副腎皮質ステロイドの使い方

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あつとしにいだ
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1 免疫抑制療法リウマチ膠原病センター副部長押領司健介

2 全身性エリテマトーデスー生命予後の昔と今ー % 100 最新の治療による救命 90% 50 ステロイドがない時代ステロイドの副作用あるいは疾患自体による障害の回避 20% 診断技術の向上年

3 メトトレキサートが効くと RA 患者の寿命が延びる生存率 MTX が効いた方 MTX が効かなかったまたは使えなかった方 Arthritis Rheum Jan;43(1):14-21.

4 免疫のどこが異常か? 微生物自然免疫皮膚粘膜などのバリア B リンパ球獲得免疫抗体をつくる食細胞 T リンパ球免疫を強化補体 NK 細胞数時間数日感染からの時間

5 免疫抑制剤商品名作用代表的副作用アルキル化剤代謝拮抗剤 T 細胞活性阻害剤エンドキサンイムランリウマトレックスメトレートネオーラルプログラフ活発なリンパ球を殺す (B>T) 活発なリンパ球を抑える (B>T) リンパ球好中球マクロファージを抑える T リンパ球のみ抑える T リンパ球のみ抑える骨髄抑制出血性膀胱炎不妊骨髄抑制肝障害骨髄抑制肝障害胸やけ肺障害腎障害中枢神経障害高血圧糖尿病 * ステロイドはだいたい全部抑える

6 副腎皮質ステロイド

7 糖質コルチコイド ( ステロイド ) の生理作用と薬理作用生理作用薬理作用副作用代謝作用アミノ酸代謝異化作用 ( 蛋白質アミノ酸 ) 糖代謝糖新生促進 ( アミノ酸, グリセロールブドウ糖 ) 筋蛋白減少骨基質減少皮膚萎縮血糖上昇筋力低下骨粗鬆症皮膚線条耐糖能異常, 糖尿病脂肪代謝脂肪分解脂肪酸 ( 脂肪組織 ) コレステロール合成促進 ( 肝臓 ) 許容作用 ( アドレナリン, 成長ホルモン等 ) 視床下部下垂体のフィードバック作用骨カルシウム代謝水電解質代謝遊離脂肪酸上昇コレステロール上昇体脂肪の増加下垂体副腎の抑制腸管カルシウム吸収低下尿中カルシウム排泄増加骨粗鬆症骨芽細胞増殖分化抑制, アポト-シス促進ミネラルコルチコイド作用 ( 塩分貯留 ) 降圧ホルモン活性低下高脂血症中心性肥満急激な中止による副腎不全高血圧動脈硬化炎症免疫アラキドン酸カスケード抑制 ( プロスタグランジン, ロイコトリエン ) 炎症性サイトカイン産生抑制接着分子発現の抑制好中球, マクロファージ機能抑制抗体産生抑制抗炎症易感染性抗アレルギー抗免疫鈴木康夫 : ステロイドの上手な使い方 ( 川合眞一編 ),2004, p. 23, 永井書店, 東京

8 内因性ステロイドと外因性ステロイドの違いステロイドの使用は 1948 年に Philip S. Hench が RA に対して行い奏功したのが最初だが翌年にはその副作用 ( ナトリウム貯留など ) に気づくこととなる年代に新規合成ステロイドが複数開発されたがいずれも鉱質コルチコイド活性を抑えたものであったこれら合成ステロイドと内因性ステロイドの違いは力価代謝半減期脂溶性レセプターとの相互作用転写を介さない作用にあるヒト内因性ステロイドの量はコルチゾール 10mg PSL 換算 3mg くらい

9 副腎皮質ステロイドの作用機序 1. 細胞質内ステロイド受容体 (cgr) による遺伝子転写を介した古典的作用 2. cgr による遺伝子転写を介さない作用 3. 膜結合型 GR(mGR) による遺伝子転写を介さない作用 4. 細胞膜とステロイドの相互作用により生じる非特異的かつ遺伝子転写を介さない作用

10 古典的作用 4つのうち最も重要な作用であるが作用の段階は 1) 細胞膜を通過し 2) 非活性型 cgrと結合して 3) 糖質ステロイド /cgr 複合体を形成し核内へ移行し 4) 転写を活性化もしくは抑制し作用する転写活性化は 2 量体を形成した GR がステロイドにより調節を受ける遺伝子の promotor に結合し種々の制御性蛋白を合成して作用する高脂血症などの副作用はこれに由来すると考えられる転写抑制は 1 量体 GR により炎症性転写因子の AP-1 NF-B IRF-3 等を阻害することで生じる抗炎症作用に重要古典的作用は発現に少なくとも 30 分を要し実際細胞組織器官が変化するには数時間から数日を要する

11 転写を介さない作用 mgr を介して T cell に作用し Lck や Fyn を抑制し TCR シグナルを抑制したり calcium signaling を逆転させ下流のイノシトール 1,4,5-3 リン酸受容体を抑制する細胞膜に作用し安定化させる ( 抗ショック作用 ) 高用量でリンパ球のアポトーシスを誘導する投与後速やかに作用を発揮する 1mg/kg 以上を投与するのはこの作用を期待してのこと

12 脂溶性ステロイド剤の種類静注製剤では薬剤利用率が経口より劣る可能性があり増量することがすすめられているソルコーテフ等は半減期が短いため最低 1 日 2 回投与

13 剤形間 ( 内服薬注射薬 ) の対応量 ( 経口不能又は腸管浮腫のとき ) プレドニゾロンを静注に変えるなら, 経口予定量の 1.5 倍又は 2 倍の水溶性プレドニゾロンを 2 分割する三森明夫 : 膠原病診療ノート,2006, pp , 日本医事新報社, 東京

14 分割投与? 一括投与? ループス腎炎では朝 1 回投与と分割投与で差はない巨細胞性動脈炎では分割投与が勝る病態により異なるが一般的に疾患急性期では効果の切れる時間帯を作らない方が無難

15 無視できない副作用 1. 骨粗鬆症 PSL 5mg を 3 ヶ月以上投与する際は予防をするビスホスホネート活性型ビタミン D K テリパラチドなど 2. 感染症 PSL 20mg 以上のときリスク 2 倍 PSL 0.6mg/kg 以上のときさらにリスク増細菌感染は早期に抗酸菌ウイルス感染 ( 帯状疱疹など ) 真菌は長期治療時に生じやすい 3. 耐糖能異常血糖値に合わせインスリン経口糖尿病薬を使い分ける朝食前が低血糖となりやすいため DPP-4 阻害薬などが使いやすい 4. 消化性潰瘍ステロイド単独ではリスクは高くないと考えられている胃粘膜保護薬程度で良い NSAIDs との併用でリスク高く PPI 併用が望ましい

16 無視できない副作用 5. 無菌性骨壊死 SLE で最もハイリスク IgA 腎症では 1/4000 程度 6. 白内障 7. 精神障害原病 low T3 syndrome によるものが多い突発性難聴で精神障害が出ることはほとんどない 8. 高血圧プレドニゾロンにはコルチゾールの 40% 程度の Na 貯留作用があり発症する可能性がある

17 無視できない副作用 9. 副腎不全プレドニゾロン10mgを半年服用すると副腎不全状態好酸球増加低 Na K 上昇などで疑う感染症を発症したからといってステロイドを中止するのはもってのほかむしろ増量する必要がある時もある手術に際したステロイドカバーは小手術 : 術前にソルコーテフ100mg iv 中手術 : 術前からソルコーテフ100mg iv 8 時間毎計 4 回大手術 ( 心血管系など ):4-6 時間毎

18 使用量とねらい多くは下記の様であるが疾患により微妙にプロトコールは異なる減量スピードは疾患が寛解を維持していることを前提に概ね右表のような感じ

19 膠原病なら必ずステロイドを使うということはない IFX 投与前 IFX 投与後インフリキシマブ初回投与より 2 年が経過するが腸管病変の再発はない

ベーチェット病の病態サイトカイン産生抗 TNFα 薬など T リンパ球の閾値低下シクロスポリン等コルヒチン患者 T リンパ球が健常人 T リンパ球に比して in vitro で種々の細菌抗原に対し過敏に反応することが知られている (Arthritis Res Ther 5:139-146.

20 ベーチェット病の病態サイトカイン産生抗 TNFα 薬など T リンパ球の閾値低下シクロスポリン等コルヒチン患者 T リンパ球が健常人 T リンパ球に比して in vitro で種々の細菌抗原に対し過敏に反応することが知られている (Arthritis Res Ther 5: ) 本症患者には扁桃炎う歯の既往が多く手術外傷抜歯などでの増悪がみられる活動性のベーチェット病では末梢血単核球の TNFα 産生能が亢進している (J Rheumatol 17: , 1990) 本症の基本病態がこのような T リンパ球の過剰反応性に基づくサイトカイン産生による好中球機能の亢進でありターゲットを恒常的に阻害することで好中球機能亢進による急性炎症の発症を抑制できる T 細胞の活性化や好中球の動員が生じた場所ではどこでも炎症を惹起しうる

21 感染症対策

22 サイトメガロウイルス (CMV) 感染症腸炎血球貪食症候群肺炎などを生じる年齢間質性肺炎腸の器質的病変の有無により感染しやすさが異なる PSL 単独では 0.6mg/kg 以上でリスク PSL<0.6mg/kg でも免疫抑制剤併用でかなりリスク上昇定期モニタリングないし予防内服を!

23 ニューモシスチス肺炎 (PCP) 関節リウマチにおける致死率は約 30 パーセント年齢肺疾患の有無他の免疫抑制剤やステロイドの使用でリスク上昇予防内服を! 予防率 98%! 呼吸困難や倦怠感あり CRP が上昇し胸写で違和感あり βd グルカンが陽性で動脈ガスで CO2 が著明に低下しカンジダアスペルギルス抗原陰性ならほぼ PCP

24 ニューモシスチスは症状なく肺にいることがあるニューモシスチスを持っている方 ( 平均 75 歳 ) は持っていない方 ( 平均 64 歳 ) よりかなり高齢 65 歳以上の患者さんでは約 2 割もっている Case1 は検査の 1 か月後にニューモシスチス肺炎を発症 Mod Rheumatol (2008) 18:

25 B 型肝炎 B 型肝炎ウイルスをもらったことがある方で肝炎を発症していないがリウマチの治療を始めることで眠っていたウイルスが再び出てくることがある初診時の検査で B 型肝炎をもらったことがある方を発見し治療開始後ウイルスが出てこないか定期的に検査をする必要がある

26 メトトレキサート単独で HBV 再活性化を来したリウマチ患者の報告 Diagnosis/ Age/ sex 1 RA/ 59/F 2 RA/ 72/F Base line serology HBsAg(-) Anti-HBs(+) Asymptomatic Carrier 3 RA/ 58/F HBeAg(-) HBsAg(+) Anti-HBe(+) 4 RA/ 49/M Anti-HBc(+) 5 RA/ 75/F 6 RA/ 67/M 7 RA/ 57/F HBsAg(+) HBeAg(+) Immunosuppressive regimen MTX duration (why stop), MTX discon to ALT flare Treatment of HBV reactivation Outcome, after onset of symptom MTX 10mg/wk po, PSL 5 mg/day 7 years (ALT), LVD 100mg/d Died, 8wks MTX 4mg/wk, PSL 5 mg/day 2y (ALT), Discontinue MTX MTX 15mg/wk, LD Pred (<7.5mg/d) 2y (ALT) LVD 100mg Infliximab 6mg/8wk + MTX 10mg/wk 1y7m (ALT) LVD 100mg/d MTX 5-7.5mg/week PSL, 7.5 mg/day 3 ys (ALT), 2 mos IFN-β (3MU/d) Died MTX 7.5mg/wk, Pred 5mg/day 2y (RS*), 3wk Discontinue MTX Died MTX mg po/week 3y (RS*), 41d Discontinue MTX Died Died of fungal pheumonia Alive, INFL ETN +LVD Alive, Normalized after 2mos RS, respiratory symptom; indicates time between discontinuation or reduction of immunosuppressive therapy and hepatitis B flare. RA, rheumatoid arthritis; MTX, methotrexate; Pred, prednisolone; LVD, lamivudine. 1) Gwak GY, Clin Exp Rheumatol 2007;25: ) Hagiyama H, Clin Exp Rheumatol 2004;22: ) Calavrese LH, Ann Rheum Dis 2004;63 (s2): ) Ostuni P, Ann Pheum Dis 2003;62: ) Ito S, Arthritis Rheum 2001;44: ) Narvaez J, J Rheumatol 1998;25: ) Flowers MA, Ann Intern Med 1990;112:381 2 L H Calabrese (Dept of Rheumatic and Immunological Disease, Cleveland Clinic), Ann Rheum Dis 2006; 65: 983 Hepatitis B virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies.

27 Hepatitis B reactivation after chemotherapy: two decades of clinical research George K. K. Lau (The University of Hong Kong), Block K (Queen Mary Hospital) Hepatol Int June; 2(2): HBV 再活性化による肝炎は 2 段階で進行する 1) 免疫抑制によるHBV 複製が増強まずHBV DNAが増える炎症は抑えられているのでALTは上昇しない 2) 化学療法終了後の免疫回復感染細胞に対する免疫の反応が強まり肝障害がおこる肝炎 ( 一過性 ALT 上昇慢性肝炎 ) 肝不全死亡するケースも初期の段階で抗 HBV 作用のある核酸アナログを投与すれば HBV の再生が効果的に抑制されその結果 HBVに起因する肝炎の頻度を下げることがでもしきる HBV-DNAが検出された場合は免疫抑制療法を中止せず抗ウイルス薬を開始したほうがよい

28 まとめると MTX 単独治療で既感染例で発症したのは 1 例のみ 3 例は治療前からHBs 抗原陽性 3 例はスクリーニングされていない 1 年間のフォローでは足りないほぼ死んでいる

29 結核 TNFα 阻害薬は結核のリスクが増すレミケードとヒュミラが同等でエンブレルのほうがリスクが低い TNFα 阻害薬投与中の患者では肺外に播種性に感染する率が高いスクリーニングとして問診ツベルクリンクオンティフェロン胸部レントゲン撮影が必要いずれかに異常がある場合 TNFα 阻害療法開始 1-2ヶ月前からイスコチンを開始し抗 TNF-α 製剤投与開始 9ヶ月後まで継続する抗 TNFα 抗体製剤使用中の患者の方が結核の治癒効率が良いという報告もある TNF 阻害薬投与前には問診ツ反 or クオンティフェロン胸写を施行しいずれか陽性ならイスコチンの予防投与を!

30 生物学的製剤ごとの感染症発現頻度感染症総数 433/5000 (8.7%) インフリキシマブエタネルセプトアダリムマブトシリズマブアバタセプト 1206/13894 (8.7%) 610/7972 (7.7%) 615/6424 (9.6%) 139/5333 (2.6%) 重篤な感染症 202 (4.0%) 334 (2.4%) 208 (2.6%) 233 (3.6%) 35 (0.7%) 肺炎 ( 細菌性肺炎気管支肺炎 ) ニューモシスチス肺炎 24.9% 14.4% 16.4% 15.8% 12.9% 5.0% 2.1% 4.4% 1.6% 2.9% 結核 3.2% 1.0% 1.5% 0.7% 0% 非定型抗酸菌 1.6% 1.2% 1.0% 2.4% 0% 敗血症 2.3% 2.1% 2.6% 2.0% 0.7% 真菌 3.5% 0.5% 3.3% 2.6% 6.5% サイトメガロウイルス 0.7% 0.2% 0.3% 0.3% 0.7% 帯状疱疹 14.8% 9.4% 9.2% 11.5% 15.8% 蜂窩織炎 3.9% 3.1% 3.6% 7.6% 5.0% 製剤間でかかりやすい感染症が微妙に異なりある程度予想して治療予防することが重要

31 まとめステロイド免疫抑制剤は個々の病態に応じて使い分ける薬剤による副作用を先回りして予防することが重要現在できる感染症予防に加え個々の患者さんに適した薬剤を選択することでさらに合併症を減らすことが今後の目標

32 朝早くからお疲れ様でした

副腎皮質ステロイドの使い方

副腎皮質ステロイドの使い方免疫抑制療法リウマチ膠原病センター押領司健介全身性エリテマトーデスー生命予後の昔と今ー % 100 最新の治療による救命 90% 50 ステロイドがない時代ステロイドの副作用あるいは疾患自体による障害の回避 20% 診断技術の向上 0 0 5 10 年メトトレキサートが効くと RA 患者の寿命が延びる生存率 MTX が効いた方 MTX が効かなかったまたは使えなかった方 Arthritis