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しゅんすけしのしま
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1 バイオ製品の安全性評価の課題展望と期待大沢基保 A Note for Preclinical Safety Evaluation of Bioproducts - Future Challenges Motoyasu OHSAWA はじめに生物由来あるいはバイオテクノロジー応用の物質や素材からなるバイオ製品 (Bioproducts) は, 医薬品や医療器具にとどまらず食品や各種の生活用品にも利用され, また開発されつつある. その多くは生体成分関連の高分子物質であるため, 化成品の低高分子化学物質にくらべ有害性は低く, かつ生物活性の特異性も高いと考えられている. 一方, タンパク質などの物質は, 種特異性により抗原性を有するため実験動物による前臨床試験に馴染まない場合があり, 前臨床試験段階の安全性評価の方式はまだ確立されていない. バイオ製品の普及は目覚ましく, かつ多様であるため, バイオ製品の安全性評価や製品認可は,case-by-case になる傾向がある. 近年バイオ医薬品を中心に, バイオ製品の開発や安全性に関する研究会等の機会も増している. それらの課題についての調査研究も最近報告されている 1). ここでは, 医薬品の分野での進歩を中心に, バイオ製品の開発状況とバイオ製品の安全性評価の問題点を紹介したい. 1. バイオ製品の開発状況 1) バイオ製品の開発範囲 :2008 年の国内のバイオ関連市場の売上高からみた市場規模は,2 兆 8488 億円にのぼるとされる ( 日経バイオテク 2009 年 1 月 19 日号 ). バイオ製品の多くは, 生化学的プロセスや遺伝子組換え, 細胞融合, 細胞培養などの技術を用いて製造されたものである. エリスロポエチンや治療用診断用の抗体医薬, 秦野研究所研究顧問ヒアルロン酸などのバイオ医薬品をはじめ, トウモロコシ, ダイズ, ナタネなどの遺伝子組換え作物や組換え酵素利用製品である異性化糖などのバイオ食品, また, 生分解性プラスチックや組換え酵素配合洗剤などのバイオ生活用品など, 広範な製品がその対象となっている. その開発対象の範囲も拡大の一途である. このうち, バイオ医薬品の開発の進捗は著しく, 安全性評価に関して新たな具体的課題を提示しているので, 以下バイオ医薬 ( 品 ) を中心に論じてみる. 2) バイオ医薬の定義 : 生物由来あるいはバイオテクノロジー応用の物質や素材からなるバイオ医薬は, 医薬品規制の視点からは日米 EU ほぼ共通に, 生物学的製剤と生物薬品( バイオテクノロジー応用医薬品および生物起源由来医薬品 ) という範疇に相当するものと考えられている. 具体的には, 表 1 の様な医薬品が従来例示されている. なお, 日本では天然物由来の低分子医薬品, あるいは発酵法により製造された合成中間体に由来する低分子医薬品は, バイオ医薬品の規制対象とされてはいない. 3) バイオ医薬の特徴 : バイオ医薬は, 特異性の高い生物活性と生物適合性や蓄積性の面で安全性に優れることが一般的な特徴とされる. 個々の医薬毎には, 表 2 の様な特徴があげられる. 医薬素材としてのムコ多糖類や構造タンパク質血漿タンパク質は, 生物適合性が高いことから傷害部位の治療や手術時の薬剤として利用されている. 遺伝子組換え技術等によって産生されるタンパクホルモンやエリスロポエチン, サイトカインなどの生理活性を有するタンパク質は, その 28

2 表 1 バイオ医薬の定義規制対象としてのバイオ医薬 ( 厚生労働省の解釈 : 米 EUもほぼ同じ ) 生物学的製剤, 生物薬品( バイオテクノロジー応用医薬品 / 生物起源由来医薬品 ) という範囲で定義具体的には以下のような医薬品が含まれる. 治療用毒素抗毒素血清( 破傷風毒素, ハブ毒, ボツリヌス毒素など ) ワクチン( 微生物腫瘍に対するワクチン,DNAワクチン) アレルゲン( アレルギー検査用 ) モノクローナル抗体( 抗 TNFα 抗体, 抗 CD20 抗体など ) バイオテクノロジー応用医薬品組換えDNA 技術応用医薬品 ( 多数 : ホルモン, 造血因子, 血液凝固因子, サイトカイン, インターフェロンなど ) 血液血液成分由来医薬品( 血液凝固因子,γグロブリンなど) 血液( 輸血用血液 ) ヒト由来細胞組織加工医薬品( 乾燥硬膜, 移植用骨組織など ) 異種動物組織由来医薬品( 組織から抽出したホルモン ) 体細胞治療(ES 細胞, 再生医療 ) 遺伝子治療用医薬品クローン技術による製品遺伝子組換え生物由来医薬品バイオ医薬の種類特徴例表 2 バイオ医薬の特徴多糖類ムコ多糖安定, 高い生物適合性ヘパリン, ヒアルロン酸タンパク質製剤構造タンパク質血漿タンパク質安定, 高い生物適合性コラーゲン, 血清アルブミン, フィブリノーゲン酵素生理活性物質高い生物活性多数 ( 各種ホルモン, エリスロポエチン, インターフェロン, インターロイキン他 ) ワクチン高い特異性インフルエンザワクチン,Hib ワクチン,HPV ワクチン抗体医薬高い特異性サイトカイン / 腫瘍抗原 / 各種受容体などに対するモノクローナル抗体核酸医薬より高い特異性 RNA アプタマー薬 : 加齢黄斑変性症治療薬 ( ペガプタニブナトリウム ) PNA 医薬 (Peptide-RNA 医薬 ) 高い特異性と安定性筋ジストロフィー薬 ( 開発中 ) 細胞組織材料高い生物適合性皮膚細胞シート Hib: インフルエンザ菌 b 型,HPV: ヒトパピローマウイルス ( 子宮頚がんの発病因子 ) 高い生物活性により各種の生理機能障害の治療に用いられる. しかし, タンパク質薬は消化されやすいため経口でなく注射によって直接体内に投与されるが, 薬物を病患部に到達させるためには効率の良い薬物搬送システム (Drug delivery system: DDS) の開発が必要とされている. 標的とする患部により効率的に捕捉させるために糖鎖や特異抗体などを薬物や DDS に結合させたものもある. 標的となる病原体の特異的な認識とそれに対する免疫防御能を増進する手段としてワクチンが開発されてきたが,SARS や鳥インフルエンザ, 新型ブタインフルエンザなどの突発的な感染流行に際して, それらのワクチン開発と安定供給は緊急となっている. 一般にこれら急性感染症には, 病原体の構成成分や弱毒化あるいは不活化した病原体がワクチン ( 免疫原 ) として用いられる. 最近では, 病原体の DNA の一部を用いる DNA ワクチンなども開発されつつある. さらに, ある種のヒトパピローマウイルスの持続感染症である子宮 29

3 秦野研究所年報 Vol 頚癌に対するワクチン (Gerdasil) も実用段階に入った. ワクチン開発において, 新型ワクチンにより特異的な免疫能は比較的誘導されやすいが, 十分な免疫能を得ることが容易ではなく, ワクチンとともに効率のよいアジュバントの開発が必要とされている. ワクチン接種は, 健常時に予め抗体産生等の特異的免疫能を高めて疾病の発症を予防することが目的であるが, 患者にこの特異的抗体そのものを投与して病状の回復を目的としたものが抗体医薬である. 抗体医薬の対象は腫瘍抗原あるいは炎症や腫瘍細胞増殖の進行に関わる因子や受容体などであり, がんや自己免疫症などの難治疾患に適用されている. 抗体医薬は特異性が高く治癒効果も高いとされるが, 抗体はタンパク質であるので標的到達度を高めるためには, タンパク製剤同様に適切な DDS の開発が必要とされる. また, ヒトに適用できるヒト化あるいはヒト抗体の開発には時間と技術を要し, 経費の面で不利となっている. この抗体医薬よりさらに疾病の特異的な識別部位が 1 桁多いと推測されており, 技術面でも容易でコスト的にも有利なものとして開発が競われているのが核酸医薬 ( 主に RNA 医薬 ) である. 核酸医薬では RNAi(RNA 干渉 ) 医薬,RNA アプタマー医薬 (RNA 鎖の特異的結合によりタンパク質の機能を阻害するものをアプタマーという ) などが有望視されている. 加齢性黄斑変性症の治療薬としてオリゴヌクレオチドのアプタマー薬 ( ペガプタニブナトリウム ) が日本でも認可され実用化されている.RNAi 医薬のうちの sirna( 短鎖二本鎖 RNA による干渉 ) 医薬は, 特異性が高く, 生体内で起こっている反応であり, 遺伝子やタンパク質に無害で安全性が高いとされる 2). オリゴヌクレオチドより副作用が少ないと予想され, その開発が競われている. 最初の sirna 医薬としてこれも加齢性黄斑変性症に対する治療薬の完成が期待されていたが, 最近 Phase-III の段階でその開発が中断された ( 日経バイオテク 2009 年 4 月 16 日号 ). 効力の高い RNA 医薬の実用化には今しばらく時間がかかりそうだ. sirna の安定化を図ったペプチド -RNA 薬は実験動物での研究段階にある. 核酸医薬でも標的細胞内に医薬である RNA を運ぶ DDS や安定化のための化学修飾などの技術開発が必要である. この他, 近年には細胞や組織そのものが, 医薬または素材として用いられ始めた. 火傷治療に用いる皮膚細胞シートや脳手術部位に用いる硬膜などがその例である. 2. バイオ医薬品における安全性評価の課題 1) バイオ医薬品の品質確保医薬品の安全性は医薬の品質確保と安全性試験から評価される. 当初バイオ医薬品も化成医薬品と同じように, 純度と安定性を重視して品質の確保を中心とした国際的なガイドライン (ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology- Derived Pharmaceuticals, 1997) が公表されてきた. 多くのバイオ医薬は遺伝子組換え技術や培養細胞を用いて製造されるため, 用いる遺伝子や細胞の安全性 ( とくに発がん性に関連するものを使わないこと ) や有害遺伝子産物などの不純物の除去, 産物の収率や質的な安定性の確保が求められた. しかし, バイオ技術による産物は, 化学合成品と異なり収率や組成質の同一性での変動が生じやすく, とくに製法が異なる後続品の同等性評価に関する問題が生じている. これは細胞や組織そのものを医薬として用いる場合には, より大きな課題となろう. このため,ICH S6 の改訂が検討されている. 2) バイオ医薬品の安全性試験バイオ医薬品の安全性に関する前臨床試験には大きな課題が存在する. まず, タンパク質製剤をはじめバイオ医薬には脂溶性物質が多く, どのような溶媒に溶かして試験をすべきかという検体調製の問題がある. また, 遺伝子組換え医薬品の場合は生成タンパクへの糖鎖結合や, ヒトタンパク医薬のため種差による抗原性の発現の問題がある. とくに後者の問題は動物実験で安全性を評価することの妥当性の問題にまで至ってしまう. すなわち, 種差による抗原性や免疫刺激性が生じるヒトバイオ医薬品では, 安全性試験系のヒト化が求められる. このような多様な課題に対して, 当初からバイオ医薬品については熟練した試験研究機関による case-by-case の高度な安全性評価の必要性が予見されていた 3). また, 現在開発中の遺伝子治療用医薬や細胞医薬などになると, 従来 30

4 の安全性試験の枠に収まらなくなることは明らかである, これらの問題について, その後の新しいバイオ医薬の登場や安全性評価対象を考慮して, 前述の ICH S6 ガイドラインの改定作業も進められている. 様々な視点が可能であるが, 冒頭に言及したバイオ医薬品の新しい課題についての調査研究 1) では非臨床安全性試験で課題が例示されている. その主な論点を要約すると次のようになるであろうか. 1 動物種選択 : バイオ医薬品はヒト型タンパク質, あるいはヒト型誘導体として開発されるため, 薬理活性に種間交差性がなくヒト特異的なものであることも少なくない. そのため, ヒト型医薬の被験物質で薬理生物活性が示される動物種を選択して毒性試験を実施すべきである. すなわち, 用いる動物種に被験物質に特異的な受容体やエピトープが発現していることが重要である. 2 代替モデル試験 : チンパンジー以外に適切な動物種が見つからない場合や毒性のメカニズム解明の必要がある場合は, ヒト型への遺伝子改変動物あるいは実験動物種用に調製したヒト型相同のタンパク質や抗体を用いて, 代替モデルでの毒性試験を実施する必要がある. 3 試験用量設定と試験期間 : 毒性試験での被験物質の最高用量は, 血中濃度から推定される最高臨床用量の 5 倍程度, あるいは薬力学的反応がプラトーに達する用量の数倍を目安にすることが適切であろう. 長期反復投与毒性試験は, 原則として 6 か月の試験期間が適切であろう. この期間の変更や回復性試験は必要に応じて実施され得る. 4 毒性試験項目 : 作用機作から生殖発生毒性が危惧されるバイオ医薬品については, 生殖発生毒性試験が必要である. バイオ医薬品のがん原性リスクは, 遺伝毒性による細胞のがん化よりも悪性化細胞への二次的な作用に基づくものであり, そのリスク評価は周辺情報を利用して総合的に行うべきである. また, 免疫原性試験における抗薬物抗体の測定は, ヒトでの抗原性の予測ではなく, 中和抗体産生など薬物の毒性の修飾の有無を評価するために実施される. しかし, これらの論点の先にある課題として, 次のようなことをさらに考える必要があろう. 5 被験物質が抗原性を有する場合 : この場合は実験動物に抗体が誘導されるため, 実験動物を用いる前臨床試験そのものの意義が問われることになる. 短期間試験や微少量投与試験では免疫反応の影響を無視し得る場合もあるが, 反復投与や長期投与による試験は免疫反応が生じると評価は困難になる. 免疫反応の影響を避けるためには, 免疫反応特性がヒトに類似する霊長類動物による試験や上記の代替モデル試験などが試みられてきた. しかし, これらの方法は手間や費用を要し, 倫理的課題のほかに科学的価値についても異論が多いところである. この種の壁を越えるためには, ヒト細胞を用いた in vitro 試験系の開発などの試験系のヒト化が望まれる. 6ヒト化試験系としての in vitro 試験系の意義 : この問題は上記の報告では検討されていない.In vitro 試験系は一般に high throughput 試験系としての価値は高いが,in vivo 投与による実際の影響をどの程度反映し得るか未知の点が多い. 発がんのように個体レベルと細胞レベルの事象が相関している場合には,in vitro 発がん試験系は毒性予測の点でも意義がある. そのような関連が未確立の場合は,in vitro 試験系は予試験的なものに留まるので, その毒性予測の意義づけと毒性試験における位置づけを明らかにする必要がある.iPS 細胞から形成されるヒト組織は, 将来 in vitro と in vivo のギャップを埋めるヒト化試験系としてのモデルになるかもしれない. 7バイオ医薬の特徴に由来する課題 : タンパク質製剤や抗体医薬などのタンパク医薬や核酸医薬では遺伝毒性を無視し得ると考えられ, がん原性試験では発がんのイニシエーション過程を調べる変異原性試験は必要とされていない. しかし, これらの医薬はその作用の特性から目的以外の遺伝情報の発現に影響 ( エピジェネティック毒性 ) することも予想され, 発がんのプロモーション以後の過程のがん原性試験は必要であろう. 一方, 前記の報告では, 抗薬物抗体によるヒトでの免疫原性の予測は重視されておらず, また, 免疫毒性試験については言及されていない. しかし, バイオ医薬は製法によりその質的変動が大きいことから, ヒト化試験系による免疫原性の検索は必要で 31

5 秦野研究所年報 Vol ある. 一例として, ヒト樹状細胞株を用いた in vitro の免疫原性試験の早い実用化が望まれている. また, バイオ医薬には免疫刺激作用を有するものがあることから, 抗原性に由来しない免疫刺激作用やそれによる免疫異常 ( 自己免疫誘発の有無 ) についての免疫毒性試験系の開発も必要である. この他, バイオ医薬の製剤化に使われるアジュバントやナノ粒子である DDS の安全性評価試験系の確立も課題である. おわりにバイオ医薬をはじめとするバイオ製品の開発の進展は著しい. 高分子素材から生体高分子物質, 抗体や核酸などの機能性生体分子, 遺伝子, そして細胞や組織あるいは種々のバイオ素材へと, その開発の対象は急速に広がっている. このような動向はバイオ医薬に限らず, 利用暴露形態は異なるもののバイオ製品全般に共通しているようである. 加速する開発動向と安全性評価のニーズの高まりにくらべ, 安全性評価の体制は試験法やその評価体系に未確立の部分が多く, 試行錯誤を慎重に行っている段階といえる. このような状況に際して, バイオ製品の安全性試験法と評価システムの開発と確立は, 安全性試験に携わる研究機関にとって重要な一つの使命であり, また breakthrough が望まれる安全科学の新領域と考える. この領域への興味の集約を期待したい. 文献 1) 平林容子, 真木一茂, 松本峰男, 中澤隆弘, 三分一所厚司, 渡部一人 : バイオ医薬品の新しい課題についての調査研究. 厚生労働科学研究補助金 ( 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス総合研究事業 ) 平成 20 年度総括研究報告書 : 2009; ) 古市泰宏 : sirna 医薬の長所と短所. 第 31 回薬事エキスパート研修会 (RNA 工学を用いた医薬品研究開発の現状と期待 ) 要旨集. 東京 :( 財 ) 日本公定書協会,2008; ) Cavagnaro JA: Considerations in the preclinical safety evaluation of biotechnology-derived products. In: Williams PD and Hottendorf GH eds. Comprehensive toxicology Vol.2, Toxicological testing and evaluation, Oxford, UK: Elsevier Sci.Ltd., 1997;

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オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,