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よりおこやぎ
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1 ビタミン (1) 平成 30 年 7 月 19 日生化学 2 ( 病態生化学分野 ) 教授山縣和也

2 本日の学習の目標水溶性ビタミンについて学ぶビタミンの作用代謝経路について理解するビタミン欠乏が引き起こす病態を理解する

3 分類脂溶性ビタミン水溶性ビタミンビタミン A ビタミン D ビタミン E ビタミン K ビタミン B 群ビタミン B1 ビタミン B2 ビタミン B6 ビタミン B12 ナイアシンパントテン酸ビオチン葉酸ビタミン C

4 水溶性ビタミン栄養学名化合物名多く含む食品欠乏症ビタミン B1 ビタミン B2 チアミンリボフラビン米糠, 胚芽, ブタ肉, ゴマ, 豆類レバー, 卵黄, 牛乳, 緑葉野菜, 納豆脚気, 神経機能障害, ウェルニッケ脳症成長障害, 口角炎, 口唇炎, 舌炎, 脂漏性皮膚炎, 角膜炎ビタミン B6 ピリドキシン, ピリドキサル, ピリドキサミンレバー, 牛肉, 卵, 牛乳, 大豆皮膚炎, 口内炎, 口唇炎, 脂漏性皮膚炎, 神経炎, 貧血ビタミン B12 コバラミンレバー, 肉類, 牛乳, 魚類巨赤芽球性貧血, 舌炎ナイアシンニコチン酸レバー, 肉類, 魚類, 豆類ペラグラパントテン酸パントテン酸レバー, 肉類, 牛乳, 魚類ヒトでは知られていないビオチンビオチンレバー, 酵母, 胚芽ヒトでは知られていない葉酸プテロイルグルタミン酸レバー, 腎臓, 酵母, 緑要野菜巨赤芽球性貧血ビタミン C アスコルビン酸トマト, 果物, 緑黄色野菜壊血病

5 脂溶性ビタミン栄養学名化合物名多く含む食品欠乏症ビタミン A レチノールレチナールレチノイン酸レバー, ウナギ, 卵黄, バター, 緑黄色野菜発育障害, 生殖障害, 免疫機能低下, 皮膚角化, 視覚障害ビタミン D カルシフェロールウナギ, イワシ, カツオ, サケ, サバ, シイタケくる病, 骨歯の発育不全, 骨粗鬆症, 骨軟化症ビタミン E α-, β-, γ-, δ- トコフェロール穀類, 胚芽油, 緑葉野菜, アーモンド不妊症, 運動機能障害ビタミン K フィロキノンメナキノンレバー, 納豆, チーズ, 緑葉野菜血液凝固障害, 肝障害

6 3 大死因現在明治時代癌腸チフス心臓病脚気脳血管障害結核脚気心 beriberi

7 脚気 (Beriberi) 昭和初期までの国民病ビタミンB1 欠乏症近年再び患者の出現四肢の浮腫を伴う多発性神経炎心不全を伴う徳川家茂家定

8 森林太郎 ( 森鴎外 )( ) 高木兼寛 ( ) 陸軍軍医細菌説海軍軍医栄養欠陥説

9 高木兼寛の介入試験 ( 練習艦筑波の実験航海 ) 龍驤 ( りゅうじょう ) 筑波期間航路兵食乗組員脚気発症脚気病死 1882( 明治 15) 年 12 月 19 日 83 年 9 月 16 日日本ニュージーランドチリハワイ日本和食 ( 白米中心 ) 378 人 169 人 23 人 1884( 明治 17) 年 2 月 3 日 11 月 16 日日本ニュージーランドチリハワイ日本洋食 ( 米麦飯 + 肉類など高タンパク質の副食 ) 333 人 15 人 0 人

10 ビタミン B1 補酵素 : チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP) H3C H2 + C C C CH3 P P チアミン Thiamine ビタミン B1 チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP) ピルビン酸デヒドロゲナーゼ Pyruvate dehydrogenase( クエン酸回路への入り口 ) ( ピルビン酸デカルボキシラーゼ Pyruvate decarboxylase) トランスケトラーゼ ( ペントースリン酸経路 )

11 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体 TPP E1 E2 E3 CH 3 C FAD C- C2 E1 脱炭酸 H CH 3 CH TPP E1 E2 E3 FAD CH 3 C E2 H TPP E1 E2 E3 FAD E3 TPP E1 ADH + H + AD + E2 E3 ピルビン酸からアセチル CoA の産生酸化型リポアミドの再生 FAD H H E3 TPP E1 H H E2 E3 アセチル基の転移 FAD E2 CH 3 C TPP E1 CoA-H CoA E2 CH 3 C E2 H E3 アセチル CoA FAD

12 α ーケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ 2- オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体 AD + 2-xoglutarate dehydrogenase complex FAD H H E3 ADH + H+ - C - C C C 2 C2 C C オキソグルタル酸 2- オキソグルタル酸 H R CH E1 TPP TPP R = - C R R E2 C H R H H CoA-H R R C FAD -CoA スクシニル CoA E1 :2- オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ 2-xoglutarate dehydrogenase E2 : ジヒドロリポイルトランススクシニラーゼ Dihydrolipoyl transsuccinylase E3 : ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ Dihydrolipoyl dehydrogenase

13 エネルギー代謝経路グリコーゲングリコーゲン代謝タンパク質アミノ酸代謝トリアシルグリセロールグルコースグルコース 6 リン酸アミノ酸脂肪酸脂質代謝解糖系糖新生 β 酸化脂肪酸合成乳酸ピルビン酸乳酸アシドーシスピルビン酸脱水素酵素アセチル CoA ATP クエン酸回路電子伝達系ケト酸ビタミン B1 欠乏時の高カロリー輸液 ( 大量のグルコース負荷 ) に注意

14 Wernicke 脳症慢性アルコール中毒などの低栄養疾患でみられる B1 欠乏脳症急性に発症する意識障害眼振外眼筋麻痺など健忘失見当識など精神症状がみとめられることもあり

15 ビタミン B2:FAD の一部 FAD: Flavin adenine dinucleotide - - P CH 2 P CH 2 H H-C-H H H 2 アデノシン H-C-H H-C-H リボフラビン : ビタミン B2 CH 3 CH 2 2e, 2H + CH 3 R H CH 3 H CH 3 H H 酸化型 (FAD) 還元型 (FADH2)

16 =TPP ピルビン酸からアセチル CoA の産生

H H CoA-H R R C FAD -CoA スクシニル CoA E1 :2- オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ 2-xoglutarate dehydrogenase E2 :

17 α ーケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ 2- オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体 AD + 2-xoglutarate dehydrogenase complex FAD H H E3 ADH + H+ - C - C C C 2 C2 C C オキソグルタル酸 2- オキソグルタル酸 H R CH E1 TPP TPP R = - C R R E2 C H R H H CoA-H R R C FAD -CoA スクシニル CoA E1 :2- オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ 2-xoglutarate dehydrogenase E2 : ジヒドロリポイルトランススクシニラーゼ Dihydrolipoyl transsuccinylase E3 : ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ Dihydrolipoyl dehydrogenase

18 クエン酸回路ピルビン酸 AD+ CoA-H ADH C2 C3 C2 + C2 アセチル Co A クエン酸回路オキサロ酢酸 ADH AD+ リンゴ酸オキサロ酢酸再生 CoA-H クエン酸 C2 2 C2 イソクエン酸 AD+ ADH C2 コハク酸デヒドロゲナーゼフマル酸 FADH2 FAD コハク酸 CoA-H ADH 2 - オキソグルタル酸 AD + スクシニル Co A CoA-H C2 G T P A T P

19 ナイアシン iacin (icotinic acid) C H ビタミン B3 アデノシン AD:icotinamide adenine dinucleotide H 2 ニコチン酸 icotinic acid C H2 - P CH 2 H H - P + CH 2 ニコチン酸 : ビタミン B 群の一つ C H2 H (2e, H + ) ニコチン酸アミド ( ニコチンアミド ) : ビタミン B 群の一つ H H C H2 ニコチンアミド icotinamide H H 酸化型 (AD, AD + ) R 還元型 (ADH)

20 細胞質からクエン酸回路 ( ミトコンドリア ) ピルビン酸輸送体ピルビン酸 AD ADH アセチル CoA オキサロ酢酸リンゴ酸 AD ADH クエン酸フマル酸 GTP コハク酸 GDP FADH2 FAD スクシニル CoA 燃料から ATP をつくりだすために ADH や FADH2 の形で高エネルギー電子を取り出す ADH AD ADH AD cis- アコニット酸イソクエン酸 2- オキソグルタール酸

21 AD と ADP H2 H2 P P H H H H P C H2 P C H2 + + H H H P AD, AD + ADP, ADP +

22 ペントース経路脂質合成に必要な ADPHの主な供給源はペントースリン酸経路である

23 トリプトファンから合成可能 (60mg のトリプトファン =1mg ナイアシン ) ナイアシンナイアシンとトリプトファンの両方が欠損ペラグラ皮膚炎下痢痴呆

24 サーチュイン AD+ - アセチル ADP リボースニコチナマイドサーチュインサーチュイン (irtuin): AD 依存的にタンパク質のアセチル基をはずす ( 脱アセチル化 ) ことで遺伝子発現の制御や転写因子活性の制御を行う酵母や線虫ではサーチュインの発現が増えると寿命がのび発現が低下すると寿命が短くなることが報告されている赤ワインに含まれているレスベラトロールはサーチュインを活性化させる

25 IRT1 活性化による体重脂肪蓄積低下 Lagouge M. Cell 2006 レスベラトロールの投与でメタボが改善 ( マウス ) M の投与によるメタボ改善効果が検討されている ( ヒト )

26 パントテン酸 Pantothenic acid 補酵素 A( 基質型補酵素 ) の一部補酵素 A Coenzyme A CoA-H (CoA) H H C 2- メルカプトエチルアミンパントテン酸 : ビタミン B 群の一つ H H C C H H2 H3C C CH3 P - P - 4' 5' H 3' H H 2' 1' アデノシン H - P -

27 アセチル CoA Acetyl-CoA Acetyl-coenzyme A HC CH3 アセチル基 H C H H C C H H2 H3C C CH3 P - P - 4' 5' H 3' H H 2' 1' H - P -

28 ビタミン B6: 主としてアミノ酸代謝に関与する酵素の触媒型補酵素の一部 ( アミノ基転移反応, 脱炭酸反応, 置換反応,etc) H H C H2 H H H H H H ビタミン B6 H3C H3C H3C ピリドキシン Pyridoxin ピリドキサール Pyridoxal ピリドキサミン Pyridoxamine 補酵素型 H H3C H C P - - H2 H P - - H3C ピリドキサールリン酸 Pyridoxal phosphate ピリドキサミンリン酸 Pyridoxamine phosphate

29 αkg グルタミン酸アスパラギン酸 + αkg AT( アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ) オキサロ酢酸 + グルタミン酸ピリドキサルリン酸を補酵素として必要とする逸脱酵素 ( 肝疾患心筋梗塞など ) ( ビタミン B6 誘導体 )

30 グリコーゲンの加リン酸分解アミノ基転移酵素 ALT/GPT AT/GT B6 がないと血糖の維持が困難

31 ビオチン Biotin 糖新生や脂肪酸合成におけるカルボキシル反応に必要 C C H H H H C- C H Enzym e リシン残基補酵素型

32 ピルビン酸カルボキシラーゼビオチン Biotin 1 ATP ADP + Pi H3C C C C C C ピルビン酸 HC3 オキサロ酢酸

33 2 アセチルCoAカルボキシラーゼ ACC( アセチル CoA カルボキシラーゼ ): 脂肪酸合成における重要な酵素

34 H2 C ビタミン B12 H2 C CH3 H3C C H2 H H アデノシルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) H3C H3C R Co C H2 R = CH3 CH3 CH3 CH3 H2 H3C C R = CH3 メチルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) H2 H3C C H CH CH H - P H R = C シアノコバラミン ( 動物の肝臓からビタミン B12 を精製する時に C- を加えて安定化させる ) H3C

35 B12 欠乏症 ( 巨赤芽球性貧血 )

36 メチオニンの代謝メチオニン AM - アデノシルホモシステイン VB12 が必要メチオニン合成酵素 ( ホモシステインにメチル基をつけるとメチオニンができる ) ホモシステインセリンシスタチオニンシスタチオニン β 合成酵素 (CB) システインプロピオニル CoA サクシニル CoA

37 葉酸回路からメチル基が運ばれる核酸合成葉酸は盛んに分裂して成長する細胞に必要である ( 骨髄の造血細胞など ) 葉酸は核酸の合成に用いられる B12 欠乏から二次的に葉酸が欠乏し巨赤芽球性貧血がおきる

38 ビタミン B12 は胃壁細胞から分泌される内因子 (IF) と結合することで吸収される悪性貧血 : 巨赤芽球性貧血の代表胃粘膜にたいする自己免疫反応のため内因子が欠如するためビタミン B12 が吸収されない胃全切除手術後 : 内因子が不足する完全菜食主義者 : 動物性食物に含まれる

39 2B12 欠乏症亜急性連合性脊髄変性症運動系伝導路皮質脊髄路後索触覚位置覚を伝える

40 グリセロリン脂質 H フォスファチジン酸フォスファチジルコリン (PC) 生体膜で最も量の多いリン脂質レシチンともよばれる乳化試薬フォスファチジルエタノールアミン (PE) フォスファチジルセリン (P) PC 細胞膜の外側 PE P は膜の内側に分布しているアポトーシスの進行に伴い膜の表面に P が露出し細胞がマクロファージに貪食される

41 メチル基の転移反応はミエリン ( 神経髄鞘 ) 形成に必須であるホスファチジルコリンの生合成に利用される B12 欠損により神経障害がおきるメチル基を受容体に転移する

42 理解の確認のために 1. リボフラビンは脂溶性ビタミンである 2. ビタミンEは水溶性ビタミンである 3. チアミンの欠損で脚気が生じる 4. チアミンはピルビン酸脱水素酵素の補因子である 5. リボフラビンはコハク酸デヒドロゲナーゼの補因子である 6. 高カロリー輸液の際にはビタミンCを補給する必要がある 7. サーチュインはAD 依存性のアセチル化酵素である 8. ADはニコチナミドから合成される 9. ナイアシンはピルビン酸カルボキシラーゼの反応に必要である 10. ビタミンB6はアミノ基転移反応に重要である 11. ビオチンは脂肪酸の合成に重要である 12. ビタミンCはメチオニンの水酸化に必要である 13. ビタミンB12の欠乏により神経の障害がおきる 14. ビタミンB12の吸収には内因子が必須である

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スライド 1 クエン酸回路電子伝達系 (1) ( 生化学 2) 平成 29 年 4 月 27 日病態生化学分野教授山縣和也本日の学習の目標クエン酸回路の働きを理解する PD 複合体について理解するビタミンとクエン酸回路の関係を理解するクエン酸回路の異常による病気について理解するエネルギー代謝経路グリコーゲングリコーゲン代謝タンパク質アミノ酸代謝トリアシルグリセロールグルコースグルコース