副腎皮質ステロイドの使い方

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1 免疫抑制療法リウマチ膠原病センター押領司健介

2 全身性エリテマトーデスー生命予後の昔と今ー % 100 最新の治療による救命 90% 50 ステロイドがない時代ステロイドの副作用あるいは疾患自体による障害の回避 20% 診断技術の向上年

3 メトトレキサートが効くと RA 患者の寿命が延びる生存率 MTX が効いた方 MTX が効かなかったまたは使えなかった方 Arthritis Rheum Jan;43(1):14-21.

4 免疫のどこが異常か? 微生物自然免疫皮膚粘膜などのバリア B リンパ球獲得免疫抗体をつくる食細胞 T リンパ球免疫を強化補体 NK 細胞数時間数日感染からの時間

5 自己抗体による組織障害のパターン Ⅱ 型免疫反応その物質があるところだけ炎症が生じるので炎症の起こる場所がある程度決まっている ANCA 関連血管炎 (MPA GPA) など Ⅲ 型免疫反応免疫複合体がたまる場所にならどこにでも炎症を生じる血管のある場所ならどこにでも炎症を生じる全身性エリテマトーデス悪性関節リウマチ皮膚筋炎の一部

6 Ⅲ 型免疫反応で生じる病気全身性エリテマトーデス悪性関節リウマチなど免疫複合体の大きさにより免疫複合体がたまる血管の太さが違うので炎症を起こす血管が変わる全身どこにでも炎症を生じ得る免疫複合体がたまった場所での炎症で補体が消費される炎症が強い時は血液検査で補体が下がる免疫複合体の大きさが変わることでどの大きさの血管に溜まるかが変わる炎症の起こる場所が変動する

7 多発性筋炎皮膚筋炎の病態 B/T 両方の関与がある病態が多いが偏りがある場合も多い免疫抑制剤としてはメトトレキサートイムランネオーラルなどを併用する難治の場合大量ガンマグロブリン療法( 保険適応 ) リツキサン( 保険適応外 ) を考慮難治性間質性肺炎合併の場合エンドキサンやエンドキサン+ネオーラルの投与を考慮自己抗体と特徴抗 Jo-1 抗 SRP 抗 Mi-2 抗 CADM140 間質性肺炎多いステロイド抵抗性間質性肺炎少ない筋症状少ない間質性肺炎が急速進行性

8 成人スチル病の免疫機序 IFN-γ, etc membrane TNFα 2 4 Macrophage T cell soluble TNFα 3 TNFα, IL-18, etc

ベーチェット病の病態サイトカイン産生抗 TNFα 薬など T リンパ球の閾値低下シクロスポリン等コルヒチン患者 T リンパ球が健常人 T リンパ球に比して in vitro で種々の細菌抗原に対し過敏に反応することが知られている (Arthritis Res Ther 5:139-146.

9 ベーチェット病の病態サイトカイン産生抗 TNFα 薬など T リンパ球の閾値低下シクロスポリン等コルヒチン患者 T リンパ球が健常人 T リンパ球に比して in vitro で種々の細菌抗原に対し過敏に反応することが知られている (Arthritis Res Ther 5: ) 本症患者には扁桃炎う歯の既往が多く手術外傷抜歯などでの増悪がみられる活動性のベーチェット病では末梢血単核球の TNFα 産生能が亢進している (J Rheumatol 17: , 1990) 本症の基本病態がこのような T リンパ球の過剰反応性に基づくサイトカイン産生による好中球機能の亢進でありターゲットを恒常的に阻害することで好中球機能亢進による急性炎症の発症を抑制できる T 細胞の活性化や好中球の動員が生じた場所ではどこでも炎症を惹起しうる

10 免疫抑制剤商品名作用代表的副作用アルキル化剤エンドキサン活発なリンパ球を殺す (B>T) 骨髄抑制出血性膀胱炎不妊イムラン活発なリンパ球を抑える (B>T) 骨髄抑制肝障害代謝拮抗剤リウマトレックスリンパ球好中球マクロファージを抑える骨髄抑制肝障害胸やけ肺障害セルセプト活発なリンパ球を抑える下痢白血球減少抗マラリア薬プラケニル感染防御 IFN/TLR 抑制網膜障害 T 細胞活性阻害剤ネオーラル T リンパ球のみ抑える腎障害高血圧プログラフ T リンパ球のみ抑える腎障害糖尿病 B 細胞除去薬リツキサン B リンパ球を殺す投与時反応感染症 * ステロイドはだいたい全部抑える

11 T 細胞をターゲットにした治療 TNF 阻害薬後述アバタセプト (T 細胞調節薬 ; オレンシア ) タクロリムスシクロスポリン直接的な作用

12 TNF 阻害薬の作用機序 1 可溶型 TNF の中和 2 膜型 TNF のリガンド作用の中和可溶型 TNF TNF 受容体 TNF 受容体 TNF の中和作用 : 全ての TNF 阻害薬が有する TNF 阻害薬の中心的作用 TNF 産生細胞 ( マクロファージ T 細胞 ) を殺す作用製剤により 3ADCC( 差異抗体依存性細胞傷害 ) 5Reverse-signaling NK 細胞 Fc 受容体グランザイム B パーフォリン 4CDC ( 補体依存性細胞傷害 ) Membrane attack complex (C5b-C9) C3 C1 膜型 TNF 細胞死

13 TNF 阻害薬による細胞破壊の影響 TNF を産生する細胞 ( マクロファージ T リンパ球 ) を破壊することで肉芽腫形成性のような器質的病変の破壊が可能根治的 Tb 散布結核に代表されるような細胞内寄生菌を取り込んだマクロファージなどの破壊による菌の散布播種性感染症

14 B 細胞をターゲットにした治療トシリズマブ ; アクテムラ厳密には B 細胞そのものの抑制ではなく IL-6 シグナルシャットダウンによる B 細胞活性抑制 +B 細胞の抗体産生抑制リツキシマブ ; リツキサン最も直接的に B 細胞を抑制 ( 殺す )

15 自然免疫をターゲットにした治療 TNF 阻害薬自然免疫抑制は最も強力 IL-1β 阻害薬先天性自己炎症症候群に使用コルヒチン好中球遊走能の抑制免疫抑制効果はない

16 副腎皮質ステロイド

17 内因性ステロイドと外因性ステロイドの違いステロイドの使用は 1948 年に Philip S. Hench が RA に対して行い奏功したのが最初だが翌年にはその副作用 ( ナトリウム貯留など ) に気づくこととなる年代に新規合成ステロイドが複数開発されたがいずれも鉱質コルチコイド活性を抑えたものであったこれら合成ステロイドと内因性ステロイドの違いは力価代謝半減期脂溶性レセプターとの相互作用転写を介さない作用にあるヒト内因性ステロイドの量はコルチゾール 10mg PSL 換算 3mg くらい

18 副腎皮質ステロイドの作用機序 1. 細胞質内ステロイド受容体 (cgr) による遺伝子転写を介した古典的作用 2. cgr による遺伝子転写を介さない作用 3. 膜結合型 GR(mGR) による遺伝子転写を介さない作用 4. 細胞膜とステロイドの相互作用により生じる非特異的かつ遺伝子転写を介さない作用

19 古典的作用 4つのうち最も重要な作用であるが作用の段階は 1) 細胞膜を通過し 2) 非活性型 cgrと結合して 3) 糖質ステロイド /cgr 複合体を形成し核内へ移行し 4) 転写を活性化もしくは抑制し作用する転写活性化は 2 量体を形成した GR がステロイドにより調節を受ける遺伝子の promotor に結合し種々の制御性蛋白を合成して作用する高脂血症などの副作用はこれに由来すると考えられる転写抑制は 1 量体 GR により炎症性転写因子の AP-1 NF-B IRF-3 等を阻害することで生じる抗炎症作用に重要古典的作用は発現に少なくとも 30 分を要し実際細胞組織器官が変化するには数時間から数日を要する

20 転写を介さない作用 mgr を介して T cell に作用し TCR シグナルを抑制したり calcium signaling を逆転させ下流のイノシトール 1,4,5-3 リン酸受容体を抑制する細胞膜に作用し安定化させる ( 抗ショック作用 ) 高用量でリンパ球のアポトーシスを誘導する投与後速やかに作用を発揮する 1mg/kg 以上を投与するのはこの作用を期待してのこと

21 脂溶性ステロイド剤の種類静注製剤では薬剤利用率が経口より劣る可能性があり 10% 程度増量することがすすめられているソルコーテフ等は半減期が短いため最低 1 日 2 回投与

22 剤形間 ( 内服薬注射薬 ) の対応量 ( 経口不能又は腸管浮腫のとき ) プレドニゾロンを静注に変えるなら, 経口予定量の 1.5 倍又は 2 倍の水溶性プレドニゾロンを 2 分割する三森明夫 : 膠原病診療ノート,2006, pp , 日本医事新報社, 東京

23 分割投与? 一括投与? ループス腎炎では朝 1 回投与と分割投与で差はない巨細胞性動脈炎では分割投与が勝る病態により異なるが一般的に疾患急性期では効果の切れる時間帯を作らない方が無難

24 骨粗鬆症感染症耐糖能異常消化性潰瘍骨壊死精神障害高血圧脂質異常症副腎皮質ホルモンの副作用 PSL 5mg を 3 ヶ月以上投与する際は予防をするビスホスホネート活性型ビタミン D K テリパラチドなど PSL 20mg 以上のときリスク 2 倍 PSL 0.6mg/kg 以上のときさらにリスク増細菌感染は早期に抗酸菌ウイルス感染 ( 帯状疱疹など ) 真菌は長期治療時に生じやすい血糖値に合わせインスリン経口糖尿病薬を使い分ける朝食前が低血糖となりやすいため DPP-4 阻害薬などが使いやすいステロイド単独ではリスクは高くなく胃粘膜保護薬程度で良い NSAIDs との併用でリスク高く PPI 併用が望ましい SLE で最もハイリスク (3 分の 1 ルール ) IgA 腎症では 1/4000 程度ワーファリン + スタチン併用もしくはヒドロキシクロロキン併用でリスク減原疾患 (NPSLE など ) low T3 syndrome によるものがほとんど不眠くらい突発性難聴で精神障害が出ることはほとんどないプレドニゾロンにはコルチゾールの 40% 程度の Na 貯留作用があり発症する可能性があるコレステロール合成促進によるスタチンエゼチミブなどを使用

25 無視できない副作用副腎不全プレドニゾロン10mgを半年服用すると副腎不全状態好酸球増加低 Na K 上昇などで疑う感染症を発症したからといってステロイドを中止するのはもってのほかむしろ増量する必要がある時もある手術に際したステロイドカバーは小手術 : 術前にソルコーテフ100mg iv 中手術 : 術前からソルコーテフ100mg iv 8 時間毎計 4 回大手術 ( 心血管系など ):4-6 時間毎

26 使用量とねらい多くは下記の様であるが疾患により微妙にプロトコールは異なる減量スピードは疾患が寛解を維持していることを前提に概ね右表のような感じ

27 膠原病なら必ずステロイドを使うということはない IFX 投与前 IFX 投与後インフリキシマブ初回投与より 2 年が経過するが腸管病変の再発はない

28 感染症対策

29 サイトメガロウイルス (CMV) 感染症腸炎血球貪食症候群肺炎などを生じる年齢間質性肺炎腸の器質的病変の有無により感染しやすさが異なる PSL 単独では 0.6mg/kg 以上でリスク PSL<0.6mg/kg でも免疫抑制剤併用でかなりリスク上昇定期モニタリングないし予防内服を!

30 ニューモシスチス肺炎 (PCP) 関節リウマチにおける致死率は約 30 パーセント年齢肺疾患の有無他の免疫抑制剤やステロイドの使用でリスク上昇予防内服を! 予防率 98%! 呼吸困難や倦怠感あり CRP が上昇し胸写で違和感あり βd グルカンが陽性で動脈ガスで CO2 が著明に低下しカンジダアスペルギルス抗原陰性ならほぼ PCP

31 ニューモシスチスは症状なく肺にいることがあるニューモシスチスを持っている方 ( 平均 75 歳 ) は持っていない方 ( 平均 64 歳 ) よりかなり高齢 65 歳以上の患者さんでは約 2 割もっている Case1 は検査の 1 か月後にニューモシスチス肺炎を発症 Mod Rheumatol (2008) 18:

32 B 型肝炎 B 型肝炎ウイルスをもらったことがある方で肝炎を発症していないがリウマチの治療を始めることで眠っていたウイルスが再び出てくることがある初診時の検査で B 型肝炎をもらったことがある方を発見し治療開始後ウイルスが出てこないか定期的に検査をする必要がある

33 メトトレキサート単独で HBV 再活性化を来したリウマチ患者の報告 Diagnosis/ Age/ sex 1 RA/ 59/F 2 RA/ 72/F Base line serology HBsAg(-) Anti-HBs(+) Asymptomatic Carrier 3 RA/ 58/F HBeAg(-) HBsAg(+) Anti-HBe(+) 4 RA/ 49/M Anti-HBc(+) 5 RA/ 75/F 6 RA/ 67/M 7 RA/ 57/F HBsAg(+) HBeAg(+) Immunosuppressive regimen MTX duration (why stop), MTX discon to ALT flare Treatment of HBV reactivation Outcome, after onset of symptom MTX 10mg/wk po, PSL 5 mg/day 7 years (ALT), LVD 100mg/d Died, 8wks MTX 4mg/wk, PSL 5 mg/day 2y (ALT), Discontinue MTX MTX 15mg/wk, LD Pred (<7.5mg/d) 2y (ALT) LVD 100mg Infliximab 6mg/8wk + MTX 10mg/wk 1y7m (ALT) LVD 100mg/d MTX 5-7.5mg/week PSL, 7.5 mg/day 3 ys (ALT), 2 mos IFN-β (3MU/d) Died MTX 7.5mg/wk, Pred 5mg/day 2y (RS*), 3wk Discontinue MTX Died MTX mg po/week 3y (RS*), 41d Discontinue MTX Died Died of fungal pheumonia Alive, INFL ETN +LVD Alive, Normalized after 2mos RS, respiratory symptom; indicates time between discontinuation or reduction of immunosuppressive therapy and hepatitis B flare. RA, rheumatoid arthritis; MTX, methotrexate; Pred, prednisolone; LVD, lamivudine. 1) Gwak GY, Clin Exp Rheumatol 2007;25: ) Hagiyama H, Clin Exp Rheumatol 2004;22: ) Calavrese LH, Ann Rheum Dis 2004;63 (s2): ) Ostuni P, Ann Pheum Dis 2003;62: ) Ito S, Arthritis Rheum 2001;44: ) Narvaez J, J Rheumatol 1998;25: ) Flowers MA, Ann Intern Med 1990;112:381 2 L H Calabrese (Dept of Rheumatic and Immunological Disease, Cleveland Clinic), Ann Rheum Dis 2006; 65: 983 Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies.

34 Hepatitis B reactivation after chemotherapy: two decades of clinical research George K. K. Lau (The University of Hong Kong), Block K (Queen Mary Hospital) Hepatol Int June; 2(2): HBV 再活性化による肝炎は 2 段階で進行する 1) 免疫抑制によるHBV 複製が増強まずHBV DNAが増える炎症は抑えられているのでALTは上昇しない 2) 化学療法終了後の免疫回復感染細胞に対する免疫の反応が強まり肝障害がおこる肝炎 ( 一過性 ALT 上昇慢性肝炎 ) 肝不全死亡するケースも初期の段階で抗 HBV 作用のある核酸アナログを投与すれば HBV の再生が効果的に抑制されその結果 HBVに起因する肝炎の頻度を下げることがでもしきる HBV-DNAが検出された場合は免疫抑制療法を中止せず抗ウイルス薬を開始したほうがよい

35 結核 TNFα 阻害薬は結核のリスクが増すレミケードとヒュミラが同等でエンブレルのほうがリスクが低い TNFα 阻害薬投与中の患者では肺外に播種性に感染する率が高いスクリーニングとして問診ツベルクリンクオンティフェロン胸部レントゲン撮影が必要いずれかに異常がある場合 TNFα 阻害療法開始 1-2ヶ月前からイスコチンを開始し抗 TNF-α 製剤投与開始 9ヶ月後まで継続する抗 TNFα 抗体製剤使用中の患者の方が結核の治癒効率が良いという報告もある TNF 阻害薬投与前には問診ツ反 or クオンティフェロン胸写を施行しいずれか陽性ならイスコチンの予防投与を!

36 まとめステロイド免疫抑制剤は個々の病態に応じて使い分ける薬剤による副作用を先回りして予防することが重要現在できる感染症予防に加え個々の患者さんに適した薬剤を選択することでさらに合併症を減らすことが今後の目標

37 朝早くからお疲れ様でした

副腎皮質ステロイドの使い方

副腎皮質ステロイドの使い方免疫抑制療法リウマチ膠原病センター副部長押領司健介全身性エリテマトーデスー生命予後の昔と今ー % 100 最新の治療による救命 90% 50 ステロイドがない時代ステロイドの副作用あるいは疾患自体による障害の回避 20% 診断技術の向上 0 0 5 10 年メトトレキサートが効くと RA 患者の寿命が延びる生存率 MTX が効いた方 MTX が効かなかったまたは使えなかった方 Arthritis