学位論文の内容の要旨論文提出者氏名中谷夏織論文審査担当者主査神奈木真理副査鍔田武志東田修二論文題目 Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transpl

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きみかずみつだ
5 years ago
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1 学位論文の内容の要旨論文提出者氏名中谷夏織論文審査担当者主査神奈木真理副査鍔田武志東田修二論文題目 Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transplantation ( 論文内容の要旨 ) < 要旨 > 造血細胞移植は造血疾患の治療として用いられている不十分な免疫回復は臨床予後に重大な影響を与えることから造血細胞移植後の T 細胞 B 細胞の再構築の評価は重要であるこの研究で我々は免疫学的因子が造血細胞移植後の感染症に関連するかどうかを調べるために 133 名 ( 原発性免疫不全症 56 名悪性腫瘍 77 名 0-62 歳 ( 中央値 12 歳 )) の TRECs(T cell receptor excision circles) sjkrecs cjkrecs(signal and coding joint kappa-deleting recombination excision circles) を後方視的に解析した KRECs は TRECs より早く陽性となりその後上昇したレシピエント年齢が若いことは移植後の sjkrecs と cjkrecs の回復に寄与していたまた臍帯血移植は骨髄移植や末梢血幹細胞移植に比して B 細胞の回復が早いことに寄与しており年齢層の高いレシピエントにおいても B 細胞新生能に寄与していた慢性 GVHD は TRECs の低下に関連していたが sjkrecs や cjkrecs の増加とは関連していなかった造血細胞移植 1 か月後に sjkrecs が陽性であることは移植後の感染症が少ないことと相関した TRECs や KRECs のモニタリングは造血細胞移植後の免疫能再構築を評価する有用な手段になり得ると考えられた < 緒言 > 造血細胞移植は血液腫瘍先天的骨髄疾患原発性免疫不全症といった疾患の治療として行われている免疫能再構築の評価は移植後の感染症や原病の再発生存に関連すると考えられているために重要であるこれまで CD4 陽性 T 細胞数や T 細胞増殖能 B 細胞数血清 IgG が造血細胞移植後の免疫能回復の指標として用いられてきた近年 T 細胞や B 細胞の分化増殖過程で産生される TRECs や KRECs をそれぞれ解析することにより T 細胞 B 細胞の新生能をより直接的に評価することが可能となっているこれまでの報告によると TRECs の回復は悪性腫瘍における造血細胞移植後の生存や感染症に関連し TREC 値は骨髄移植や末梢血幹細胞移植よりも臍帯血移植後の患者で低いとされているまた KRECs のうち coding joint KRECs(cjKRECs) は B 細胞数の指標 signal joint KRECs (sjkrecs) は B 細胞新生能の指標として用いられているが造血細胞移植後の KRECs の回復 - 1 -

2 についてはよく知られていない移植後の KRECs と生存あるいは感染症との関連も今までに報告されていないさらに KRECs によって評価される B 細胞の回復が移植源によって異なるかどうかもまだわかっていない今回我々は TRECs と KRECs の回復に寄与する因子について特に KRECs に焦点をあてて解析を行ったまた悪性腫瘍あるいは原発性免疫不全症の患者における造血細胞移植後の TRECs KRECs と感染症の関連について研究を行った < 方法 > 1996 年 3 月から 2013 年 8 月に造血細胞移植を施行され東京医科歯科大学小児科または血液内科防衛医科大学校小児科でフォローアップされていた 133 名について研究を行った移植時年齢の中央値は 12 歳 (0-62 歳 ) であったこの研究は東京医科歯科大学と防衛医科大学校の倫理委員会の承認を得た TREC sjkrec cjkrec は造血細胞移植後 1 カ月 3 カ月 6 カ月 1 年毎にリアルタイム PCR によって測定し RNase P を内因性コントロールとして用いた TREC KREC が 10 copies/µgdna 未満を陰性と定義し 10 copies/µgdna 以上を陽性と定義したウイルスのゲノム DNA はマルチプレックス PCR あるいはリアルタイム PCR を用いて測定した前処置に関しては放射線の 5Gy 以上の全身単回照射あるいは 8Gy 以上の分割照射もしくは他の化学療法に加えて 8mg/kg 以上のブスルファン投与を施行した場合に骨髄破壊的処置と定義した HLA 分類は HLA-A B DRB1 の遺伝子型によって行い GVHD は標準基準によってグレード分類を行った感染症の発生は症状を有し病原体が検出されその重症度が CTCAE のグレード 3 以上の時と定義した臨床パラメーターとしてはレシピエント年齢レシピエントの性別原疾患前処置ドナー年齢移植源 HLA 一致度血縁急性 GVHD 慢性 GVHD ステロイドの使用抗胸腺グロブリン (antithymocyte glopbulin, ATG) の使用を選択した生存率はカプランマイヤー法で評価を行いログランクテストで比較した単変量解析で有意 (p<0.05) であった因子を多変量解析で使用した急性 GVHD 慢性 GVHD ステロイド使用 ATG 使用は造血細胞移植後の事象であり他の因子に関連するため多変量解析から除外した場合と入れた場合の両方を検討しドナー年齢は骨髄移植に限定したため除外した < 結果 > まず始めに我々は造血細胞移植後の TREC sjkrec cjkrec の回復を評価した TRECs の回復よりも sjkrecs と cjkrecs の上昇は早く sjkrecs と cjkrecs は相関していたこのことは B 細胞の生着が一旦なされれば B 細胞の成熟は正常であることを示唆している TREC と sjkrec の回復にもいくらかの相関は認められるが特に造血細胞移植後の早期においてT 細胞新生なしに B 細胞新生が多数の患者で認められた移植後 1 カ月に sjkrecs が陽性であった患者の 71% で移植後 3 カ月の sjkrecs が上昇していた一方で移植後 1 カ月の TRECs が陽性であることはその後の T 細胞回復を示すものではなかった - 2 -

3 TRECs 回復についての長期解析において臍帯血移植は骨髄移植や末梢血幹細胞移植に比して少なくとも劣っているものではなかった KRECs の回復は臍帯血移植の方が骨髄移植よりも早かった回復した sjkrecs と cjkrecs の最終的な値は年齢が一致したコントロールと同程度であった次に我々は TRECs sjkrecs cjkrecs に寄与する因子についての評価を行ったまず単変量解析を行いその結果をもとに多変量解析を行った単変量解析においてレシピエント年齢が若いことは TRECs および sjkrecs cjkrecs の上昇に寄与し骨髄移植においてドナー年齢が若いことは sjkrecs cjkrecs の上昇に寄与していた臍帯血移植は sjkrecs cjkrecs の上昇に寄与していた単変量解析の結果レシピエント年齢原疾患前処置移植源血縁の因子を用いて多変量解析を行ったところ多変量解析においてもレシピエント年齢が若いことと臍帯血移植は sjkrecs と cjkrecs の上昇に寄与していた急性 GVHD ステロイドの使用 ATG の使用を解析に含めた場合には grade0-2 の急性 GVHD ステロイドの使用なし ATG の使用なしが KRECs を上昇させることに寄与していたさらに慢性 GVHD があることは単変量解析では sjkrecs cjkrecs の低下することに寄与していたが多変量解析においては慢性 GVHD は B 細胞の回復に寄与していなかった我々は次に造血細胞移植後の感染症の発生との関連を調べた移植後 1 カ月の TRECs あるいは sjkrecs が陽性であることは感染症の減少と有意に相関していた (p=0.043, p=0.033) さらに移植後 1 カ月で sjkrecs cjkrecs が陽性の群では細菌感染症が少ないという傾向が認められたが統計学的有意差は得られなかった < 考察 > 我々は今回の研究で以下のことを見出した 1) sjkrecs と cjkrecs は TRECs よりも早く上昇する 2) レシピエント年齢が若いことは sjkrecs cjkrecs の回復に寄与している 3) 臍帯血の使用は骨髄や末梢血の使用に比して sjkrecs cjkrecs を早く回復させる 4) 移植後 1 カ月で sjkrecs が陽性であることは感染症の減少と相関する SjKRECs cjkrecs は TRECs に先んじて上昇していたまた移植後 1 カ月の sjkrecs が陽性の患者では 3 カ月後 6 カ月後も sjkrecs が上昇しており B 細胞の免疫能再構築を予測することが示唆されたレシピエント年齢が若いことは sjkrecs cjkrecs の回復に寄与していた既報告によると健常児において sjkrecs は 1 歳未満で最も高く年齢と共に低下するこのことからドナー年齢が若いことは B 細胞の再構築に有利であると考えられる我々の結果はレシピエント年齢が若いこともまた sjkrecs cjkrecs の上昇に寄与していることを示したさらに我々は臍帯血移植を受けた患者群で骨髄移植と末梢幹細胞移植に比して sjkrecs と cjkrecs の回復が早いことを見出した臍帯血移植後に B 細胞再構築が早く行われることは今までにも報告されており我々の結果は B 細胞再構築が B 細胞新生によるものであり末梢での増殖によるものではないことを示唆した - 3 -

4 さらに我々の結果は GVHD や ATG がこれまで報告されてきた T 細胞の回復だけでなく B 細胞の免疫能再構築にも影響を与えていることを示唆した慢性 GVHD のある患者においては TRECs に関しては予想通り移植後 6 カ月 1 年において有意に低下していた一方において慢性 GVHD は B 細胞の増加に寄与するとの既報告とは異なり移植後 3 カ月から 2 年の KRECs は低下していたこの矛盾は慢性 GVHD の患者ではより強力な免疫抑制剤を使用されていることに起因すると思われるが今後更なる症例の集積および解析が望まれる我々の研究は移植後 1 カ月の TRECs sjkrecs が陽性である患者は移植後の感染症に罹患しにくいことを示唆した早期の B 細胞の新生は早期の骨髄回復を達成すると考えられる B 細胞は抗体産生細胞に加えて抗原提示細胞としても働いていると考えられる臍帯血移植は骨髄や末梢血に比較して B 細胞の回復に優れておりまた T 細胞の新生に劣るものではなかったこのことは臍帯血移植後の B 細胞回復における量的優位性を示唆している免疫学的検査や感染症自己免疫免疫学的所見といった臨床データと組み合わせることによって KRECs TRECs は造血細胞移植後の免疫学的管理において有用な手段になり得ると考えられる - 4 -

5 論文審査の要旨および担当者報告番号甲第 4713 号中谷夏織論文審査担当者主査神奈木真理副査鍔田武志東田修二 ( 論文審査の要旨 ) 造血幹細胞移植は血液腫瘍や原発性免疫不全症の治療として用いられている移植後の免疫再構築による免疫能の回復状態は予後に重大な影響を与えるためその評価は臨床上重要である申請者は T 細胞 B 細胞の抗原受容体遺伝子の再構成の際生じる環状 DNA(TREC, KREC) 等を指標として移植後の免疫再構築の評価を試みた造血幹細胞移植後の 133 名のレシピエント (0-62 歳 ) を対象として経時的に TREC, KREC をリアルタイム PCR で測定し年齢, 性別原疾患, 移植源前処置等種々の因子と免疫再構築との関係を解析したその結果 B 細胞の新生は T 細胞より早期に認められレシピエント年齢が若いことが移植後の B 細胞の回復に寄与すること臍帯血移植は骨髄移植や末梢血幹細胞移植に比して B 細胞の回復が早いことが分かったまた移植 1ヶ月で既に TREC や KREC が検出された群では検出されなかった群と比較して移植後の感染症の頻度が有意に低かった本研究は多数の臨床検体を用いて TREC や KREC 測定の意義を種々の角度から検討した後方視的解析でありこれらが造血細胞移植後の免疫能再構築を評価する有用な指標になり得ることを示した臨床的意義の高い研究である ( 1 )

東邦大学学術リポジトリタイトル別タイトル作成者 ( 著者 ) 公開者 Epstein Barr virus infection and var 1 in synovial tissues of rheumatoid 関節リウマチ滑膜組織における Epstein Barr ウイルス感染症と Epst

東邦大学学術リポジトリタイトル別タイトル作成者 ( 著者 ) 公開者 Epstein Barr virus infection and var 1 in synovial tissues of rheumatoid 関節リウマチ滑膜組織における Epstein Barr ウイルス感染症と Epst 東邦大学学術リポジトリタイトル別タイトル作成者 ( 著者 ) 公開者 Epstein Barr virus infection and var 1 in synovial tissues of rheumatoid 関節リウマチ滑膜組織における Epstein Barr ウイルス感染症と Epstein Barr nuclear antigen 1 の変異増岡, 正太郎東邦大学発行日 2019.03.13

学位論文の内容の要旨 論文提出者氏名 中谷夏織 論文審査担当者 主査神奈木真理副査鍔田武志 東田修二 論文題目 Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transpl

学位論文の内容の要旨論文提出者氏名中谷夏織論文審査担当者主査神奈木真理副査鍔田武志東田修二論文題目 Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transpl