Q. 造血幹細胞移植とは? 通常の治療では根治や長期生存が期待できない造血器悪性腫瘍や再生不良性貧血の患者に対して大量化学療法や全身放射線照射などの移植前処置を行った後骨髄機能を回復させるために多能性造血幹細胞を移植すること

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みさえさだい
5 years ago
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1 第 11 回腫瘍血液内科勉強会造血幹細胞移植の基礎平成 28 年 2 月 25 日

2 Q. 造血幹細胞移植とは? 通常の治療では根治や長期生存が期待できない造血器悪性腫瘍や再生不良性貧血の患者に対して大量化学療法や全身放射線照射などの移植前処置を行った後骨髄機能を回復させるために多能性造血幹細胞を移植すること

3 血球の分化と造血器腫瘍骨髄末梢血骨髄系幹細胞急性骨髄性白血病 (AML) 顆粒球単球系前駆細胞好中球骨髄異形成症候群 (MDS) 慢性骨髄性白血病 (CML) 赤芽球系前駆細胞巨核球系前駆細胞赤血球血小板多能性造血幹細胞急性リンパ性白血病 (ALL) リンパ芽球性リンパ腫 (LBL) B-ALL/ LBL B 細胞系前駆細胞悪性リンパ腫 (ML) 慢性リンパ性白血病 (CLL) B 細胞リンパ節多発性骨髄腫 (MM) 形質細胞リンパ系幹細胞 T-ALL/ LBL T 細胞系前駆細胞 T 細胞 NK 細胞胸腺

4 同種造血幹細胞移植の流れ移植適応の検討 + ドナーの検索臓器障害の有無など

5 Q. 造血幹細胞移植の適応は? 3.7% 2.0% 9.6% 25.2% 7.7% 6.0% 28.8% 17.0% 急性骨髄性白血病急性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病骨髄異形成症候群非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫多発性骨髄腫再生不良性貧血 1991 年から 2013 年までの疾患別累計移植件数 (54044 件 ) 平成 26 年度全国調査報告書日本造血細胞移植学会

6 白血病治療を例に体内白血病細胞数寛解導入療法 ( 約 1kg) 10 9 ( 約 1g) 10 6 地固め療法維持強化療法完全寛解寛解後療法顕微鏡下検出限界 ( 骨髄中 <5%) PCR 法検出限界予後良好群予後不良群 : 化学療法再発血液学的完全寛解分子生物学的完全寛解治癒微小残存病変 MRD 予後良好群薬物療法治療後の時間経過 MRD:minimal residual disease 予後不良群薬物療法 + 造血幹細胞移植

7 AML の予後予測因子

8 AML の予後予測因子 NCCN JALSG( 日本 )

9 ALL の予後予測因子 µ µ

10 中悪性度 B 細胞リンパ腫に対する治療を例に I / II 期巨大病変なし R-CHOP 療法 3 コース局所放射線照射 (or R-CHOP 療法 6 コース ) 非寛解再発救援療法自家移植 (< 65 歳 ) II 期巨大病変あり III / IV 期 L HI H IPI R-CHOP 療法 6 8 コース? 自家移植 (< 65 歳 ) 部分寛解 or 同種移植?? L 群 : 低危険度群 LI 群 : 低 - 中危険度群 HI 群 : 中 - 高危険度群 H 群 : 高危険度群

11 Q. 造血幹細胞の種類は? 自家移植同系移植同種移植

12 自家移植 ( 原則 65 歳以下 ) 大量化学療法によりダメージを受けた骨髄を自己の造血幹細胞でレスキューする自家移植自体は骨髄回復の為の支持的なもの自己血輸血化学療法に感受性のある疾患が適応となる現在は末梢血幹細胞移植が主流

13 同系移植一卵性双生児の兄弟姉妹からの移植一卵性双生児は HLA( 白血球の血液型 ) は完全に一致している自家移植同様移植自体は骨髄回復の為の支持的なものであり移植前処置である大量化学療法が重要自家移植と類似自家移植と異なり腫瘍細胞の混入がない

14 同種移植 ( 原則 55 歳以下 ) 自分同系以外の他人からの造血幹細胞を移植する同種の種はヒトということ ( もし猿や豚からの移植なら異種移植 ) HLA 一致のドナーを探す必要がある移植自体に抗腫瘍効果 (GVL 効果 ) がある移植片対宿主病 (GVHD) が見られる一種の免疫療法通常とは逆の拒絶反応

15 Q. どこから造血幹細胞を採取するか? 患者への輸注量 ml ml 25 ml

16 骨髄臍帯血

17 Q. 造血幹細胞の見分け方は? 多能性造血幹細胞の指標 CD34 陽性細胞 * フローサイトメーターを用いた表面抗原解析により検出する

18 骨髄系細胞の分化と表面抗原 CD34 リンパ系幹細胞 HLA-DR HLA-DR CD13 CD13 CD11b CD116 CD116 CD116 CD33 CD15 CD33 CD15 CD33 CD15 CD33 CD11b 骨髄芽球前骨髄球骨髄球好中球 CD15 CD33 CFU-GM CD13 CD13 HLA-DR CD14 HLA-DR CD14 HLA-DR CD14 CD116 CD116 CD15 多能性幹細胞 HLA-DR CFU-GEMM 骨髄系幹細胞 CD34 CD33 CD33 CD33 CD117 BFU-E CD15 単芽球前単球単球 CD36 CD33 CD117 CFU-E CD33 CD35 CD59 赤血球 CD33 CD116 CFU-MEGA 巨核球 CD36 CD41 CD42 CD61 CD116 CD41 CD42 CD61 CD49 血小板

19 Q. 造血幹細胞は移植にどのくらい必要か? CD34 陽性細胞末梢血幹細胞移植 : 2 x 10 6 /kg( 患者体重 ) 好中球生着まで 1 週間 10 日骨髄移植臍帯血移植 : 1 2 x 10 6 /kg : 1 x 10 5 /kg 好中球生着まで 10 日 2 週間好中球生着まで 2 週 3 週間

20 Q. 白血球の血液型 :HLA とは? 親から子供に受け継がれる自他認識のマーカー HLA は A B C DR DQ DP 座の 6 種類ありそれぞれ対になっている造血幹細胞移植で特に重要なものは HLA-A B DR 座で父由来のものと母由来のものの計 6 抗原が一致するドナーを探す ( 現在は C 座も含む 8 抗原一致のドナーが推奨されている ) HLAが一致する確率は同胞 ( 兄弟 ) で25% 両親や親戚で1% 以下他人では数百数万人に1 人である a b c d ハプロタイプ a c a d b c b d

21 ただし HLA 検査には血清型とより精密な遺伝子型 (DNA 型 ) の 2 種類があり血清型で適合しても遺伝子型では不適合となることがある日本人における HLA の遺伝子頻度 HLA-A 血清型 DNA 型遺伝子頻度 (%) A1 A A2 A A A A A3 A A11 A A24 A A26 A A A30 A A31 A A33 A 血清学的レベル DNA( 遺伝子 ) レベル

22 ドナーの選択 HLA が一致する血縁者ドナーに造血幹細胞提供の意思があり健康上も問題なければドナーとして採用する HLA 一致の血縁者ドナーがいなければバンクを利用する骨髄バンク (JMDP) 1991 年財団法人骨髄移植推進財団さい帯血バンク 1999 年日本赤十字社の 4 つのバンクと中部さい帯血バンク兵庫さい帯血バンクの 6 バンク体制

23 Q. 同種移植時に血液型 ( 赤血球 ) を合わせる必要はあるか? 輸血対応は? 必要ありません

24 同種移植時における血液型不適合の定義 1. 血液型一致 (match) 2. 主不適合 (major mismatch) 患者側にドナーの血液型抗原に対する抗体がある場合骨髄移植時には血球除去 3. 副不適合 (minor mismatch) ドナー側に患者の血液型抗原に対する抗体がある場合骨髄移植時には血漿除去 4. 主副不適合 (major and minor mismatch) 患者ドナーそれぞれにお互いの血液型抗原に対する抗体が存在する場合骨髄移植時には血球血漿除去

25 血液型不適合同種移植後早期の対応輸血した血液製剤が最大限の貧血改善効果につながる ( 赤血球 ) あるいは患者の貧血を増悪させない ( 血小板 FFP) ように計画する 1. 主不適合 (major mismatch) 患者の抗体がドナー由来の赤血球と反応するため赤血球 : 患者と同じ血液型血小板 FFP: ドナーと同じ血液型 2. 副不適合 (minor mismatch) ドナー由来の抗体が患者の赤血球と反応するため赤血球 : ドナーと同じ血液型血小板 FFP: 患者と同じ血液型 3. 主副不適合 (major and minor mismatch) 赤血球 :O 型血小板 FFP:AB 型

26 血液型不適合同種移植後早期の輸血療法血液型 ABO 血液型 Rho(D) 抗原不適合血液型輸血ドナー患者赤血球血小板 FFP A O O A (or AB) B O O B (or AB) 主不適合 AB O O AB AB A A (or O) AB AB B B (or O) AB O A O A (or AB) O B O B (or AB) 副不適合 O AB O AB A AB A (or O) AB B AB B (or O) AB 主副不適合 A B O AB B A O AB 主不適合 Rh+ Rh- Rh- Rh+ 副不適合 Rh- Rh+ Rh- Rh+

27 同種造血幹細胞移植の特徴骨髄移植 (BMT: Bone Marrow Transplantation) 末梢血幹細胞移植 (PBSCT: Peripheral Blood Stem Cell Transplantation) 臍帯血移植 (CBT: Cord Blood Transplantation) ドナー HLA 適合性血縁では血清型 1 座および DNA 型 2 座不一致まで血縁では血清型 1 座および DNA 型 2 座不一致まで血清型 2 座不一致および DNA 型 3 座不一致まで可能非血縁では血清型一致および DR1 座不一致まで非血縁では血清型一致および DR1 座不一致まで負担全身麻酔のリスク採取に伴うリスク G-CSF 投与のリスク体外循環のリスクなしコーディネート非血縁では 3 ヶ月以上血縁では比較的早い不要 ( 通常 2-4 週間 ) レシピエント輸注細胞数 /kg CD34+: /kg ー CD34+: /kg /kg( 確保が困難 ) CD34+: /kg 造血回復拒絶 10 日 ~2 週間 2 5% 1 週間 10 日 2 5% 2 週間 3 週間 7 40% 急性 GVHD ( Ⅱ) 慢性 GVHD 25% 40% 骨髄移植と同等骨髄移植より多い骨髄移植より少ない骨髄移植より少ない

28 Q. 造血幹細胞移植毎の件数は? 臍帯血非血縁骨髄血縁末梢血血縁骨髄自家移植平成 26 年度全国調査報告書日本造血細胞移植学会

29 Q. 同種移植の成績は? 血縁骨髄移植血縁末梢血幹細胞移植非血縁骨髄移植臍帯血移植移植後 1 年移植後 5 年 1 年 5 年 1 年 5 年 1 年 5 年急性骨髄性白血病 69.4% 50.7% 57.7% 36.8% 62.1% 44.2% 50.2% 35.4% 急性リンパ性白血病 71.1% 50.5% 62.7% 37.9% 67.7% 49.2% 64.9% 46.9% 慢性骨髄性白血病 78.3% 66.9% 67.9% 55.8% 65.1% 52.7% 62.4% 44.3% 骨髄異形成症候群 74.8% 58.9% 65.2% 44.1% 63.7% 50.0% 51.9% 37.0% 再生不良性貧血 90.8% 87.5% 75.2% 62.1% 80.2% 74.7% 63.2% 59.1% 平成 26 年度全国調査報告書日本造血細胞移植学会

30 Q. 同種造血幹細胞移植の前処置は? 骨髄破壊的前処置骨髄非破壊的前処置 (RIST: Reduce-Intensity Stem Cell Transplantation) (NST: Non-myeloablative Stem Cell Transplantation)

31 骨髄破壊的前処置 ( 従来型フル移植 ): 通常 55 歳まで長所体内に残存する腫瘍細胞の根絶を目指した大量化学療法や全身放射線照射による前処置強い拒絶反応 (rejection) 抑制効果さらに移植片の同種免疫反応による抗腫瘍効果 (GVL 効果 ) を期待する短所前処置に関連した合併症 (RRT) が多く高齢者で行えない

32 骨髄非破壊的前処置 ( ミニ移植 ): 通常 65 歳まで長所 RRTが少なく高齢者でも可能低中等度の拒絶反応 (rejection) 抑制効果移植片の同種免疫反応によるGVL 効果のみを期待する短所前処置が軽く腫瘍細胞が残存する ( 再発率が高い )

33 前処置の位置づけ拒絶反応抑制 FLU-TBI 2Gy TBI 2Gy ミニ移植 TBI-CY FLU-BU-ATG FLU-MEL BU-CY BEAM / MCVC フル移植殺腫瘍効果 / 骨髄抑制

34 Q. GVHD とは? Graft versus Host Disease 移植片対宿主病生着したドナー由来のリンパ球 (T 細胞 ) が患者 ( 宿主 ) を非自己と認識して攻撃する免疫学的な病態 HLAを可能な限り一致させることで GVHD 発症の頻度を減らすことが出来る急性 ( 移植後 100 日まで ) と慢性 ( 移植後 100 日以降 ) に区別される急性 GVHD は移植細胞中に存在したドナーリンパ球により慢性 GVHD は移植された造血幹細胞より分化成熟したリンパ球により発症する

35 急性 GVHD 標的臓器は皮膚肝臓消化管 Stage 皮膚皮疹 (%) GVHD 重症度分類肝総ヒリルヒン (mg/dl) 1 < 消化管下痢 (ml/day) または持続する嘔気 > > 全身性紅皮症 >15 高度の腹痛腸閉塞

36 慢性 GVHD Ocular sicca Oral ulcers Skin sclerosis Bronchiolitis obliterans 症状は多彩で標的臓器は全身皮膚が硬くなる涙や唾液が出ないなどいわゆる自己免疫疾患類似の ( 強皮症 Sjogren 症候群など ) の症状が出現する

37 Q. Rejection( 拒絶反応 ) と GVHD の違いは? Rejection 患者リンパ球 GVHD ドナー由来リンパ球皮膚移植臓器肝臓消化管攻撃対象 : 移植 ( ドナー ) 臓器ドナー由来臓器細胞攻撃対象 : 患者臓器患者由来臓器細胞

38 Q. GVHD の予防法は? HLA 一致血縁ドナーの場合メトトレキサート (Day1 は 10mg/m 2, Day3, 6 は 7mg/m 2 ) シクロスポリン (3mg/kg) Day 非血縁または HLA 不一致血縁ドナーの場合メトトレキサート (Day1 は 10mg/m 2, Day3, 6, 11 は 7mg/m 2 ) タクロリムス (0.03mg/kg) Day Rejection( 拒絶反応 ) 予防にも

39 Q. GVL 効果とは? Graft versus Leukemia/Lymphoma 移植したドナー由来のリンパ球が残存する腫瘍細胞を攻撃する効果ドナー由来のリンパ球リンパ腫細胞肝臓腸管白血病細胞皮膚皮膚好ましい効果副作用表裏一体の作用

40 Q. その他の合併症は? 前処置 HSCT 無菌室療法抗 T 癌 B 薬 I 免疫抑制剤 (~1 年間 ) ( 日 ) ( 早期 ) ( 中期 ) ( 後期 ) 治療関連毒性 (RRT) 皮膚障害口腔消化管粘膜障害出血性膀胱炎生着症候群肝中心静脈閉塞症 (hepatic VOD) 急性 GVHD ( 重症度 Ⅰ~Ⅳ) 慢性 GVHD( 限局型全身型 ) 低 γ グロブリン血症血栓性微小血管障害 (TMA) 急激な腹水貯留黄疸細菌真菌感染症下血溶血性貧血血小板減少カンジダアスペルギルスグラム陽性菌 : 口内炎カテーテルグラム陰性桿菌 :Bacterial translocation 被包化細菌 : 肺炎球菌インフルエンザ桿菌髄膜炎菌などウィルス感染症 HSV: 口内炎 HHV-6: 脳炎 CMV: 肺炎腸炎造血抑制アデノウイルス : 出血性膀胱炎ニューモシスチス VZV: 帯状疱疹内臓播種晩期障害 : 内分泌障害 ( 甲状腺 ) 不妊二次発がんなど

白血病治療の最前線

白血病治療の最前線同種造血幹細胞移植についての説明 ( 悪性リンパ腫 ) 1. 悪性リンパ腫の治療悪性リンパ腫に対する有効な治療法には放射線療法抗癌剤による化学療法抗体療法 ( 抗 CD20 抗体 : リツキシマブ ) 外科療法などの複数の治療法があります他の癌に比べて悪性リンパ腫は放射線療法や化学療法がよく効く悪性腫瘍ですろほう性リンパ腫びまん性大細胞リンパ腫しかし非常に悪性度が高い場合や化学療法や自家移植に対する難治例では同種造血幹細