 ] 硝子体内注射と同様に, 注意喚起した [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 硝子体内投与特有の項目として, 投与経路を追記した テノン嚢下注射については特に眼内炎等の重篤な感染症の危惧はないと判断したため禁忌とはせず, 慎重投与の項での注意喚起が妥当と判断した [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 硝子体内投与と同様に, テノン嚢下注射によるWP ST 試験,WP ST 試験, WP ST 試験の治験実施計画書にて, 緑内障 高眼圧症患者を除外していること, WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験においては重篤な眼圧上昇は認められなかったが, 文献報告 [ 表 , 表 ] にて, 外科的処置を伴う眼圧上昇が報告されていることから, 本投与経路においても注意喚起する必要があると判断した < 用法 用量に関連する使用上の注意 > [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 1.: 糖尿病黄斑浮腫を対象とした WP ST 試験において 2 回以上の投与が行われた症例は 30 例 [40 mg で 16 例 ( うち非投与群で 4 例 ) 及び 20 mg で 14 例 ] であり, 投与期間 1 年間, 再投与回数 1~3 回と限定されたものであった また,WP ST 試験,WP ST 試験にて網脈静脈閉塞症及びぶどう膜炎に対する再投与を実施していないことから有効性及び安全性が確立していないことを注意喚起した WP ST 試験において, 再投与後の有害事象は, 初回投与とほぼ同様であり, 現時点でリスク変化を示唆するものではない しかしながら, 硝子体内投与より発現率, 程度は低いものの, 眼局所において同様の副作用がみられたことから, 本剤の再投与により白内障のリスクが高くなる旨を注意喚起した 再投与は患者の状態をみながら治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ行うことを注意喚起し,WP ST 試験の血漿中薬物濃度, 治験実施計画書に規定した再投与基準, 文献報告における再投与間隔 [ 表 ~ 表 ] より, 再び投与する必要がある場合は,3 ヶ月以上の間隔をあけることとした 2.: 硝子体内投与と同様に,WP ST 試験において両眼同時投与を行っていないため, 両眼同時投与時の血漿中薬物濃度について検討していない また,WP ST 試験, WP ST 試験において, 外科的処置を伴う白内障, 文献報告 [ 表 , 表 ] より, 眼圧上昇, 白内障等の外科的処置を伴う重篤な副作用が報告されていることから, 特に初 17

129 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 回治療においては, 両眼同日投与を避ける旨を注意喚起した 使用上の注意について 1. 慎重投与 [ 共通 ] (1),(2): 硝子体内投与と同様に, 緑内障 高眼圧症, 白内障の患者について注意喚起した [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 [ テノン嚢下投与 ] 硝子体内投与の場合, 眼内炎の発生が危惧されたが, テノン嚢下投与の場合, その投与経路から眼内炎等の重篤な感染症の発生の危惧は少ないと考えられることから, 硝子体手術時の硝子体可視化と同様に慎重投与として注意喚起を行うのが妥当と判断した 2. 重要な基本的注意 [ 硝子体内投与 ] 硝子体内投与のみに関する事項と分かるよう表題を修正 項目の変更はなし [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 変更なし [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 変更なし [ テノン嚢下投与 ] (1): 硝子体内投与と同様に テノン嚢下投与に関する知識 経験を持つ医師のみが施行可能で あると解釈できるよう記載した (2): 硝子体内投与と同様に投与手技に関する注意事項を記載した WP ST 試験, WP ST 試験,WP ST 試験より, 投与手技によると考えられる有害事象は硝子体内投与とほぼ同様であった テノン嚢下投与において眼痛がみられていたため, 追記した 1):WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験の治験実施計画書記 載の除外基準より, 硝子体内投与と同様に設定した 2): 硝子体内投与と同様に感染症リスク軽減のため設定した しかしながら硝子体内投与に おいて発生が危惧された眼内炎は, テノン嚢下投与の場合, その投与経路から眼内炎等の 重篤な感染症の発生は少ないと考えられ, 硝子体内投与で設定した 無菌条件下 は設け 18

130 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 ないこととした WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験においては, 治験実施計画書に, ヨウ素系洗眼殺菌剤等による術前の洗眼, 広域抗菌点眼剤の本剤投与前から投与後 3 日の点眼, 麻酔の実施を規定しており, 投与後, 眼局所における感染症の発現はみられなかった 文献調査結果 [ 表 , 表 , 表 ] においても, 眼内炎はみられていない 3): 薬液の逆流により 有効性及び安全性に影響が認められるため 注意喚起を行うことが 妥当と判断した (3):WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験において, 白内障手術の既往のない眼で, 申請用量である 20 mg 群, 高用量の 40 mg 群において, 白内障が発症あるいは悪化した例がみられ, 投与後 6 ヶ月以降に白内障手術に至ったたことから, 硝子体内投与と同様の注意事項とした 文献調査結果においても, 白内障手術に至った症例がみられた [ 表 , 表 ] (4):WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験において, 副腎皮質ホルモン剤の薬理作用に起因すると考えられる眼圧上昇がみられたが, いずれも眼圧下降点眼薬によりコントロール可能であった 本治験においては, 外科的処置に至った眼圧上昇例はみられていないが, 文献調査結果 [ 表 , 表 ] にて, テノン嚢下投与により外科的処置に至った症例も報告されており, 硝子体内投与と同様に注意する必要があると考えられた 硝子体内投与特有の投与手技によると考えられる投与直後の一過性の眼圧上昇に対する注意喚起については投与経路を追記し記載整備した (5):WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験において, 血中ブドウ糖増加, 尿中ブドウ糖陽性, 糖尿病の悪化がみられたこと, また,WP-0508ST 20 mg テノン嚢下投与による薬物全身移行 (C max ) は硝子体内投与より高値であったことより, 硝子体内投与と同様に注意喚起した 3. 相互作用 WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験より, 本剤との重篤な相互作用を示唆する所見はみられなかった しかしながら, 本剤の投与対象は糖尿病用剤の併用率が高いこと,WP ST 試験より, 本剤 20 mg 投与後の血漿中薬物移行が確認されていることより, 糖尿病用剤に関しては引き続き注意喚起を行うこととした 4. 副作用 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 変更なし 19

131 1.8 添付文書 ( 案 ) マキュエイド硝子体内注用 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 副作用発現率につき,5.0% 以上の副作用に限定した記載とした 投与経路を追記整備した [ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫, 網膜静脈閉塞症, ぶどう膜炎患者へのテノン嚢下投与による副作用は, ほぼ同様であったため,3 効能の副作用を併合記載することとした 副作用発現率につき,5.0% 以上の副作用に限定した記載とした (1) 重大な副作用,(2) その他の副作用 硝子体内投与及びテノン嚢下投与の副作用は同様とは言い難いため それぞれを分けて記載す ることとした 5. 高齢者への投与 変更なし テノン嚢下投与においても, 特に高齢者に対して注意喚起が必要と考えられる事象 はみられなかった 6. 妊婦, 産婦, 授乳婦等への投与 変更なし WP ST 試験より, 本剤 20 mg 投与後の血漿中薬物最高濃度 (C max ) は硝子 体内投与と同様であることから, 硝子体内投与と同様の注意喚起を行うこととした 7. 小児等への投与 変更なし WP ST 試験,WP ST 試験,WP ST 試験においては,15 歳未満の患者の組入れを行っていない 8. 適用上の注意 テノン嚢下投与用剤として使用する場合の投与量等を追記した 調製濃度に関しては, 硝子体 内投与と同濃度となった 参考文献 該当なし 20

132 201 年 月改訂 ( 第 6 版 ) 2015 年 1 月改訂 貯 法 : 室温保存 使用期限 : 外箱 容器に記載あり ( 使用期間 :3 年 ) 眼科手術補助剤 眼科用副腎皮質ホルモン剤 < トリアムシノロンアセトニド > 製剤 処方箋医薬品注 ) マキュエイド R 硝子体内注用 40mg MaQaid R intravitreal injection 40mg 日本標準商品分類番号 承認番号薬価収載販売開始 22200AMX 年 12 月 2010 年 12 月 効能追加 201 年 月 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) [ 共通 ] 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] コントロール不良の緑内障の患者 [ 症状が悪化することがある ] 組成 性状 販売名 マキュエイド硝子体内注用 40mg 性状 剤形 白色の結晶性の粉末で 用時懸濁して用いる注射剤 ( バイアル ) 成分 含量 トリアムシノロンアセトニド 40mg を含有 (1 バイアル中 ) ph * 4.0~7.0 * 浸透圧比 0.9~1.1( 生理食塩液に対する比 ) * 本品 1g に生理食塩液 25mL を加えて5 分間振り混ぜた後ろ過した 液 効能 効果 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 下記の疾患に伴う黄斑浮腫の軽減 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎 用法 用量 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 通常 本剤 1バイアルに4mL の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 10mg/mL になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 0.5~4mg( 懸濁液として 0.05~0.4mL) を硝子体内に注入する なお 懸濁液のトリアムシノロンアセトニド濃度は 術式 患者の状態等に応じて適宜増減できるが 40mg/mL を超えないこと [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 通常 本剤 1バイアルに1mL の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40mg/mL になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして4mg( 懸濁液として 0.1mL) を硝子体内に投与する [ テノン嚢下投与 ] 通常 本剤 1バイアルに1mL の生理食塩液又は眼灌流液を注入してトリアムシノロンアセトニド濃度が 40mg/mL になるように用時懸濁し トリアムシノロンアセトニドとして 20mg( 懸濁液として 0.5mL) をテノン嚢下に投与する < 用法 用量に関連する使用上の注意 > [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 [ テノン嚢下投与 ] 1. 長期投与時の有効性及び安全性は確立していない 長期投与により 白内障のリスクが高くなるおそれがあることから 継続的な長期投与は避けること 再投与は 患者の状態をみながら治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ 3ヵ月以上の間隔をあけて行うこと 糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体内投与の場合は トリアムシノロンアセトニド粒子の消失を細隙灯顕微鏡等で確認した後に再投与すること 2. 臨床試験においては 両眼治療は行われていない 両眼に治療対象となる病変がある場合は 両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与すること なお 初回治療における両眼同日投与は避け 片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行うこと 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) [ 共通 ] (1) 緑内障 高眼圧症の患者 [ 本剤により眼圧が上昇することがある ] (2) 白内障の患者 [ 白内障が悪化するおそれがある ] [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 [ テノン嚢下投与 ] 眼又は眼周囲に感染のある患者 あるいは感染の疑いのある患者 [ 免疫機能抑制作用により感染症が増悪するおそれがある ] 2. 重要な基本的注意 [ 硝子体内投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し 硝子体手術あるいは硝子体内注射の手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 眼内炎等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 (1) 硝子体切除後 灌流及び吸引により本剤を除去すること 本剤が眼内に残存した場合は 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること 硝子体切除後に本剤を眼内に残存させた場合に 無菌性眼内炎を発現した症例が報告されている (2) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与後 眼圧の管理を適切に行うこと (3) 白内障等が発現するおそれがあるので 本剤投与後 十分な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること 注 ) 注意 医師等の処方箋により使用すること (1)

133 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 (1) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充血及び結膜浮腫等の有害事象が多く報告されているので注意すること 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと 2) 本剤投与は 無菌条件下で行うこと ( 手術用手指消毒を行い 滅菌手袋 ヨウ素系洗眼殺菌剤 滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること ) 3) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) (2) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6ヵ月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (3) 眼圧が上昇することがあるので 本剤投与直後に視神経乳頭又は網膜血流の確認 ( 眼底観察又は間接的な視機能の確認 ) を行うと共に 翌日以降も眼圧の定期的な管理を適切に行うこと (4) 本剤投与後 霧視 飛蚊症等があらわれることがあるため その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること また 国内臨床試験では投与後 3ヵ月時点で約半数の患者の眼内に本剤の残存が認められているので 本剤の消失が認められるまで定期的に観察すること (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと [ テノン嚢下投与 ] (1) 網膜疾患に関する専門知識を有し テノン嚢下注射の手技に関する十分な知識 経験のある眼科医のみが本剤を使用すること (2) 本剤投与の際には 下記の点に注意しながら行うと共に 投与手技による有害事象として結膜出血 結膜充血 結膜浮腫 眼痛等の有害事象が多く報告されているので注意すること 1) 本剤投与に際し 使用される薬剤 ( 消毒薬 麻酔薬 抗菌点眼薬及び散瞳薬等 ) への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと 2) 本剤投与前に 十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと ( 広域抗菌点眼剤は本剤投与前から投与後 3 日まで投与すること ) 3) 本剤投与の際には 薬液の漏れがないかを確認しながら薬液をゆっくりと投与すること 投与時に薬液の漏れが認められた場合は 洗浄除去等の対応を行うこと (3) 白内障が発症あるいは悪化することがあり 投与後 6ヵ月以降に発症あるいは悪化した例も報告されている 特に白内障手術の既往のない眼では 本剤投与後 定期的な観察を行うこと また 異常が認められた場合には 直ちに連絡するよう患者に指導すること (4) 眼圧が上昇することがあるので 眼圧の定期的な管理を適切に行うこと (5) 糖尿病が悪化することがあるので 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと 3. 相互作用 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 経口糖尿病用剤 これらの薬剤 ( 錠剤 本剤は肝臓での糖新 アセトヘキサミド等インスリン製剤 注射剤 ) の効果を減弱させることが報告されているので 併用す 生を促進し 末梢組織での糖利用を抑制する る場合は患者の状態を十分に観察するなど注意すること 4. 副作用 [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 32 例中 2 例 ( 6.3%) に副作用が認められた 眼圧上昇 1 例 ( 3.1%) 及び術中低血圧 1 例 ( 3.1%) であった ( 承認時における集計 ) 5% 未満 眼 眼圧上昇 その他術中低血圧 [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 45 例中 27 例 ( 60.0%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は 眼圧上昇 9 例 (20.0%) 白内障 8 例 ( 17.8%) 飛蚊症 5 例 ( 11.1%) 視力低下 4 例 (8.9%) 硝子体内薬物拡散 4 例 ( 8.9%) 血中ブドウ糖増加 3 例 ( 6.7%) であった ( 効能追加時における集計 ) (1) 重大な副作用眼障害白内障 (17.8%) 眼圧上昇(20.0%) 眼内炎( 頻度不明 ) があらわれ 外科的処置を必要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと (2) その他の副作用 5% 以上 5% 未満硝子体内薬後眼部物拡散眼飛蚊症 視霧視 眼の異物感その他力低下血中ブドウ糖尿病の悪化 尿中ブドウ糖陽性 代謝異常糖増加血中トリグリセリド増加好塩基球数増加 好酸球数増加 血血液小板数減少体液 電解質血中カリウム増加その他血中乳酸脱水素酵素増加 [ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染性ぶどう膜炎患者を対象とした国内臨床試験において 総症例 122 例中 42 例 (34.4%) に副作用 ( 臨床検査値の異常を含む ) が認められた 主な副作用は眼圧上昇 18 例 (14.8%) 血中コルチゾール減少 9 例 (7.4%) 白内障 7 例 (5.7%) 結膜充血 7 例 (5.7%) であった ( 投与経路追加時における集計 ) (1) 重大な副作用眼障害白内障 (5.7%) 眼圧上昇(14.8%) があらわれ 外科的処置を必要とすることがあるので 観察を十分に行い 症状 異常があらわれた場合には 適切な処置を行うこと (2)

134 (2) その他の副作用 5% 以上 5% 未満 眼 外眼部 前眼部 後眼部 その他精神神経系 筋 骨格 代謝異常 血液 体液 電解質 肝胆道系 その他 結膜充血 血中コルチゾール減少 結膜浮腫 結膜出血 点状角膜炎 眼脂 前房内細胞 後発白内障網膜出血 硝子体剥離 硝子体浮遊物眼痛 視力低下体位性めまい 頭痛 筋骨格痛 糖尿病 血中ブドウ糖増加 尿中ブドウ糖陽性 血中トリグリセリド増加 尿中蛋白陽性 好中球百分率増加 リンパ球百分率減少 単球百分率増加 白血球数減少 白血球数増加 高血圧 血圧上昇 脂肪肝 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 血中尿素増加 血中尿素減少 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 各事象の発現頻度は 糖尿病黄斑浮腫 網膜静脈閉塞症 非感染 性ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫を有する患者を対象としたテノン 嚢下投与の国内臨床試験を合算した 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので 注意すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 動物実験 ( マウス ラット サル ) で催奇形作用が報告されており また 新生児に奇形 低出生体重 副腎不全を起こすことがある ] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 投与経路本剤は硝子体内 テノン嚢下にのみ投与すること (2) 使用方法 [ 共通 ] 1) 本剤は保存剤を含有していないため 用時調製し 調製後は速やかに使用すること 2)1バイアルを複数の患者に使用しないこと また 残薬は廃棄すること [ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 1) 本剤 1バイアルに1mL 以上 ( トリアムシノロンアセトニド濃度 10mg/mL の場合 4mL) の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 必要量を吸引する 2) 注入直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して硝子体内に注入する [ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 1) 本剤 1バイアルに1mL の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.1mL 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.1mL を硝子体内に投与する [ テノン嚢下投与 ] 1) 本剤 1バイアルに1mL の生理食塩液又は眼灌流液を加え 10 秒間激しく振盪して均一な懸濁液とした後 0.5mL 以上を吸引する 2) 投与直前にシリンジを図のように 10 秒間再攪拌して 0.5mL をテノン嚢下に投与する 薬物動態 血漿中濃度 1.[ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術が施術される日本人患者 32 例に本剤 0.5~3.8mg を硝子体内に注入し 硝子体手術時に可能な限り除去したとき 血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度 ( 平均値 ) は 投与後 4 時間で 0.062ng/mL 投与後( 術後 )7 日では定量下限 (0.020ng/mL) 未満であった 1) 2.[ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 日本人糖尿病黄斑浮腫患者 11 例に本剤 4mg を硝子体内投与した時の血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度 ( 平均値 ) は 投与後 8 時間が最高濃度で 0.557ng/mL を示し 以後 28 日目には 0.076ng/mL まで漸減し 56 日目より 84 日目では定量下限 (0.020ng/mL) 未満であった 2) 血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度(ng/mL) 本剤 4mg 硝子体内投与後の血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度推移 3.[ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 日本人糖尿病黄斑浮腫患者 22 例に本剤 20mg をテノン嚢下投与した時の血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度 ( 平均値 ) は 投与後 3 時間が最高濃度で 0.604ng/mL 投与後 84 日目で 0.056ng/mL であった 3) 本剤 20mg テノン嚢下投与後の血漿中トリアムシノロンアセトニド濃度推移 (3)

135 参考 1. 眼組織内濃度 (1) 白色ウサギの前眼部を除去した摘出眼球の硝子体にトリアムシノロンアセトニド 0.15 及び 1.3mg( ヒト硝子体容積に対する 0.5 及び 4.0mg 相当 ) を投与し 可能な限り除去し最たとき 眼内残存量は投与量の 1% 未満であった 4) (2) 白色ウサギにトリアムシノロンアセトニド 1.2mg を単回硝子体内投与したとき 投与後のトリアムシノロンアセトニドは投与部位である硝子体に長時間留まり 投与後 91 日まで残存した 網 脈絡膜では 投与初期からほぼ一定の濃度が持続し 投与後 56 日まで組織内に残存した 前眼部組織 ( 虹彩 毛様体 角膜及び房水 ) への移行は少なく 結膜ではすべての測定時点で定量下限未満であった 5) (3) 白色ウサギにトリアムシノロンアセトニド 40mg を単回テノン嚢下投与したとき 投与後のトリアムシノロンアセトニ硝子体内投与後の最高矯正視力の推移ドは房水 硝子体と比較して網 脈絡膜中に高濃度で分布した また 網 脈絡膜では投与後 91 日までトリアムシノ 3.[ テノン嚢下投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 ロンアセトニドが検出された 房水及び硝子体では 網 日本人糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした二重遮蔽 ( 患者 評価脈絡膜と比較して より早い測定時点でトリアムシノロン者遮蔽 ) 無作為化並行群間比較試験において 本剤を単回テノアセトニド濃度は定量下限未満であった 6) ン嚢下投与した結果 初回投与後 12 週までで最も遅く観察さ 2. メラニン親和性れたデータ ( 最終評価時 ) の中心窩平均網膜厚について 20mg In vitro におけるトリアムシノロンアセトニドの合成メラニ群において非投与群と比較して統計学的に有意な改善が認めンへの結合率は陽性対照薬のチモロールと比較して低値を示られた (p<0.025 スクリーニング時の値を共変量とした共分し 陰性対照薬のプロスタグランジン (PG)F 2α とほぼ同程度で散分析 ) 3) あった 7) 臨床成績 1.[ 硝子体内投与 ] 硝子体手術時の硝子体可視化 硝子体手術が施術される日本人患者 32 例を対象とした非遮蔽非対照の第 Ⅲ 相試験において 硝子体手術時に本剤を 0.5~ 3.8mg を投与し 中央判定により5 段階 ( レベル0~4) で評価した可視化の程度は下図のとおりであり 投与前後で統計学的な有意差が認められた (*; p< Wilcoxon 符号付順位和検定 ) 1) ( レベル ) 高矯正視力変化量( 文字 ) 可視化の程度後部硝子体皮質の可視化の程度の評価 2.[ 硝子体内投与 ] 糖尿病黄斑浮腫 日本人糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした単遮蔽 ( 患者遮蔽 ) 3ヵ月以上 9 例 無作為化並行群間比較試験において 本剤を単回硝子体内投与した結果 初回投与後 12 週までで最も遅く観察されたデータ ( 最終評価時 ) の ETDRS 視力検査表による最高矯正視力スコアについて 4mg 群において非投与群と比較して統計学的に有意な改善が認められた (p<0.05 スクリーニング時の値を共変量とした共分散分析 ) 8) テノン嚢下投与後の中心窩平均網膜厚の推移注 ) 本剤の承認された用量は 20mg である 4.[ テノン嚢下投与 ] 網膜静脈閉塞症 日本人網膜静脈閉塞症患者 * を対象とした非遮蔽非対照の第 Ⅲ 相試験において 本剤 20mg を単回テノン嚢下投与した結果 投与後 12 週までで最も遅く観察されたデータ ( 最終評価時 ) の中心窩平均網膜厚変化量は-150.0±179.12(95% 信頼区間 : ~-99.1)µm であった 9) * 患者内訳 : 網膜静脈分枝閉塞症 45 例 網膜中心静脈閉塞症 5 例 ( 網膜静脈閉塞症に伴う ) 黄斑浮腫の罹病期間 3ヵ月未満 41 例 (4)