岩見グループ合宿160816提出用
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- せい しのしま
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1 2Ca + O 2 2CaO CaO+ H 2 O Ca(OH) 2 Ca + 2H 2 O Ca(OH) 2 + H 2 Ca + CO 2 CaCO 3 + H 2 O
2 1 O 46 2 Si 28 3 Al 8 4 Fe 5 5 Ca 4 1 Cl 58 2 Na 32 3 Mg 4 4 S 3 5 Ca % 4% 1% 0.03% % %
3 %
4 1/6 G 1 G Mg FGF23 Ca P osteocalcin
5 600 mg Ca in diet 140 mg 300 mg 900 mg 500 mg 10,000 mg 9,840 mg 440 mg in feces 160 mg in urine
6
7
8 PI3K PI3K PI, PtdIns PI3K GPCR adaptor SFK PI3K PI-3,4,5-P 3 SWAP70 Rac Nature, 2002 Akt Tec ArfGEF Rac O 2 - O 2 - O 2 - JBC, 2007; JBC, 2010
9 Tec Tec Average difference1000 Src Yes1 Fyn Lck Lyn Fgr Hck Blk Syk Zap70 Jak1 Jak2 Jak3 Tyk2 Tec BtkItk Bmx Txk Ptk2 Ptk2b Fes Fert2 Csk Matk Srms Frk Ptk6 0h 24h 48h 72h Src Syk Jak Tec FAK Fes Csk Others Btk Tec Tec TecBtk Tec Tyrosine X Kinases Btk and Tec Regulate Osteoclast Differentiation by Linking RANK and ITAM Signals WT Tec -/- Btk -/- Masahiro Shinohara, 1,2 Takako Koga, 1,2 Kazuo Okamoto, 1,2 Shinya Sakaguchi, 4 Kimiko Arai, 1,5 Hisataka Yasuda, 7 Toshiyuki Takai, 6 Tatsuhiko Kodama, 8 Tomohiro Morio, 3 Raif S. Geha, 9 Daisuke Kitamura, 10 Tomohiro Kurosaki, 11 Wilfried Ellmeier, 4 and Hiroshi Takayanagi 1,2, * 1 CT In vitro
10 Rheumatoid Arthritis RA Btk Btk Btk T Btk RANKL B Btk Btk Btk
11 Btk LPS Btk Btk ibrutinib Ibrutinib control +ibrutinib 0 nm 3 nm
12 Ibrutinib REVIEWS Drug Discovery Today Volume 19, Number 8 August 2014 Btk Bruton s tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
13 ,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 14,
14 28.4% 22.9% 2010
15 Try! 40cm
16 CKD D
17 l l KO
18 FSH, TSH Sympathetic nerve PTH Calcitonin Cytokines Vitamin D3 Corticosteroid Insulin Retinoic acid Leptin Adiponectin Testosterone Estrogen control Tail suspension
19 RANKL RANKL T B T RANKL RANKL RANKL B T
20 RANKL Nakashima et al., Nat Med, 2011 Tatsumi et al., Cell Metab, 2007 RANKL RANKL RANKL exon1 tdtomato-cre ATG ATG RANKL promotertdtomato-cre RANKL RANKL RANKL
21 JAXA JAXA 1G 1G 30
22 l l l l 1G l l
23 BMD
24
25 RANKL (macrophage/monocyte) TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase) CtsK (cathepsin K) HCl BMP IGF BMP IGF
26 TNFα IL6 IL1β IL17 IGF BMP Estrogen VitD 3 RANKL Wnt Sema4D OPG SOST/Dkk1 Estrogen IFNg IFNβ IL4 RANKL OPG RANK: RANKL OPG: RANKL OPG RANKL
27 RANKL OPG pg ml n=5 RANKL OPG w 8w 12w w 8w 12w RANKL/OPG ratio w 8w 12w (g) l RANKL OPG RANKL
28
29
30 Ca 650~800mg VitD, VitK bone mineral density YAM (young adult mean): FRAX:
31 l l BMD l BMD l BMD BMD BAP OC P1NP TRAP CTX
32 l Yoshimura et al., Osteoporos Jpn, 2005 l Ivaska et al., J Bone Miner Res, 2010 l l l l BMD BMD (DBMD/Dt) DBMD/Dt = k ob [BF] k oc [BR] BMD BF = BR = BF BAP OC P1NP BR TRAP CTX
33
34 BMD (DBMD/Dt) DBMD/Dt = k ob [BF] k oc [BR] BMD Peterson and Riggs, CPT Pharmacom Syst Pharmacol [BF] [BR] k ob k oc IGF TRAP BMP RANKL Wnt Sema4D OPG P1NP SOST/Dkk1
35 CT control osteoporosis BV/TV BS/BV CT microct TBPf SMI TBPf 骨パターンファクター TBPf(Trabecular Bone Pattern factor) 3D 空間上で骨梁の表面近傍体積の変化に対する表面積の変化量を計算 これより 従来の 2 次元 TBPf ではできなかった 3D 凹面構造の定量化が可能 凹面構造の多い骨梁は負となり凸面構造の多い骨梁は正となる TBPf=ΔBS/ΔBV (1/mm) SMI HILDEBRAND&RUEGSEGGER によるストラクチャーモデルインデックス (Stracture Model Index) : SMI 骨梁構造指標を理想的な板状のとき 0 棒状のとき 3 球状のとき 4 として混合状態を中間値で表現する ストラクチャーモデルによる骨梁巾 :thickness
36 microct 骨梁ネットワーク構造解析 Node-Strut 骨梁の骨格線ネットワークを抽出して 骨格線を端点接続状態で分類し 計測する Rat 大腿骨全海綿骨の骨格線 Rat 大腿骨海綿骨と Node-Strut 板状骨の個数 棒状骨の個数 平均 : 厚さ 平均 : 径 平均 : 幅 平均 : 長さ 平均 : 長さ 骨梁体積に占める棒状骨の割合 骨梁体積にしめる板状骨の割合 骨梁幅の変化に対するトポロジー変化 板状骨に穴が発生する割合 棒状骨が切断する割合 Nd : 複数骨格線の結節点 Tm : 孤立端点 Ct : 皮質骨との結合点 TV : 計測対象組織体積 端点個数 N.Nd N.Tm N.Ct 単位体積当りの端点数 骨格線個数 N.NdNd N.CtNd N.NdTm 骨格線の平均長 E(NdNd) E(CtNd) E(NdTm) 骨格線総長 TSL 骨格線構成比総 NdNd 長 /TSL 総 CtNd 長 /TSL 総 NdTm 長 /TSL 組織量に対する骨格線長 TSL /TV 総 NdNd 長 /TV Rat 大腿骨海綿骨とNode-Strut 総 CtNd 長 /TV 総 NdTm 長 /TV その他 microct RNA RNA ChIP-seq RNA-seq RNA-seq
37 3,000 2,000 RANKL 0 h 24 h 48 h 72 h Osteoclasts Osteoblasts 0 d 7 d 21 d 1,000 0 Sema3a Sema3b Sema3c Sema3d Sema3e Sema3f Sema3g Sema4a Sema4b Sema4c Sema4d Sema4f Sema4g Sema5a Sema5b Sema6a Sema6b Sema6c Sema6d Sema7a Sema4a Sema4b Sema4c Sema4d Sema4f Sema4g Nat Med, d2011 Cell, 2008 E Relative expression level (%) Atp6v1h Clcn7 Ppargc1b Nfkb2 Tcirg1 Src Slc4a2 Itgb3 Plekhm1 Fosl2 Ctsk Acp5 Mmp9 Ocstamp JBMR, 2012 Bone, 2014 RANKL RANK TRAF6 TAK1 Btk/Tec ITAM Syk IKK MAPK NFkB b-cat PLCg Jun Fos [Ca 2+ ] i NFATc1 activation transcriptional regulation
38 Cell, 2008
39 A A B B C A A A Q. RANKL Q. RANKL
40 2017
Biotinylated Kinases BTNABL(ABL1) Tyrosineprotein kinase ABL1 Biotinylated N 2 Nterminal DYKDDDDK カルタヘナ 80 BTNACTR2B(ACVR2B) Activin r
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1 [1]. Zn + 2 H + Zn 2+,. K Ca Na Mg Al Zn Fe Ni Sn Pb H Cu Hg Ag Pt Au H (H + ),,. [2] ( ) ( ) CO 2, S, SO 2, NH 3 () + () () + () FeS Fe S ( ) + ( ) ( ) + ( ) 2 NH 4 Cl + Ca(OH) 2 Ca O + 2 NH 3,.,,.,,.,.
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1 1 1.1 1.) T D = T = D = kn 1. 1.4) F W = F = W/ = kn/ = 15 kn 1. 1.9) R = W 1 + W = 6 + 5 = 11 N. 1.9) W b W 1 a = a = W /W 1 )b = 5/6) = 5 cm 1.4 AB AC P 1, P x, y x, y y x 1.4.) P sin 6 + P 1 sin 45
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30 36 01 02 07 08 05 95 11 94 11 97 13 91 13 9T 14 15 15 96 16 BE 16 BF 16 BG 17 CL 17 00 17 17 17 1 180 28 28 180 2 180 181 60 180 180 90 32 180 30 15 29 29 30 14 3 15 30 29 29 14 30 14 19 19 30 30 22
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