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1 微量栄養素 : ビタミンとミネラル ビタミン : 微量で作用する低分子の栄養素. 種々の生命活動に必要であるが自ら合成することができず, 食事からとらなくてはならないもの. 不足 欠乏症過剰 ビタミンA 過剰症, ビタミンD 過剰症 ミネラル : 食事から適切に摂取されなくてはならない. 不足 鉄欠乏性貧血 ( 鉄 ) クレチニスム, 甲状腺腫 ( ヨウ素 ) 過剰 毒性症状 (2 講時 ) 生化学 1

2 水溶性ビタミン 脂溶性ビタミン -OH 基,-COOH 基, その他の極性基が存在構造は多彩 ( 単純なビタミンC~ 大きく複雑なビタミンB 12 ) ほとんどの水溶性ビタミンは補酵素の一部分 それ自体が補酵素として機能 : ビタミンC( 抗酸化剤 ) カルボキシ基が酵素とアミド結合するのみ : ビオチン ホルモン様作用があるビタミンA, D 抗酸化作用があるビタミンE 補酵素として機能するビタミンK 脂肪とともに小腸より吸収主に肝臓や脂肪組織に蓄えられる 摂りだめが可能だが, 過剰症状の危険もある 代表的な補酵素 NAD + 補酵素 A 2

3 ビタミン text p47- B 以外 ( フィロキノン, メナキノン ) ビタミン B 6 ピリドキシン ピリドキサール ピリドキサミン 3

4 ビタミン A ニンジンをはじめとする各種野菜に橙色を与える β- カロテンの開裂によって体内で生成. レチナールとなり, これからレチノールやレチノイン酸が作られる. ビタミンA 系 ( レチノイド ) レチナールレチノールレチノイン酸カロテノイド天然色素 ( 赤, 黄, 橙, 紫 ). 多くはビタミンA 前駆体 trans-retinol 還元 酸化 図 µgのβ-カロテンは1 µgのレチノールに相当 ( 食品 ). ( 総ビタミンAをレチノール当量で示す ) 4

5 ビタミン A は視覚にはたらいている 還元 全 trans- レチノール 11-cis- レチノール 11-cis- レチナールオプシン ロドプシン ( 視覚色素 ) 光 オプシン全 trans レチナール 網膜で, レチナールが光感受性タンパク質のオプシンと結合し, 桿体ではロドプシン, 錐体ではヨードプシンを形成する. 網膜の色素上皮細胞において全 trans-レチナールは異性化され, 11-cis-レチノールとなり, さらに酸化されて11-cis-レチナールとなる. このアルデヒドがオプシンのLys 残基と反応結合し, ロドプシンとなる. 光があたると, レチナールが 11-cis- から全 trans- に変換し, ロドプシン全体の構造が変化する. 構造変化の過程で G タンパク質 ( トラ ンスジューシン ) を活性化し, 神経伝達を起こす. レチナールがタンパク質から遊離する. ビタミン A の欠乏により暗反応が遅くなり, 弱い光の中での視力が低下する text p49 図 3-13 参 5

6 レチノイン酸は標的組織において遺伝子発現や細胞分化に関与 腸内粘膜でレチノール,β- カロテンが吸収 腸内粘膜で長鎖脂肪酸とエステル結合する. キロミクロン成分としてリンパ系に分泌, 肝臓に取込まれ貯蔵 必要に応じて放出される. レチノール結合タンパク質と結合し肝外の組織に輸送 標的細胞表面の受容体に結合し, レチノールだけが細胞内に入る 細胞質内でレチノイン酸となり核内へ移行し, 核受容体と結合 ある特定の遺伝子のプロモーターに結合し転写を調節する レチノイン酸核受容体 (RAR, RXR) レチノイン酸受容体 (RAR): 9-cis-レチノイン酸, 全 trans-レチノイン酸と結合 レチノイドX 受容体 (RXR): 9-cis-レチノイン酸と結合ビタミンD, 甲状腺ホルモンなどの核内受容体と二量体を形成し, ホルモン作用に関与するビタミンAの欠乏, 過剰はビタミンDや甲状腺ホルモンの機能を傷害 6

7 ビタミン A の作用 視覚作用 細胞分化や遺伝子発現に関与 成長促進ビタミン A の欠乏により食欲低下 ( 味蕾の角質化が原因か?). 骨の成長が遅れて, 神経系の発育に見合う成長速度が維持できずに, 中枢神経系の障害が生じる 免疫細胞の分化 正常な生殖男性 : 精子形成, 女性 : 胎児吸収の阻害など 上皮細胞の維持正常な上皮細胞の分化, 粘液の分泌に重要 ビタミン A 欠乏症夜盲症 night blindness( 緑色認識弱化 暗順応遅延 夜盲症 ) 眼球乾燥症 xerophthalmia( 角膜のケラチン化, 完全失明 ) ビタミン A 過剰症 hypervitaminosis A ビタミン A が結合タンパク質に結合しきれなくなると非結合型による組織障害を引き起こす. 中枢神経系 ( 脳圧亢進 ), 肝臓 ( 組織変化を伴う肝腫大 ), カルシウム代謝 ( 長骨肥厚, 髙 Ca 血症, 軟部組織石灰化 ), 皮膚 ( 過剰乾燥, 落屑, 脱毛症 ) 7

8 ビタミン D 作用 : カルシウムの吸収と恒常性の維持ホルモン様作用をもつ皮膚で合成される D 2 からD 7 のうち, 生理活性のあるものは2つ エルゴカルシフェロール ( ビタミンD 2 ) 植物由来 コレカルシフェロール ( ビタミンD 3 ) 1 食品 ( 動物由来 ) 2 7-デヒドロコレステロールより生合成ビタミンDは肝臓と腎臓で活性化 ( 水酸化 ) 肝 VD 25-OH-VD 腎近位尿細管 25-OH-VD 1,25-(OH) 2 -VD エルゴステロール紫外線皮膚食品 1 3 紫外線皮膚 VD 2 25 VD 3 欠乏症 ( 小児 ) くる病 rickets ( 成人 ) 骨軟化症 osteomalacia 長期間過剰摂取 腎 Ca 沈着による尿毒症 25-OH-VD はビタミン D 結合性グロブリンと結合して血流を循環 7- デヒドロコレステロール text p20,88 参照 8

9 活性型ビタミン D(1,25-(OH) 2 -VD ) の作用 1 自身の量の調節 :24- ヒドロキシラーゼを誘導し, 腎の 1- ヒドロキシラーゼを阻害 2 血中カルシウム濃度の維持腸管からのカルシウム吸収の増加血流を介して標的細胞に到達すると, 細胞内に入り受容体と結合し, 核内に移行し, 特異的な DNA と相互作用し ( 転写調節 ), その結果, 特異的なカルシウム結合タンパク質の合成が増え, カルシウム吸収が促進カルシウム排出の抑制 ( 遠位尿細管から再吸収促進 ) 骨吸収 ( 骨芽細胞を介して破骨細胞の形成を促し骨塩の動員促進 ) 3 その他 インスリンの分泌副甲状腺ホルモンの合成分泌甲状腺ホルモンの合成分泌インターロイキン合成 (T 細胞 ) 免疫グロブリン産生 (B 細胞 ) 抑制単球の分化細胞増殖の調節 大部分の作用は, ステロイドホルモンのように, 核内受容体と結合して遺伝子発現を促進することによる 9

10 ビタミン E トコフェロール (α, β, γ, δ) とトコトリエノール ( α, β, γ, δ ) がある. α- トコフェロールが最も生理活性が高い 機能 : 図 3-14 細胞膜および血漿リポタンパク質の主要な抗酸化剤. 不飽和脂肪酸の酸化を防止し, フリーラジカルを捕捉し, 細胞膜の機能保全に働く.( 膜にはリン脂質の成分として多価不飽和脂肪酸が多く含まれ, 非常に酸化を受けやすい ) 自身が反応することによる. 10

11 HO O ビタミン E O OH O ビタミン E が抗酸化物質として反応した生成物 ( ビタミン E 自身が酸化された ) 11

12 酸素, 活性酸素呼吸のために酸素を取り込み, クエン酸回路, 酸化的リン酸化などを 利用してエネルギー (ATP) 産生に使う. この時, 酸素自身は還元さ れて水分子になる. 副生成物として 活性化された酸素分子 を生じ, 活性酸素 active oxygen と総称される. 生成を加速 : 放射線, 加齢, 炎症, 紫外線, 化学物質 生体には防御する活性酸素除去システムが備わっている. ( スーパーオキシドジスムターゼ, カタラーゼ ) スーパーオキシドジスムターゼ 2 O H + H 2 O 2 + O 2 カタラーゼ 2 H 2 O 2 2 H 2 O + O 2 スーパーオキシドアニオンラジカル 12

13 活性酸素酸素 ( 3 O 2, 三重項酸素 ) よりもさらに反応性の高い酸素原子を含む物 質の総称. 核酸, タンパク質, 細胞膜や血漿リポタンパク質などの脂質に傷害を与 える ( がん, アテローム性動脈硬化症, 冠動脈疾患, 自己免疫性疾患 ) O 2 - スーパーオキシドアニオンラジカル ヒドロキシラジカル HO 一重項酸素 1 O 2 活性酸素 過酸化水素 H 2 O 2 アルコキシラジカル ペルオキシラジカル ヒドロペルオキシラジカル LO LOO HOO オゾン O 3 一酸化窒素 脂質ヒドロペルオキシド NO LOOH 13

14 ラジカル ( 遊離基, フリーラジカル ) は不対電子をもつ反応性の高い分子. 他の分子と衝突して電子を引き抜くか, 供与して安定な状態になる. 寿命が非常に短い (10-9 ~10-12 秒 ). 衝突した相手の分子を新たなラジカルにする ( あるいは分子は破壊される ). 生物にとって最も傷害性の高いラジカルは酸素ラジカルである. スーパーオキシドアニオンラジカルヒドロキシラジカル O 2 - HO ラジカルは分子の熱あるいは光による分解, 放射線分解, 電子線照射, 金属還元などにより生じる 抗酸化ビタミン ビタミン A ビタミン C これらは活性酸素種と反応してフリーラジカルを 無害化する ビタミン E β- カロテン 14

15 ビタミン K Koagulation( 独 ) coagulation( 英 ) 作用カルボキシラーゼの補酵素 血液凝固因子 (Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ, プロテイン C, プロテイン S) オステオカルシン α γ ビタミンK CO 2 (NADPH) 翻訳後修飾 (Glu 残基をカルボキシ化する反応 ) 図 3-16 生成した γ- カルボキシグルタミン酸残基 (Gla) はカルシウムと結合して, 血液凝固, 石灰化の調節などに働く. ビタミン K 作用をもつ 3 つの物質 ビタミン K 1 ( フィロキノン ) 植物 ビタミン K 3 ( メナジオン ) ビタミン K 欠乏症 : 新生児メレナ ( 新生児における消化管からの出血 ) 合成活性最強体内で K 2 になる. 副作用強いのでヒトには使用しない ビタミン K 22 ワルファリン ( メナキノン ) 微生物チーズ腸内細菌叢 ( ビタミンK 拮抗阻害薬, 納豆 15 脳梗塞, 心筋梗塞予防 ) 図 3-15

16 チアミン ( ビタミン B 1 ) 補酵素型 : チアミンピロリン酸 (TPP): 糖代謝などに重要 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体 ピルビン酸 + CoA + NAD + アセチル CoA + CO 2 + NADH + H + TPP, FAD, Mg 2+, リポ酸 酸化的脱炭酸反応 α- ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体 ( クエン酸回路 ) 分岐 α- ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体 ( 分岐アミノ酸の異化 ) チアミン ピロリン酸 ( 二リン酸 ) 欠乏症脚気 beriberi 末梢神経に異常が起こる多発性神経炎 Wernicke 脳症ウェルニッケ中枢神経障害 (B 1 不足, アルコール依存, 摂食障害 ) 16

17 リボフラビン ( ビタミン B 2 ) ビタミン B 2 はエネルギー代謝において 中心的役割 補酵素 FMN: リボフラビンがリン酸化 FAD:FMN に AMP が結合 リボフラビンビタミン B 2 ATP ADP フラビンにリボースが付いたもの おもな供給源 : 牛乳, 乳製品 フラビン補酵素は酸化還元反応に おける電子運搬体 欠乏症 ミトコンドリア呼吸鎖 脂肪酸酸化, アミノ酸酸化 クエン酸回路 皮膚炎, 口角症 ( 口角の亀裂 ), 舌炎 ( 平坦で, 紫がかって見える舌 ) FMN フラビンモノヌクレオチド ATP PP i FAD( フラビンアデニンジヌクレオチド ) 17

18 ナイアシン ビタミン B 3 補酵素型は NAD + と NADP + ニコチン酸 脱水素酵素 ( デヒドロゲナーゼ ) の補酵素 体内で合成可能 ( 肝で Trp から ) 欠乏症 : ペラグラ ( 特徴 : 光過敏性皮膚炎, 下痢, 認知症 ) トリプトファンおよびナイ アシン欠乏 酸化経路, 特に解糖, クエン酸回路, ミトコンドリアの呼吸鎖における酸化還元反応 ニコチン酸とニコチン酸アミドの総称 1 補酵素 2ADP- リボースの供給 (NAD) タンパク質の ADP リボシル化核タンパク質のポリ ADP- リボシル化 ミトコンドリア外で行われる脂肪酸合成, ステロイド合成, ペントースリン酸経路のような還元を含む過程 NAD + ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド NADH ( 還元型 ) NADP + ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 18

19 ピリドキシン ( ビタミン B 6 ) ビタミン B 6 ピリドキシン ピリドキサール 5 - リン酸エステル ピリドキシンリン酸 ピリドキサールリン酸 ピリドキシン ピリドキサミンピリドキサミンリン酸 6つの化合物がB 6 活性 ( 相互変換する ) アミノ酸代謝およびグリコーゲン代謝に必要アミノ基転移, 脱炭酸グリコーゲンホスホリラーゼ ステロイドホルモン作用において重要ホルモン- 受容体複合体を DNA 結合から遊離させ, ホルモン作用を終結させる ピリドキサール ピリドキサミン ピリドキサールリン酸 (PLP) 活性型補酵素 イソニアジド 欠乏症 : 稀. 結核治療薬, イソニアジドはピリドキサールリン酸と不活性型の誘導体を形成して結核治療中にビタミン B 6 欠乏症を誘発する. 19

20 葉酸 folic acid 体内で THF に変換される B 12 欠乏 葉酸欠乏症 : 巨赤芽球性貧血不足すると, 胎児の二分脊椎 ( 妊婦 ) 核酸のプリンおよびピリミジン塩基合成, アミノ酸代謝に必要 Ser, Gly, His( 供与体 ) から 1 炭素単位を転移する酵素の補酵素 セリン + THF グリシン + メチレン THF ウリジル酸 + メチレン THF チミジル酸 + THF プテリジン環 p- アミノ安息香酸グルタミン酸 5 - ホルミル THF 葉酸 還元 5 - メチル THF メチレン THF テトラヒドロ葉酸 (THF) 活性型補酵素 20

21 メトトレキサート ( 葉酸代謝拮抗剤 ) は抗がん剤に用いられる ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することに基づく核酸合成が阻害 葉酸還元酵素 ジヒドロ葉酸還元酵素 葉酸ジヒドロ葉酸テトラヒドロ葉酸 メトトレキサート メトトレキサート DNA 合成に必須な反応 デオキシウリジン一リン酸 TH 葉酸 DH 葉酸 チミジン一リン酸 チミジル酸シンターゼ 21

22 コバラミン ビタミンB12 植物に存在しない 微生物により合成 動物由来食品 肝臓 全乳 卵 カキ 新鮮エビ 豚肉 鶏肉 補酵素型 シアノコバラミン 抽出する際にシア ノ基が結合 動物細胞内で補酵素型ビタミンB12 を必要とする酵素は2つのみ メチルマロニル-CoA ムターゼ メチオニンシンターゼ メチルコバラミン アデノシルコバラミン 分子内にCoを含むので赤色 核酸の合成 メチル基転移反応 アミノ酸代謝 22

23 B 12 の作用と欠乏症 作用 1 メチオニンシンターゼ : ホモシステインをメチル化してメチオニンを合成 メチルTHF THF ホモシステイン メチオニン -(CH 2 ) 2 -SH メチルコバラミン -(CH 2 ) 2 -S-CH 3 メチル THF が THF に戻る唯一の経路 B 12 が欠乏すると, ホモシステインの蓄積とメチルテトラヒドロ葉酸の蓄積 2 メチルマロニル CoA ムターゼ : メチルマロニル CoA をスクシニル CoA に変換 脂肪酸メチルマロニル CoA スクシニル CoA TCA 回路へ アデノシルコバラミン 欠乏 : 葉酸の代謝を損ない, その結果, 赤血球産生を妨げ, 未熟な赤血球前駆細胞が循環血流中に ( 巨赤芽球性貧血 = 悪性貧血 ) ビタミンB 12 の腸からの吸収不全 ( 内因子が不足 ) 菜食主義 ( 細菌によって生成. 植物には含まれていない. レバーなどの動物性 食品が供給源 ) 23

24 食物からの B 12 の吸収に 結合タンパク質が必要 B 12 ( タンパク質に結合 ) を食べる 唾液腺由来 胃 : 胃酸とペプシンの作用で B 12 は遊離. コバロフィリンと結合. 十二指腸 : 膵プロテアーゼの作用でコバロフィリンが部分分解し, B 12 は遊離. 胃壁細胞由来の内因子に結合. 回腸 : 回腸上皮細胞表面に存在する多機能受容体である キュブリンに結合し, 体内に取り込まれる 24

25 パントテン酸 補酵素 A(coenzyme A, CoA) の構成成分であり, アシル基の転移反応に関わる 脂肪酸合成酵素の構成成分 パントテン酸 CoA はチオール (-SH) を含み, チオールエステルとしてアシル基を運搬する アシル基 (R-CO-) ホルミル基 HCO- アセチル基 CH 3 CO- プロピオニル基 C 2 H 5 CO- ブチリル基 C 3 H 7 CO- マロニル基 -COCH 2 CO- スクシニル基 -CO(CH 2 ) 2 CO- CoA は, クエン酸回路, 脂肪酸合成と酸化, アセチル化およびコレステロール合成の諸反応に関与 チオエタノールアミン ATP 補酵素 A(CoA) 25

26 ビオチン カルボキシ化反応において補酵素として, 活性二酸化炭素の担体となる 主に脂質 糖質代謝に関わる アセチルCoAカルボキシラーゼ プロピオニルカルボキシラーゼピルビン酸カルボキシラーゼ CH 3 CO~SCoA 脂肪酸合成 -OOCCH 2 CO~SCoA アセチルCoA マロニルCoA 酵素 ビオチン COO - 酵素 ビオチン ADP + P i ATP + HCO 3 - 欠乏症は稀生の卵白を多く摂取した場合 ( 卵白タンパク質アビジンがビオチンと結合 ) 26

27 アスコルビン酸 ( ビタミン C) 強い還元力 ( 抗酸化作用 ) 水酸化反応に関与コラーゲン合成の際のプロリン, リシン残基の水酸化 anti-scorbutic acid 抗壊血病効果をもつ酸 欠乏症 : 壊血病コラーゲンの生成が障害され, 組織の結合力が弱まり脆弱な組織毛細血管の脆弱性 ( 易出血性 ), 歯肉の崩壊, 歯の脱落, 骨折 壊血病 scurvy アスコルビン酸 ( 還元型 ) モノデヒドロアスコルビン酸ラジカル デヒドロアスコルビン酸 ( 酸化型 ) 27

28 アスコルビン酸の作用 補酵素銅含有ヒドロキシラーゼドーパミンβ-ヒドロキシラーゼチロシンからカテコールアミンの合成 ( ドーパミン, ノルアドレナリン, アドレナリン ) 鉄含有ヒドロキシラーゼ プロリルヒドロキシラーゼ リシルヒドロキシラーゼ プロコラーゲンからコラーゲンが合成された後の修飾に必要 ( 両方 ) プロリルヒドロキシラーゼは オステオカルシンの生成 補体 C1q 成分の合成 抗酸化作用 : 可逆的な酸化還元系を介した電子の授受 腸での食物中からの無機鉄の吸収を促進する 28

杆体のロドプシン 錐体の場合は ロドプシン イオドプシン オプシン フォトプシン ビタミン A と光 杆体 杆体は暗所で光を感知する 11-cis レチナール 光 All-trans レチナール 神経伝達物質 外節 ロドプシン ロドプシン 光 オプシン 情報 11-cis レチナール オプシン (

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