シダトレンスギ花粉舌下液200JAU/mLボトル,2,000JAU/mLボトル,2,000JAU/mLパック_IF

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1 2015 年 10 月改訂 第 4 版 医 師 処方医の制限 薬剤師 処方医の確認 日本標準商品分類番号 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成 スギ花粉症の減感作療法 アレルゲン免疫療法 薬 処方箋医薬品注) 注)注意 医師等の処方箋により使用すること 剤 形 液剤 舌下液剤 製 剤 の 規 制 区 分 処方箋医薬品 規 量 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル パック 1mL 中 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 名 該当しない 一 格 般 含 注意 医師等の処方箋により使用すること 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発 売 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 2014 年 1 月 17日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 2014 年 9 月 2日 発 売 年 月 日 2014 年10 月 8日 開発 製造販売 輸入 提 携 販 売 会 社 名 製 造 販 売 元 鳥 居 薬 品 株 式 会 社 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 鳥居薬品株式会社 お客様相談室 TEL FAX 医療関係者向けホームページ 医療関係者の皆様へ 本 IF は 2015 年 10 月改訂の添付文書の記載に基づき作成した 最新の添付文書情報は PMDA ホームページ にてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要 日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下 添付文書と略す ) がある 医療現場で医師 薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には 添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある 医療現場では 当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した 昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下 日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が 医薬品インタビューフォーム ( 以下 IF と略す ) の位置付け並びに IF 記載様式を策定した その後 医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて 平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた 更に 10 年が経過し 医薬品情報の創り手である製薬企業 使い手である医療現場の薬剤師 双方にとって薬事 医療環境は大きく変化したことを受けて 平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された IF 記載要領 2008 では IF を紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (e-if) が原則となった この変更にあわせて 添付文書において 効能 効果の追加 警告 禁忌 重要な基本的注意の改訂 などの改訂があった場合に 改訂の根拠データを追加した最新版の e-if が提供されることとなった 最新版の e-if は ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( から一括して入手可能となっている 日本病院薬剤師会では e-if を掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して 薬価基準収載にあわせて e-if の情報を検討する組織を設置して 個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査 検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し 製薬企業にとっても 医師 薬剤師等にとっても 効率の良い情報源とすることを考えた そこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった 2. IF とは IF は 添付文書等の情報を補完し 薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な 医薬品の品質管理のための情報 処方設計のための情報 調剤のための情報 医薬品の適正使用のための情報 薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として 日病薬が記載要領を策定し 薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料 と位置付けられる ただし 薬事法注 ) 製薬企業機密等に関わるもの 製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価 判断 提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない 言い換えると 製薬企業から提供された IF は 薬剤師自らが評価 判断 臨床適応するとともに 必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IF の様式 ] 1 規格は A4 版 横書きとし 原則として 9 ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し 一色刷りとする ただし 添付文書で赤枠 赤字を用いた場合には 電子媒体ではこれに従うものとする 2IF 記載要領に基づき作成し 各項目名はゴシック体で記載する

3 3 表紙の記載は統一し 表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要 の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IF の作成 ] 1IF は原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤 注射剤 外用剤 ) に作成される 2IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの 製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価 判断 提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す ) により作成された IF は 電子媒体での提供を基本とし 必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する 企業での製本は必須ではない [IF の発行 ] 1 IF 記載要領 2013 は 平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成 提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂 再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ 記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される 3. IF の利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている 情報を利用する薬剤師は 電子媒体から印刷して利用することが原則である 電子媒体の IF については 医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている 製薬企業は 医薬品インタビューフォーム作成の手引き に従って作成 提供するが IF の原点を踏まえ 医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要がある また 随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IF が改訂されるまでの間は 当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等 あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IF の使用にあたっては 最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する なお 適正使用や安全性の確保の点から記載されている 臨床成績 や 主な外国での発売状況 に関する項目等は承認事項に関わることがあり その取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい しかし 薬事法注 ) や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により 製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IF は日病薬の記載要領を受けて 当該医薬品の製薬企業が作成 提供するものであることから 記載 表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない また製薬企業は IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり インターネットでの公開等も踏まえ 薬事法注 ) 上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 ) 注 ) 現医薬品 医療機器等の品質 有効性及び安全性の確保等に関する法律

4 目次 I. 概要に関する項目 1 1. 開発の経緯 1 2. 製品の治療学的 製剤学的特性 2 II. 名称に関する項目 5 1. 販売名 5 2. 一般名 5 3. 構造式又は示性式 5 4. 分子式及び分子量 5 5. 化学名 ( 命名法 ) 5 6. 慣用名 別名 略号 記号番号 5 7.CAS 登録番号 5 III. 有効成分に関する項目 6 1. 物理化学的性質 6 2. 有効成分の各種条件下における安定性 6 3. 有効成分の確認試験法 7 4. 有効成分の定量法 7 IV. 製剤に関する項目 8 1. 剤形 8 2. 製剤の組成 8 3. 用時溶解して使用する製剤の調製法 8 4. 懸濁剤 乳剤の分散性に対する注意 9 5. 製剤の各種条件下における安定性 9 6. 溶解後の安定性 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 溶出性 生物学的試験法 製剤中の有効成分の確認試験法 製剤中の有効成分の定量法 力価 混入する可能性のある夾雑物 注意が必要な容器 外観が特殊な容器に関する情報 刺激性 その他 13 V. 治療に関する項目 効能又は効果 用法及び用量 臨床成績 17 VI. 薬効薬理に関する項目 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 薬理作用 26 VII. 薬物動態に関する項目 血中濃度の推移 測定法 薬物速度論的パラメータ 吸収 分布 代謝 排泄 トランスポーターに関する情報 透析等による除去率 30 VIII. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 警告内容とその理由 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 32

5 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 慎重投与内容とその理由 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 相互作用 副作用 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児等への投与 臨床検査結果に及ぼす影響 過量投与 適用上の注意 その他の注意 その他 45 IX. 非臨床試験に関する項目 薬理試験 薬価基準収載年月日 効能又は効果追加 用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 再審査結果 再評価結果公表年月日及びその内容 再審査期間 投薬期間制限医薬品に関する情報 各種コード 保険給付上の注意 51 XI. 文献 引用文献 その他の参考文献 53 XII. 参考資料 主な外国での発売状況 海外における臨床支援情報 54 XIII. 備考 55 その他の関連資料 毒性試験 46 X. 管理的事項に関する項目 規制区分 有効期間又は使用期限 貯法 保存条件 薬剤取扱い上の注意点 承認条件等 包装 容器の材質 同一成分 同効薬 国際誕生年月日 製造販売承認年月日及び承認番号 50

6 I. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 減感作療法 ( アレルゲン免疫療法 ) は 1911 年に Noon ら 1) が初めて報告して以来 100 年を経過する治療法で アレルギー疾患の原因であるアレルゲンを少量から投与し 徐々に増量し アレルゲンに対する反応を減弱させることにより アレルギー反応の進展を防ぐことを目的とするもので 本治療法の位置付けについては 1998 年に WHO の Position Paper 2) に記載されている 我が国においては 鳥居薬品が 1963 年にアレルゲン免疫療法薬としてアレルゲンハウスダストエキス 1 を また 1969 年には治療用のスギ花粉エキスの販売を開始し その後治療用のスギ花粉エキスについては 標準化の検討を行い 2000 年にスギ花粉の主要抗原である Cry j 1 2 量を一定の範囲で含有する治療用の標準化スギ花粉エキス 3 を発売した 従来 アレルゲン免疫療法は皮下注射による方法 (SCIT:Subcutaneous Immunotherapy) が中心であったが 投与が煩雑で 注射による疼痛 長期間に渡る定期的な通院等 患者の負担が大きく また アナフィラキシーショック等の重篤な副作用の発現が課題となっていた このためヨーロッパを中心に 注射以外の投与方法が検討され 1986 年には舌下免疫療法 (SLIT:Sublingual 3) Immunotherapy) の最初の randomized controlled trial が報告された その後も数多くの SLIT の臨床試験が行われ 2009 年の WAO(World Allergy Organization) の Position Paper 4) に SLIT の有用性が記されている 5) 6) 7) 我が国でもスギ花粉症に対する SLIT の臨床研究 ( 厚生労働科学研究 東京都福祉保険局等 12) ) が実施され 有用性が評価されてきた 鳥居薬品では これらの SLIT の有用性データ 5)12) を踏まえ スギ花粉症に対する SLIT 製剤の開発を行い 2012 年 12 月製造販売承認申請を行い 2014 年 1 月にシダトレンスギ花粉舌下液製剤の製造販売承認を取得した 1: 現在の販売名治療用アレルゲンエキス皮下注 トリイ ハウスダスト 1:10 1:100 診断用アレルゲン皮内エキス治療用アレルゲンエキス皮下注 トリイ ハウスダスト 1:1,000 2:Cry j1: 日本スギ (Cryptomeria japonica) 花粉中に存在する主要アレルゲンの一つであり ヒト皮膚反応活性と相関することが報告されている 13) 3: 現在の販売名治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 200JAU/mL - 1 -

7 2. 製品の治療学的 製剤学的特性 本剤は 国内で初めて承認された原因アレルゲンを含有するスギ花粉エキスを舌下に投与するアレルゲン免疫療法薬 (SLIT 製剤 ) である [ V.1. 効能又は効果 2. 用法及び用量 の項 ] 参照 本剤は 従来の皮下注射によるアレルゲン免疫療法薬 (SCIT 製剤 ) とは異なり 1 日 1 回 舌下に滴下する方法で 患者が自ら服用する製剤である [ V.2. 用法及び用量 の項 ] 参照 本剤は 原因アレルゲンを含有する製剤であり アレルギー反応の誘発 ( 特にアナフィラキシーショックの発現 ) に注意が必要である このため本剤投与に際しては 緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し 減感作療法に関する十分な知識 経験を持つ医師のもと投与すべきであることを踏まえ 以下の警告を設定し 承認条件が課されている 警告 本剤は 緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し 本剤に関する十分な知識と減感作療法に関する十分な知識 経験を持ち 本剤のリスク等について十分に管理 説明できる医師のもとで処方 使用すること 薬剤師においては 調剤前に当該医師を確認した上で調剤を行うこと 承認条件 舌下投与による減感作療法に関する十分な知識 経験を持つ医師によってのみ処方 使用されるとともに 本剤のリスク等について十分に管理 説明できる医師 医療機関のもとでのみ用いられ 薬局においては調剤前に当該医師 医療機関を確認した上で調剤がなされるよう 製造販売にあたって必要な措置を講じること (1) 本剤処方及び調剤時の留意点 1) 医師の処方に関する制限本剤を処方できる医師の要件は関連学会主催の舌下免疫療法 ( 減感作療法 ) に関する講習会又はアレルゲン免疫療法 ( 減感作療法 )e ラーニング e テストを受講し 続いて鳥居薬品が実施する シダトレン適正使用 e ラーニング シダトレン適正使用 e テスト 及び 医療機関登録 を行い 受講修了医師 としてデータベースに登録された医師である [ Ⅷ.1. 警告内容とその理由 の項 ] 参照 - 2 -

8 2) 薬剤師による確認本剤を調剤する薬剤師は本剤を調剤する前に 本剤の処方元医師が 受講修了医師 であるか否かの確認 (1 医師名またはシダトレン受講修了医師番号 2 医療機関名 ) をシダトレン / ミティキュア登録医師確認窓口 ( コールセンターもしくは確認用サイト ) にて必ず行う また 患者に対しては本剤の服用に際し 医師に相談すべきこと 服用方法 服用上の注意 取扱い方法 服用後特に気をつけることの理解及び患者携帯カード の携帯を確認する [ Ⅷ.1. 警告内容とその理由 の項 ] 参照 [ X.4.(3) 調剤時の留意点について の項 ] 参照 : 患者携帯カード患者本人及びかかりつけ医療機関の情報 シダトレン服用後のアナフィラキシーの前兆等について記載されたカード 詳細は弊社 MR または医療者用 Web サイト アレルゲン免疫療法.jp 参照 3) 本剤投与に際し対象となる患者の確認 1 投与禁忌患者 ( 禁忌 より) 本剤の投与によりショックを起こしたことのある患者 重症の気管支喘息患者 悪性腫瘍 又は免疫系に影響を及ぼす全身性疾患( 例えば自己免疫疾患 免疫複合体疾患 又は免疫不全症等 ) 2 投与前の確認事項 ( 効能又は効果に関連する使用上の注意 より) 本剤の投与開始に際し 皮膚反応テスト スクラッチテスト( プリックテスト ) 皮内テスト 又は特異的 IgE 抗体検査を行い スギ花粉症の確定診断を行うこと 本剤の投与開始にあたっては 前シーズンの花粉飛散時期における患者の症状を踏まえ 他の治療法も勘案した上で 本剤の適用の可否を判断すること スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い( 特異的 IgE 抗体値が高い ) スギ花粉症患者に対する本剤の有効性 安全性は確立していない 4) 初回投与時の注意 ( 用法及び用量に関連する使用上の注意の項参照 ) 1 スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しない 2 初回投与時は医師の監督のもと 投与後少なくとも 30 分間は患者を安静な状態に保たせ 十分な観察を行う また ショック アナフィラキシー等の発現時に救急処置のとれる準備をしておく - 3 -

9 5) 患者への説明 指導すべき事項 ( 重要な基本的注意 (1)(6)) 1 本剤の投与により アレルギー反応に基づく副作用 特にアナフィラキシー等の発現のおそれがあり また発現した際の対処法について患者等に対して十分に説明し 理解を得た上で使用を開始する 2 本剤服用後 30 分 投与開始初期 スギ花粉飛散時期はアナフィラキシー等の発現に特に注意する 3 本剤を服用する前後 2 時間程度は 激しい運動 アルコール摂取 入浴等を避ける 4 アナフィラキシー等が発現した場合の対処等を考慮し 家族のいる場所や日中の服用が望ましい 5 喘息発作時 気管支喘息の症状が激しいときは 本剤服用の可否について医師に相談する 6 急性感染症罹患時や体調が悪い場合は 本剤服用の可否について医師に相談する 7 患者携帯カードを常に携帯する 6) 服用方法本剤による治療は 投与量 濃度を上げる増量期と その後の維持期とに分かれる 投与方法に応じ 増量期 200JAU/mL 及び 2,000JAU/mL ボトル製剤 (10mL) と維持期 2,000JAU/mL パック製剤 (1mL) がある 1 増量期 ( 投与開始後の 2 週間 ) 1 週目は 200JAU/mL 製剤を 次いで 2 週目は 10 倍活性の高い 2,000JAU/mL 製剤を用い徐々に増量する 2 維持期 ( 増量期終了以降 ) 2,000JAU/mL 製剤を 1mL いずれも毎日 1 回投与する [ Ⅴ. 治療に関する項目 の項 ] 参照 (2) 副作用国内臨床試験において安全性評価対象 266 例中 36 例 (13.5%) 52 件 (19.5%) の副作用が認められた 主な症状は 口内炎 5 件 (1.9%) 舌下腫脹 5 件 (1.9%) 咽喉頭そう痒感 5 件 (1.9%) 口腔内腫脹 4 件 (1.5%) 耳そう痒感 3 件 (1.1%) 頭痛 3 件 (1.1%) 等であった ( 承認時 ) [ Ⅷ.8.(1) 副作用の概要 の項 ] 参照 重大な副作用 ショック アナフィラキシー ( 頻度不明 ) ショック アナフィラキシーがあらわれる可能性があるので 観察を十分に行い 血圧低下 呼吸困難 全身潮紅 顔面浮腫 咽頭浮腫等の血管浮腫 蕁麻疹 喘息等の異常が認められたときには 投与を中止し 直ちに適切な処置を行うこと [ Ⅷ.8.(2) 重大な副作用と初期症状 の項 ] 参照 - 4 -

10 II. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック (2) 洋名 Cedartolen (3) 名称の由来スギ (cedar) 花粉に対する免疫反応を 寛容 (tolerance) へ導くという意味から cedartolen 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) 該当しない (2) 洋名 ( 命名法 ) 該当しない (3) ステム該当しない 3. 構造式又は示性式 該当しない 4. 分子式及び分子量 該当しない 5. 化学名 ( 命名法 ) 該当しない 6. 慣用名 別名 略号 記号番号 治験番号 :TO-194SL 7.CAS 登録番号 該当しない - 5 -

11 III. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 (1) 外観 性状 有効成分 : 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 性状 : 淡黄色澄明の液 (2) 溶解性該当しない (3) 吸湿性該当しない (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点 凝固点該当資料なし (5) 酸塩基解離定数該当資料なし (6) 分配係数該当資料なし (7) その他の主な示性値該当資料なし 2. 有効成分の各種条件下における安定性 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 試験温度光保存形態保存期間結果 長期試験 -20±5 暗所 苛酷試験 温度 5±3 暗所 光 5±3 総照度 120 万 lx hr 総近紫外放射エネルギー 200W h/m 2 以上 * 密閉式ステンレス容器 密閉式ステンレス容器 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 24 ヵ月まで変化なし ( 試験継続中 ) 2, 4, 6 ヵ月変化なし ガラスアンプル ( 曝光又は遮光 ) 13 日変化なし 試験項目 : 性状 確認試験 ph 定量法 (Cry j 1) *:D65 ランプを使用して 総照度が 120 万 lx hr となるよう照射した結果 総近紫外放射エネルギー量は 341.1W h/m 2 となった - 6 -

12 3. 有効成分の確認試験法 4. 有効成分の定量法 - 7 -

13 IV. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 投与経路 舌下投与 (2) 剤形の区別 規格及び性状 1) 剤形の区分液剤 ( 舌下液剤 ) 2) 規格シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル パック 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 3) 性状無色澄明の液 (3) 製剤の物性該当資料なし (4) 識別コード該当しない (5) ph 浸透圧比 粘度 比重 安定な ph 域等 ph シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル : シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル パック : (6) 無菌の有無該当しない 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル パック 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 (2) 添加物濃グリセリン 塩化ナトリウム (3) 添付溶解液の組成及び容量該当しない 3. 用時溶解して使用する製剤の調製法 該当しない - 8 -

14 4. 懸濁剤 乳剤の分散性に対する注意 該当しない 5. 製剤の各種条件下における安定性 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 10mL 試験温度 / 湿度光保存形態保存期間結果 長期試験 5±3 暗所ボトル容器 加速試験 25±2 / 60±5%RH 苛酷試験 ( 光 ) 5±3 暗所 総照度 120 万 lx hr 総近紫外放射エネルギー 200W h/m 2 以上 * ボトル容器 ボトル容器 ( 曝光又は遮光 ) 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 3, 7, 14 日, 1, 3, 6 ヵ月 18 ヵ月まで変化なし ( 試験継続中 ) 3 ヵ月まで変化なし 6 ヵ月で Cry j 1 含量が初期値の 50-60% に低下 13 日変化なし 試験項目 : 性状 ph 定量 (Cry j 1) 微生物限度試験 ( 苛酷試験 ( 光 ) では実施していない ) 各 3Lot 1Lot 3 回測定 *:D65 ランプを使用して 総照度が 120 万 lx hr となるよう照射した結果 総近紫外放射エネルギー量は W h/m 2 となった シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル 10mL 試験温度 / 湿度光保存形態保存期間結果 長期試験 5±3 暗所ボトル容器 加速試験 25±2 / 60±5%RH 苛酷試験 ( 光 ) 5±3 暗所 総照度 120 万 lx hr 総近紫外放射エネルギー 200W h/m 2 以上 * ボトル容器 ボトル容器 ( 曝光又は遮光 ) 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 3, 7, 14 日 1, 3 ヵ月 18 ヵ月まで変化なし ( 試験継続中 ) 7 日まで変化なし Cry j 1 含量が 14 日で規格を下回り 1 ヵ月で初期値の 50-60% 3 ヵ月で 20-10% に低下 13 日変化なし 試験項目 : 性状 ph 確認試験 定量法 (Cry j 1) 微生物限度試験 ( 苛酷試験 ( 光 ) では実施していない ) 各 3Lot 1Lot 3 回測定 *:D65 ランプを使用して 総照度が 120 万 lx hr となるよう照射した結果 総近紫外放射エネルギー量は W h/m 2 となった - 9 -

15 シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 1mL 試験温度 / 湿度光保存形態保存期間結果 長期試験 5±3 暗所 加速試験 25±2 / 60±5%RH 暗所 アルミラミネート容器 アルミラミネート容器 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 ヵ月 3, 7, 14 日, 1, 3 ヵ月 試験項目 : 性状 ph 確認試験 定量法 (Cry j 1) 分包品の製剤均一性試験 微生物限度試験各 3Lot 1Lot 3 回測定 24 ヵ月まで変化なし ( 試験継続中 ) 7 日まで変化なし Cry j 1 含量が 14 日で規格を下回り 1 ヵ月で初期値の 50-60% 3 ヵ月で 20-10% に低下 6. 溶解後の安定性 該当しない 7. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 該当しない 8. 溶出性 該当しない 9. 生物学的試験法 該当しない 10. 製剤中の有効成分の確認試験法 11. 製剤中の有効成分の定量法

16 12. 力価 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.02mL 含有シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル パック 1mL 中標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 0.2mL 含有 < 参考 > 一般社団法人日本アレルギー学会アレルゲン検討委員会にて アレルギー患者の皮膚試験に基づき 国内独自のアレルゲン活性単位として JAU/mL が設定されている スギ花粉エキスにおいては 1mL 中 Cry j 1 を 7.321μg 含むエキスはその力価を 10,000JAU/mL と表示できることが定められている 14) 13. 混入する可能性のある夾雑物 該当資料なし 14. 注意が必要な容器 外観が特殊な容器に関する情報 (1) 増量期用ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル 容器に付属のディスペンサーを装着し ポンプを押下 ( プッシュ ) し必要量を舌下に滴下すること なお ディスペンサー初回装着時には 5 回空押し ( プッシュ ) してから使用すること また次回以降は 1 回空押し ( プッシュ ) してから使用すること 1 押下 (1 プッシュ ) は 0.2mL である 1ボトル容器のセッティングボトルのキャップをはずし 付属のディスペンサーをボトルに取り付けます 2 初回服用時ディスペンサーのキャップをはずし ティッシュぺーバーなどに ポンプを 5 回押下 ( プッシュ ) して薬液が出ることを確認してください

17 3 次回以降服用時ディスペンサーのキャップをはずし ティッシュぺーバーなどに ポンプを 1 回押下 ( プッシュ ) して薬液が出ることを確認してください 4 服用方法大きく口を開け 舌の下に一度にその日の服用量をプッシュします ディスペンサーの吐出量の検討 ボトル容器にディスペンサーを取り付けた際 本剤 200JAU/mL 10mL 2,000JAU/mL 10mL ともに 吐出回数 5 回目以降は 3 回の平均値として目的とする 0.2 ml の吐出量が担保されることを確認した よって ディスペンサー初回取り付け時は 吐出量の担保のためにディスペンサー内を内容液で満たす必要があるため 使用前に 5 回空押しすることとした 200JAU/mL 10mL における吐出量の検討結果 ( 初回取り付け時 ) 吐出回数 吐出量 *(ml) 3 回 4 回 5 回 6 回 7 回 8 回 9 回 10 回 平均値 ** 標準偏差 *: 吐出 12 回目は内容液が吐出されないため 記載省略 **:3 回測定の平均値 2,000JAU/mL 10mL における吐出量の検討結果 ( 初回取り付け時 ) 吐出回数 吐出量 *(ml) 3 回 4 回 5 回 6 回 7 回 8 回 9 回 10 回 平均値 ** 標準偏差 *: 吐出 12 回目は内容液が吐出されないため 記載省略 **:3 回測定の平均値 なお 転倒 落下等の衝撃を受けた場合や持ち運んだ時には 薬液が容器外に出る可能性があるが 1 回の空押しをすることで 新たな液で充てんされるため 吐出量に影響を及ぼすことはないことから 使用 2 日目以降の空押しを 1 回とすることとした

18 (2) 維持期用パックシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 服用時にアルミラミネート容器を開封し 舌下に全量 (1mL) 滴下すること 1パックの開封方法 印全体を指でつまみ 切り口から開けてください 本体をつまむと液が飛び出るおそれがあります 2 服用方法大きく口を開け 舌の下に一度に薬液をすべて滴下します 15. 刺激性 (1) 雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を mL/kg( それぞれ臨床用量の約 750 約 3,000 倍 ) 及び溶媒 mL/kg を単回経口投与した結果 消化管に対して刺激性を示さなかった (2) 雌雄 SD ラットに本剤の標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を mL/kg/day( それぞれ臨床用量の約 30 約 150 約 750 倍 ) 及び溶媒 mL/kg/day を 1 日 1 回 2 週間反復経口投与した結果 消化管に対して刺激性を示さなかった (3) 雌雄 NZW ウサギに標準化スギ花粉エキス 2,000JAU/mL を 0.2mL/body/day( 臨床用量の約 3.6 倍 ) 生理食塩液 0.2mL/body/day 及び溶媒 0.2mL/body/day を 1 日 1 回舌下投与 (20 分間舌下に保持 保持時間は臨床の 10 倍 ) を 1 週間反復した結果 舌下粘膜に対して刺激性を示さなかった :50% グリセリン 塩化ナトリウム溶液グリセリン 50%(w/w) 塩化ナトリウム 5%(w/w) 16. その他 なし

19 V. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 (1) 効能又は効果スギ花粉症 ( 減感作療法 ) ( 解説 ) 本剤は スギ花粉から抽出したスギ花粉症の原因アレルゲンを含有するエキス製剤であり 舌下投与によるスギ花粉症の減感作療法 ( アレルゲン免疫療法 ) 薬として開発された なお 通常のアレルギー疾患の対症療法薬とは異なり 服用して直ちに効果が得られるものではない またスギ花粉に対する過敏性を減弱させ 症状の軽減を図るものであり 花粉飛散時期には対症療法薬を併用する場合もある (2) 効能又は効果に関連する使用上の注意 < 効能又は効果に関連する使用上の注意 > 1. 本剤の投与開始に際し 皮膚反応テスト スクラッチテスト ( プリックテスト ) 皮内テスト 又は特異的 IgE 抗体検査を行い スギ花粉症の確定診断を行うこと 2. 本剤の使用開始にあたっては 前シーズンの花粉飛散時期における患者の症状を踏まえ 他の治療法も勘案した上で 本剤の適用の可否を判断すること 3. スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い ( 特異的 IgE 抗体値が高い ) スギ花粉症患者に対する本剤の有効性 安全性は確立していない 使用経験がない ( 解説 ) 1. スギ花粉症以外の患者では本剤の効果は望めないため 投与開始に際しては問診に加え スギ花粉症の確定診断を実施すべきであるとして設定した また 確定診断の具体的検査方法 ( 皮膚反応テスト 特異的 IgE 抗体検査 ) も併記した 2. スギ花粉症の治療として スギ花粉飛散時期における対症療法薬の投与及び手術等で十分な効果が得られる患者もいることから 本剤の使用開始にあたっては 前シーズンの花粉飛散時期における患者の症状 ( 対症療法薬の投与及び手術等での効果 ) を踏まえ 他の対症療法等による治療法も勘案した上で 本剤の適用の可否を判断するよう設定した 3. 本剤の臨床試験においては スギ花粉以外のアレルゲンに対しても反応性が高い ( ハウスダスト 1 ハウスダスト 2 コナヒョウヒダニ ヤケヒョウヒダニ アスペルギルス アルテルナリア及びカンジダの特異的 IgE 抗体値が Class 5 以上 ) 患者は対象としていないため このような患者に対する有効性 安全性は確立していないことから設定した : ハウスダスト 1 2 は製造元が異なる抗原を用いている

20 2. 用法及び用量 (1) 増量期 (12 週目 ) 通常 成人及び 12 歳以上の小児には 増量期として投与開始後 2 週間 以下の用量を 1 日 1 回 舌下に滴下し 2 分間保持した後 飲み込む その後 5 分間は うがい 飲食を控える 1 週目増量期 2 週目増量期 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル 1 日目 0.2mL 1 日目 0.2mL 2 日目 0.2mL 2 日目 0.2mL 3 日目 0.4mL 3 日目 0.4mL 4 日目 0.4mL 4 日目 0.4mL 5 日目 0.6mL 5 日目 0.6mL 6 日目 0.8mL 6 日目 0.8mL 7 日目 1mL 7 日目 1mL (2) 維持期 (3 週目以降 ) 増量期終了後 維持期として シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パックの全量 (1mL) を 1 日 1 回 舌下に滴下し 2 分間保持した後 飲み込む その後 5 分間は うがい 飲食を控える ( 解説 ) 本剤による治療は 投与量 濃度を上げる増量期と その後の維持期とに分かれる 1) 増量期 ( 投与開始後の 2 週間 ) 1 週目は低濃度の 200JAU/mL 製剤を 次いで 2 週目は 10 倍高濃度の 2,000JAU/mL 製剤を用い徐々に増量する 2) 維持期 ( 増量期終了以降 ) 2,000JAU/mL 製剤を 1mL いずれも毎日 1 回投与する シダトレンは 増量期 2 濃度 (200JAU/mL 2,000JAU/mL) ボトル製剤と維持期 1 濃度 (2,000JAU/mL) パック製剤からなる 本剤の 用法及び用量 は 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 200JAU/mL( 以下 標準化スギ花粉エキス製剤 ) を用いた臨床研究の用法及び用量を参考に実施した 臨床試験 ( 国内第 Ⅲ 相比較試験 ) の結果に基づき設定した 臨床試験における用法及び用量の設定根拠を以下に示した 臨床試験の用法及び用量 1 投与方法 SLIT の投与方法としては 舌下に 2 分間程度保持し その後吐き出す 吐き出し法 とそのまま飲み込む 嚥下法 があり 本邦で実施された標準化スギ花粉エキス製剤を用いた臨床研究は すべて 吐き出し法 により実施されている 一方 欧州では SLIT 製剤の臨床研究の初期に

21 おいて両方の方法が試みられていたが 嚥下法 において特別な問題が認められないことから 現在では 嚥下法 が主流となっている 以上のことを踏まえ 本剤の臨床試験においては 被験者の服薬時の負担軽減及び利便性の向上を考慮し 投与方法には 嚥下法 を採用した また 舌下における保持時間は 本邦で既に実 5)8) 施されていた臨床研究と同じ 2 分間 とし さらに舌下投与を確実にするために海外の 15) SLIT 製剤の用法及び用量を参考に その後 5 分間は うがい 飲食を控える とした 2 増量期の設定と用法及び用量 5)12) 16) これまで本邦で実施された標準化スギ花粉エキス製剤を用いた SLIT の臨床研究は いずれも安全性を考慮し 少量の初回投与から維持期の投与量まで漸増する増量期を設けて実施されている このことから 本剤の臨床試験においても被験者の安全性を考慮し 2 週間の増量期を設定した 初回投与量は維持期投与量の 50 分の 1 である 200JAU/mL の 0.2m を 1 日 1 回投与することとし 2 週間かけて 2,000JAU/mL 1mL を 1 日 1 回投与まで増量することした 3 維持期の設定と用法及び用量アレルゲン免疫療法におけるアレルゲンの投与量については 低い投与量では十分な効果が期待できないため アナフィラキシー等の許容できない副作用が発現しない範囲において臨床的に明らかな効果が得られる最大の投与量が至適用量として必要であるとされている 9) 11) 岡本 藤村らが実施したスギ花粉症患者を対象とした SLIT の臨床研究は 維持期投与量として 2,000JAU/mL を 1 日 1 回 1mL 投与して実施されたが アナフィラキシー等の許容できない副作用は発現しておらず かつ 有効性が認められた このことから 本剤の臨床試験においても 現在の製法で製剤化し得る最も高濃度の 2,000JAU/mL を 舌下に 2 分間保持することが許容されうる 1mL の用量で 1 日 1 回投与 すなわち 2,000JAU/mL パックの全量 (1mL) を 1 日 1 回投与する方法を維持期の用法及び用量として設定した (3) 用法及び用量に関連する使用上の注意 < 用法及び用量に関連する使用上の注意 > 1. スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しないこと スギ花粉飛散時期はスギ花粉アレルゲンに対する患者の過敏性が高まっている場合が多い 2. 初回投与時は医師の監督のもと 投与後少なくとも 30 分間は患者を安静な状態に保たせ 十分な観察を行うこと また ショック アナフィラキシー等の発現時に救急処置のとれる準備をしておくこと 本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であるため アナフィラキシー等の発現のおそれがある ( 解説 ) 1. スギ花粉症患者では 血清中総 IgE スギ花粉特異的 IgE がスギ花粉の非飛散期に比べ 飛散期で高く 好酸球も上昇したとの報告があり 17) スギ花粉飛散時期においては 患者のスギ花粉抗原に対する過敏性が高まっている場合が多いと考えられる 本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり スギ花粉飛散時期に新たに投与を開始した場合 患者のスギ花粉抗原に対する過敏性が高まっているため アレルギー反応が誘発され易いと考えられる また本剤の臨床試験では 投与開始初期 ( およそ 1 ヵ月 ) に副作用が多く発現していること ([ Ⅷ.6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (7) の項] 参照 ) も踏まえ 安全性を考慮して スギ花粉飛散時期は新たに投与を開始しないこと と設定した 2. 本剤はアナフィラキシー等の発現のおそれがあること またスギ花粉アレルゲンに対する反応性は個々の患者で異なることから 特に初回投与時は患者の状態を把握するため 医師の監督のもと患者を安静な状態に保たせ 十分な観察を行うよう設定した またショック アナフィラキシ

22 ー等の発現に備えるため 救急処置のとれる準備をしておくことを設定した なお 一般に I 型アレルギー反応は通常 30 分以内で発現すること また本剤の臨床試験における投与方法 少なくとも投与後 30 分間は医療機関内で経過観察を行う を参考に観察時間を設定した 15) 18) また 欧州で承認されている SLIT 製剤でも同様に 初回投与時は投与後医師の監督下に 2030 分間おくことが推奨されていることも参考にして設定した 3. 臨床成績 (1) 臨床データパッケージ 試験区分 試験デザイン 対 象 評価項目 評価資料 検証的試験 国内第 Ⅲ 相比較試験 無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 12 歳以上 65 歳未満のスギ花粉症患者 531 例 有効性 安全性 注 : 本剤は 国内第 Ⅲ 相比較試験以外の臨床試験は実施していない なお 我が国ではこれまでに厚生労働科学研究を始め 既存の 治療用標準化アレルゲンエキ ス皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 200JAU/mL を用いた舌下投与の臨床研究が複 数行われている [ XⅢ. その他の関連資料既存スギ花粉エキス製剤を用いた舌下投与の主な臨床研究一覧 の項 ] 参照 (2) 臨床効果国内第 Ⅲ 相比較試験 ( 無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 ) 19) 12 歳以上 65 歳未満のスギ花粉症患者 531 例を対象に プラセボを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験にて シダトレン又はプラセボのいずれかを 花粉飛散時期 ( 第 1 シーズン目 ) のおよそ 209 週間前 ( 中央値 :18.9 週間 ) から投与を開始し 第 2 シーズン目が終わるまで 1 日 1 回最長 83 週間 ( 最初の 2 週間増量期 以降維持期 ) 投与した結果 シダトレン投与群の花粉飛散第 2 シーズン目の症状ピーク期及びその前後 1 週間の総合鼻症状薬物スコア の平均値は次表のとおりであり 統計学的に有意な差が示された (p< Student t 検定 ) : 総合鼻症状薬物スコア鼻症状 3 項目 ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 ) の程度のスコア及び レスキュー薬使用のスコアを合計したスコア 総合鼻症状薬物スコアの平均値平均値の差 a) 投与群例数平均値 ± 標準偏差 (95% 信頼区間 ) シダトレン投与群 ± プラセボ投与群 ±3.70 (-2.31, -1.11) p 値 b) p< a) 症状ピーク期 + 前後 1 週間 (2012 年 3 月 19 日 3 月 31 日 ) b) Student t 検定 [ Ⅴ.3.(5) 2) 比較試験 の項 ] 参照

23 (3) 臨床薬理試験該当資料なし (4) 探索的試験該当資料なし (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験該当資料なし 2) 比較試験無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 ( 第 Ⅲ 相 ) 19) 目的 : スギ花粉症患者を対象とし 総合鼻症状スコア及び薬物スコアの合計点である総合鼻症状薬物スコアを主要評価項目とするプラセボを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験による有効性 安全性の確認 試験デザイン 対象 主な登録基準 無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験スギ花粉症患者 (12 歳以上 65 歳未満 )531 例シダトレン投与群 :266 例プラセボ投与群 :265 例 1) 同意取得日 12 歳以上 65 歳未満の患者 2) 観察開始日のスギ花粉に対する特異的 IgE 抗体検査で Class 3 以上の患者 3)2009 年及び 2010 年のスギ花粉飛散期間中に くしゃみ 鼻汁又は鼻閉のいずれかの症状 * を有しかつ 1 週間以上発現した患者 主な除外基準 こうび *: 鼻症状は くしゃみまたは鼻汁 ( 擤鼻回数 ) が目安として 6 回以上 鼻閉が目安として 鼻閉が強く 口呼吸が 1 日のうち ときどきあり 以上とした 1) 評価の支障となる鼻疾患 ( 鼻茸 鼻中隔弯曲症等 ) 慢性副鼻腔炎等を合併している患者 2) 加療を要する通年性アレルギー性鼻炎 薬物性鼻炎 非アレルギー性鼻炎を合併している患者又は口腔アレルギー症候群と診断された患者 3) 潰瘍性口内炎又はグレード 2 * 以上の炎症等を伴う口腔内の異常を有する患者 4) 観察開始日のハウスダスト 1 ハウスダスト 2 コナヒョウヒダニ ヤケヒョウヒダニ アスペルギルス アルテルナリア及びカンジダに対する特異的 IgE 抗体検査でいずれかが Class 5 以上の患者 5) 観察開始日から前 3 年以内に鼻症状の治療のためにレーザー治療 手術を受けた患者 6) 過去にスギ花粉症に対する特異的免疫療法を実施した患者 試験方法 *: 医薬品等の副作用の重篤度分類基準について ( 平成 4 年 6 月 29 日薬安第 80 号 ) による 投与方法 シダトレンまたはプラセボのいずれかを 1 日 1 回 舌下に滴下し 2 分間保持した後 飲み込み その後 5 分間はうがい 飲食を控えた 初回投与は必ず医療機関で行い 少なくとも投与後 30 分間は医療機関内にて経過観察を行った

24 投与量 1) 増量期 ( 最初の 2 週間 ) 1 週目 : シダトレン 200JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 0.2mL 1mL 漸増 2 週目 : シダトレン 2,000JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 0.2mL 1mL 漸増 2) 維持期 ( 最初の 2 週間以降 ) シダトレン 2,000JAU/mL またはプラセボを 1 日 1 回 1mL 投与期間 1)2011 年の花粉飛散時期 ( 第 1 シーズン目 ) のおよそ 209 週間前 ( 中央値 :18.9 週間 ) より投与を開始し 2011 年 (1 シーズン目 ) のスギ花粉飛散期間及び 2012 年 (2 シーズン目 ) のスギ花粉飛散期間を含めて 最長約 83 週間 ( 最初の 2 週間増量期 以降維持期 ) の毎日投与を行った 主要評価項目 副次評価項目 評価期間 増量期 :2 週間 維持期 :7081 週間 合計投与期間 :7283 週間スギ花粉飛散期第 2 シーズン (2012 年 ) における症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコア 1) 総合鼻症状薬物スコア ( 主要評価項目の評価期間と異なる評価期間における評価 ) 2) 総合眼症状薬物スコア 3) 症状スコア ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 眼の痒み 涙目 ) 4) レスキュー薬 ( フェキソフェナジン塩酸塩錠 トラマゾリン塩酸塩点鼻液 ケトチフェンフマル酸塩点眼液 ) の累積使用回数 5) 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態等スギ花粉飛散期第 2 シーズン (2012 年 ) 及び第 1 シーズン (2011 年 ) の以下の評価期間で評価した 症状ピーク期間 2012 年 3 月 19 日 3 月 31 日及び 2011 年 3 月 7 日 3 月 27 日 1 週間の総合鼻症状薬物スコアの積算値をスライドさせ最も高い値を示した週 (2012 年は 3 月 26 日 4 月 1 日 2011 年は 3 月 14 日 3 月 20 日 ) とその前後 1 週間 ヒノキ花粉の影響を避けるため 3 月 31 日を越えた場合でも終了日は 3 月 31 日とした スギ花粉全飛散期間( スギ花粉飛散開始日からスギ花粉飛散終了日 ) 2012 年 3 月 3 日 4 月 27 日及び 2011 年 2 月 17 日 4 月 30 日 1 月 1 日より初めて 2 日間連続して 1 日 1 個 /cm 2 以上のスギ花粉を観測した最初の日の前日 ( スギ花粉飛散開始日 ) から 3 日間連続して 1 日 0 個 /cm 2 が続いた最初の日の前日 ( スギ花粉飛散終了日 ) まで スギ花粉飛散終了日が 4 月 30 日を超えた場合でも 有効性評価データの収集期間が 4 月 30 日までのため 評価終了日は 4 月 30 日とした < 花粉情報 > 東京都千代田区のスギ花粉状況 Data source: 東京都健康安全研究センター健康危機管理情報課集計

25 結果臨床成績 1) 症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコア (2 シーズン目 :2012 年 ) 総合鼻症状薬物スコアの平均値は プラセボ群と比較してしてシダトレン群が有意に低かった 表症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコアの平均値 投与群 例数 平均値 ± a) 標準偏差 群間差 (95% 信頼区間 ) シダトレン群 ± プラセボ群 ±3.70 (-2.31, -1.11) b) p 値 p< a) 症状ピーク期 + 前後 1 週間 (2012 年 3 月 19 日 3 月 31 日 ) b) Student t 検定 2) スギ花粉全飛散期間の総合鼻症状薬物スコア (2 シーズン目 :2012 年 ) 総合鼻症状薬物スコアの平均値は プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に低かった 表スギ花粉全飛散期間の総合鼻症状薬物スコアの平均値 投与群 例数 平均値 ± a) 標準偏差 群間差 (95% 信頼区間 ) シダトレン群 ± プラセボ群 ±2.94 (-1.63, -0.65) a) スギ花粉全飛散期間 (2012 年 3 月 3 日 4 月 27 日 ) b) Student t 検定 b) p 値 p< 図スギ花粉全飛散期間 症状ピーク期間の総合鼻症状薬物スコア ( 評価基準 ) 総合鼻症状薬物スコア : 鼻症状 3 項目 ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 ) の程度のスコアとレスキュー薬使用のスコアを合計したスコア ( 最高 18 点 )

26 3) 総合眼症状薬物スコア (2 シーズン目 :2012 年 ) 症状ピーク期間 スギ花粉全飛散期間において 総合眼症状薬物スコアは プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に低かった 図症状ピーク期間における総合眼症状薬物スコア 図スギ花粉全飛散期間における総合眼症状薬物スコア ( 評価基準 ) 総合眼症状薬物スコア : 眼症状 2 項目 ( 眼の痒み 涙目 ) の程度のスコアとレスキュー薬 ( ケトチフェンフマル酸塩点眼液 ) 使用のスコア ( 最高 9 点 )

27 4) 症状ピーク期間における各症状スコア ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 眼の痒み 涙目 ) (2 シーズン目 :2012 年 ) 各症状のスコアは プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に低かった 図症状ピーク期間における各症状スコア ( 評価基準 ) 鼻症状スコア : 鼻症状 3 項目 ( くしゃみ 鼻汁 鼻閉 ) の程度のスコア ( 最高各 4 点 ) 眼症状スコア : 眼症状 2 項目 ( 眼の痒み 涙目 ) の程度のスコア ( 最高各 3 点 ) 5) スギ花粉全飛散期間における各レスキュー薬の累積使用回数の比較 (2 シーズン目 :2012 年 ) レスキュー薬の累積使用回数は プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に少なかった 図スギ花粉全飛散期間における各レスキュー薬の累積使用回数

28 6) 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態 ( 第 2 シーズン目 :2012 年 ) 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態は プラセボ群と比較してシダトレン群が有意に優れていた 図日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態 ( 評価基準 ) 日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態 : 患者本人が日本アレルギー性鼻炎標準 QOL 調査票 (JRQLQ No.1) の総括的状態に従い 晴ればれ とした状態を 0 点 泣きたい 状態を 4 点として 最近 12 週間の状態 ( 症状 生活や気持ちを含めて ) 全般を顔の表情で表す顔番号に 印を付けることでスコア化した 7) 各評価期間中に寛解と判断した症例の割合各シーズンの症状ピーク期における 寛解と判断した症例の割合は 第 1 シーズン目 (2011 年 ) で シダトレン投与群 2.3%(6/261 例 ) プラセボ投与群 1.6%(4/256 例 ) 第 2 シーズン目 (2012 年 ) で シダトレン投与群 17.0%(41/241 例 ) プラセボ投与群 8.3%(20/241 例 ) であった シダトレン投与群のうち 第 1 シーズン目 (2011 年 ) で治療反応性が認められなかった患者 1 81 例のうち 第 2 シーズン目 (2012 年 ) で 2 治療反応性が認められた患者は 32 例 治療反応性が認められなかった患者は 36 例であった 図各評価期間における寛解と判断した症例の割合

29 1: 評価期間における総合鼻症状薬物スコアの平均値がプラセボ群の平均値 ( 第 1 シーズン目 :8.61 第 2 シーズン目 :5.71) より高いスコアの症例と定義 2: 評価期間における総合鼻症状薬物スコアの平均値がプラセボ群の平均値 ( 同上 ) より 20% 以上低いスコアの症例と定義 3: 各鼻症状及び眼症状のすべてが下記に該当し かつレスキュー薬が未使用の症例と定義 こうび くしゃみ 鼻汁( 擤鼻回数 ):05 回 鼻閉: 口呼吸が全くないが鼻閉あり以下 眼の痒み: 少し痒い または気にならない 涙目: 涙は出るが物事にあまり差支えない または気にならない 副作用表プラセボ対照二重盲検比較試験における本剤及びプラセボの副作用一覧 副作用 本剤投与群 (n=266) プラセボ投与群 (n=265) 器官別大分類基本語 件数 例数 * 発現率 件数 * 例数発現率 全体 耳及び迷路障害 耳不快感 耳そう痒症 眼障害 眼脂 眼そう痒症 胃腸障害 アフタ性口内炎 下痢 ** 口腔浮腫 口腔内不快感 口腔粘膜変色 口内炎 口腔そう痒症 口の錯感覚 舌のそう痒 全身障害及び投与局所様態 口渇 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 喘息 咳嗽 発声障害 鼻漏 くしゃみ 咽喉刺激感 鼻部不快感 口腔咽頭不快感

30 皮膚及び皮下組織障害 そう痒症 発疹 顔面腫脹 蕁麻疹 中毒性皮疹 MedDRA/J V.13.0 *: 発現率各副作用の発現例数 / 投与症例数の % **: 基本語の口腔浮腫 10 例中 添付文書に記載の副作用名は口腔内腫脹 4 例 ( 投与 34 週で発現 ) 舌下腫脹 5 例 ( 投与 34 週で発現 ) 舌下浮腫 1 例 ( 投与 43 日で発現 ) 注 ) 同一被験者に 同一の器官別大分類に属する異なる基本語の副作用が発現した場合には その器官別大分類における発現例数は 1 として集計 同一被験者に 異なる器官別大分類に属する副作用が発現した場合には それぞれの器官別大分類について発現例数を 1 として集計 3) 安全性試験該当資料なし 4) 患者 病態別試験該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査 特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験( 市販後臨床試験 ) 該当資料なし 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない

31 VI. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 なし 2. 薬理作用 (1) 作用部位 作用機序アレルゲン免疫療法の効果発現メカニズムは十分に解明されていないが 舌下アレルゲン免疫療法では口腔粘膜下の樹状細胞によるアレルゲンの捕捉が起こり 免疫反応が引き起こされると考えられている 20) 免疫反応として Th2 細胞増加の抑制及び Th1 細胞の増加 制御性 T 細胞の誘導 抗原特異的 IgG 及び IgA の増加が報告されており その結果としてアレルギー症状の発現を抑制するものと推測されている 4) 20)

32 (2) 薬効を裏付ける試験成績該当資料なし (3) 作用発現時間 持続時間該当資料なし

33 VII. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移 測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 該当資料なし (2) 最高血中濃度到達時間該当資料なし (3) 臨床試験で確認された血中濃度該当資料なし (4) 中毒域該当資料なし (5) 食事 併用薬の影響該当資料なし (6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因該当資料なし 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 解析方法 該当資料なし (2) 吸収速度定数該当資料なし (3) バイオアベイラビリティ該当資料なし (4) 消失速度定数該当資料なし (5) クリアランス該当資料なし (6) 分布容積該当資料なし (7) 血漿蛋白結合率該当資料なし

34 3. 吸収 該当資料なし < 参考 > [ 125 I]Cry j 1 を SD ラットに単回皮下投与又は単回舌下投与したときの血漿中放射能濃度 1 単回皮下投与血漿中放射能濃度は投与後 2 時間に最高濃度を示し 投与後 24 時間では最高濃度の 22% に 投与後 168 時間では最高濃度の 3% に減少した 2 単回舌下投与血漿中放射能濃度は投与後 4 時間 ( 検体採取最終時点 ) まで経時的に上昇したが 投与後 4 時間の血漿中放射能濃度は単回皮下投与時の最高放射能濃度 ( 投与後 2 時間値 ) の約 1/20 であった 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性 該当資料なし (2) 血液 - 胎盤関門通過性該当資料なし (3) 乳汁への移行性該当資料なし (4) 髄液への移行性該当資料なし (5) その他の組織への移行性該当資料なし < 参考 > [ 125 I]Cry j 1 を SD ラットに単回皮下投与又は単回舌下投与したときの組織内放射能濃度 1 単回皮下投与放射能は甲状腺に最も多く分布した 2 単回舌下投与皮下投与と同様に甲状腺に多く分布し また気管及び肺についても高濃度の放射能が認められた 舌下投与で肺及び気管に高濃度の放射能が認められたのは 投与液が唾液とともに呼吸に伴って流入したものと推察された また 舌下投与時では皮下投与に比べて顎下リンパ節に多く放射能分布する特徴が見られた なお 甲状腺への分布は皮下又は舌下投与された [ 125 I]Cry j 1 のヨードが甲状腺に蓄積した結果であると推察された

35 5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 該当資料なし < 参考 > [ 125 I]Cry j 1 を SD ラットに単回皮下投与した際 投与後 30 分の血漿中からは Cry j 1 は認められなかったことから [ 125 I]Cry j 1 は速やかに代謝を受けるものと判断した (2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種該当資料なし (3) 初回通過効果の有無及びその割合該当資料なし (4) 代謝物の活性の有無及び比率該当資料なし (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ該当資料なし 6. 排泄 (1) 排泄部位及び経路 該当資料なし (2) 排泄率該当資料なし < 参考 > [ 125 I]Cry j 1 を SD ラットに単回皮下投与した際 放射能の尿及び糞中への排泄は 投与後 168 時間までの尿中排泄率は投与量の 74.4% 糞中排泄率は投与量の 6.3% であり [ 125 I]Cry j 1 由来の放射能は主として尿中に排泄された (3) 排泄速度該当資料なし 7. トランスポーターに関する情報 該当資料なし 8. 透析等による除去率 該当資料なし

36 VIII. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 警告 本剤は 緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し 本剤に関する十分な知識と減感作療法に関する十分な知識 経験を持ち 本剤のリスク等について十分に管理 説明できる医師のもとで処方 使用すること 薬剤師においては 調剤前に当該医師を確認した上で調剤を行うこと ( 解説 ) 本剤は通常の対症療法薬とは異なり 原因アレルゲンを含有するスギ花粉エキスを投与する療法であるため 本剤投与の際のアレルギー反応の誘発 ( 特にアナフィラキシーショックの発現 ) に注意が必要であること また本剤は従来の SCIT とは異なり 患者が自ら服用することから 本剤は緊急時に十分に対応できる医療機関に所属し 本剤に関する十分な知識と減感作療法に関する十分な 1 知識 経験を持ち 本剤のリスク等について十分に管理 説明できる医師のもとで処方 使用すべきとして設定した 2 また 薬剤師には調剤前に当該医師を確認するよう設定した 15) 18) なお 欧州で承認されている SLIT 製剤においても同様の記載 ( アレルギー性疾患の治療経験及びアレルギー反応を治療する能力を有する医師が開始する場合に限定されること ) がある 1: 本剤を処方できる医師の要件は 関連学会主催の舌下免疫療法 ( 減感作療法 ) に関する講習会又はアレルゲン免疫療法 ( 減感作療法 )e ラーニング e テストを受講し 続いて鳥居薬品が実施する シダトレン適正使用 e ラーニング シダトレン適正使用 e テスト 及び 医療機関登録 を行い 受講修了医師 としてデータベースに登録された医師のみとなる 2: 本剤を調剤する前に 本剤の処方元医師が 受講修了医師 であるか否かの確認 (1 医師名またはシダトレン受講修了医師番号 3 2 医療機関名 ) をシダトレン / ミティキュア登録医師確認窓口 ( コールセンター若しくは確認用サイト ) にて必ず行う 3: シダトレン受講修了医師番号シダトレン処方が可能である 受講修了医師 に付される固有の番号シダトレン / ミティキュア登録医師確認窓口で薬剤師が処方要件を満たす 受講修了医師 の識別コードとして登録 使用される 詳細は弊社 MR または医療者用 Web サイト アレルゲン免疫療法.jp 参照

37 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の投与によりショックを起こしたことのある患者 2. 重症の気管支喘息患者 本剤の投与により喘息発作を誘発するおそれがある 3. 悪性腫瘍 又は免疫系に影響を及ぼす全身性疾患 ( 例えば自己免疫疾患 免疫複合体疾患 又は免疫不全症等 ) 免疫系に異常がある場合 本剤の有効性 安全性に影響を与えるおそれがある また本剤の投与によりこれらの疾患に影響を与えるおそれがある ( 解説 ) 1. 本剤でショックを起こした患者に 再度本剤を投与した場合 ショックを起こすおそれがあるため設定した 2. 本剤の投与によりアレルギー反応が惹起された場合 喘息発作を誘発するおそれがあるため設定した 3. 免疫系に異常がある場合 本剤の有効性 安全性への影響が また本剤の投与により これらの疾患への影響が懸念されるため設定した 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 [ Ⅴ.1.(2) 効能又は効果に関連する使用上の注意 の項 ] 参照 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 [ Ⅴ.2.(3) 用法及び用量に関連する使用上の注意 の項 ] 参照 5. 慎重投与内容とその理由 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 本剤の投与 又はアレルゲンエキスによる診断 治療 あるいはスギ花粉を含む食品の摂取等によりアレルギー症状を発現したことのある患者 本剤の投与によりアレルギー反応に基づく副作用を起こすおそれがある ( 解説 ) 本剤の投与でショックを起こした患者は 禁忌 としたが 本剤またはアレルゲンエキスによる診 21) 断 治療 あるいはスギ花粉を含む食品の摂取等によりアレルギー症状を発現したことのある患者においても注意が必要であることから 慎重投与 とした < 参考 > 2007 年 ( 平成 19 年 )2 月 花粉症対策商品として販売されていたスギ花粉加工食品のカプセルを飲んだ女性が アナフィラキシーショックで一時意識不明の重体になった これを受け 同年 4 月 19 日厚生労働省より スギ花粉を主成分とするエキス カプセル 錠剤などのものについて

38 ) は 花粉症の治療または予防のために減感作療法に使用する医薬品として判断され 薬事法注に抵触するとして販売を禁止した また 微量のスギ花粉を含む食品についても スギ花粉が入っていることを明記した上で スギ花粉症の方は 重篤なアレルギー症状を引き起こす可能性があ 21) るため注意すること との注意喚起の表示を行うこととの通知が出された 注 ) 現医薬品 医療機器等の品質 有効性及び安全性の確保等に関する法律関連情報平成 19 年 2 月 26 日厚生労働省医薬食品局食品安全部 都道府県等から報告されたいわゆる健康食品に係る健康被害事例について ( お知らせ ) (2) 気管支喘息患者 本剤の投与により喘息発作を誘発するおそれがある ( 解説 ) 重症の気管支喘息患者については 禁忌 としたが 一般の気管支喘息患者においても注意が必要であることから 慎重投与 とした 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 (1) 本剤の投与により アレルギー反応に基づく副作用 特にアナフィラキシー等の発現のおそれがあること また発現した際の対処法について患者等に対して十分に説明し 理解を得た上で使用を開始すること 初回投与時は 患者の状態を十分に観察し その後も問診等により患者の状態を十分に把握し 顔面腫脹 咽喉刺激感 口腔浮腫 発声障害 蕁麻疹 中毒性皮疹等の異常が認められた場合には 本剤投与の継続を慎重に判断し 症状に応じて休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ( 解説 ) 本剤の臨床試験においてショック等の重篤なアレルギー反応の報告はないが 本剤がスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり また本剤と同一成分の皮下注射用の既存製剤においてショック等の報告があることから 本剤においてもショック等の重篤なアレルギー反応を誘発する潜在的リスクがある このため 本剤投与の際 アレルギー反応が誘発 ( 特にショックの発現 ) するおそれがあることから その副作用及び対処方法について患者に十分な説明を行い 理解を得た上で投与を開始するよう設定した さらに初回投与時は 患者の状態を十分に観察すること また その後も問診等により患者の状態を十分に把握し 特に本剤の臨床試験で投与中止又は休薬となった副作用 ( 顔面腫脹 咽喉刺激感 口腔浮腫 発声障害 蕁麻疹 中毒性皮疹 ) 等の異常が認められた場合には 症状に応じて休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うよう設定した なお 本剤の臨床試験において副作用のため投与中止 又は休薬となった症例は下記のとおりである

39 < 参考 > 1. 本剤の臨床試験において副作用のため投与中止 又は休薬となった症例一覧 投与状況 副作用件年発現時期休薬重症度性別基本語下層語数齢 ( 投与後 ) 期間 転帰 投与中止中毒性皮疹 中毒疹 中等度 1 40 歳代 女性 423 日 回復 休薬発声障害嗄声中等度 1 休薬咽喉刺激感咽頭そう痒感中等度 1 40 歳代 女性 144 日 3 日 回復 休薬 顔面腫脹 顔面腫脹 軽度 1 40 歳代 女性 40 日 5 日 回復 休薬口腔浮腫軽度 1 30 歳代女性 43 日 2 日回復口腔浮腫休薬口腔腫脹軽度 1 30 歳代男性 23 日 8 日回復 休薬 蕁麻疹 蕁麻疹 軽度 1 30 歳代 男性 37 日 1 日 回復 計 7 MedDRA/J Ver 中等度の副作用を発現した症例一覧 (1) 中毒性皮疹 患者性 年齢 副作用名 経過及び処置 女性 40 歳代 中毒疹 投与 423 日午前中掻爬性湿疹を伴う全身の発疹 そう痒出現 同日皮膚科受診し 内服薬を処方される ( 内服薬名は不明 ) 副作用発現 6 日目皮膚科再診 症状は軽快 発疹は大腿部に軽度残るのみとなった 副作用発現 13 日目発疹 そう痒はほぼ消失 副作用発現 14 日目皮膚科再診 症状悪化なければ以降再診不要となる 副作用発現 23 日目消失し 終了とした 治療薬 : 不明 転帰 : 回復 ( 投与 446 日 ) 投与中止 ( 投与中止日不明 )

40 (2) 咽喉刺激感 ( 咽頭そう痒 ) 発声障害( 嗄声 ) 患者性 年齢 副作用名 経過及び処置 女性 40 歳代 ( 軽度の舌下腫脹 ) ( 投与 22 日 ) 軽度の舌下腫脹発現したが継続投与 ( 発現後 1 日目に 回復 ) 鼻 咽頭そう痒感 嗄声 投与 144 日 09:00 本剤を服薬し 服薬 10 分後に入浴したところ 鼻 咽頭そう痒感及び咽頭違和感が出現 ( 入浴 2-3 分後に出現し 5 分後に消失 ) その後 嗄声も自覚した 呼吸困難等は認めず 10:10 声が出ないため 被験者の家族より連絡 ( 電話 ) があり 状況を確認 入浴に伴い血行が良くなり 治験薬の吸収が促進されたことによるアレルギー反応の可能性が考えられた 花粉症症状に対して処方していたフェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg の内服を指示 10:50 フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg を内服 14:00 症状が消失 念のため 睡眠前にフェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg の追加内服を指示 23:00 フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg 内服 次回来院時に詳細確認がとれるまで休薬とした ( 休薬期間 :3 日間 ) その後試験を再開したが副作用は発現しなかった 治療薬 : フェキソフェナジン塩酸塩錠 60mg 転帰 : 回復 ( 投与 144 日 ) 投与再開 (2) 本剤服用後 30 分 投与開始初期 スギ花粉飛散時期はアナフィラキシー等の発現に特に注意するよう患者等に指導すること ( 解説 ) 1 本剤服用後 30 分 : 一般に I 型のアレルギー反応は 30 分以内に発現する 2 投与開始初期 : 本剤の投与開始初期 ( およそ 1 ヵ月以内 ) に副作用の発現が多い 3スギ花粉飛散時期 : 患者のスギ花粉抗原に対する過敏性が高まっている可能性がある以上のことから 特にこのような状況に置けるアナフィラキシー等の発現に注意するよう患者等に指導することを設定した (3) 本剤を服用する前後 2 時間程度は 激しい運動 アルコール摂取 入浴等を避けるよう患者等に指導すること 循環動態の亢進により 本剤の吸収が促進され 副作用が発現するおそれがある ( 解説 ) 本剤の臨床試験において 本剤服用後に入浴し中等度の副作用を発現した症例が 1 例報告されており 入浴により本剤の吸収が促進したことによると考えられている

41 このため 入浴と同様に循環動態を亢進することが想定される激しい運動 アルコール摂取等は 本剤服用前後 2 時間程度は行わないこととして設定した なお 2 時間と設定した根拠は 食物アレルギーの診療の手引き ) を参考とした P35 副作用が中等度の症例について (2) 咽喉刺激感 ( 咽頭そう痒 ) 発声障害( 嗄声 ) 参照 (4) アナフィラキシー等が発現した場合の対処等を考慮し 家族のいる場所や日中の服用が望ましいことを患者等に指導すること ( 解説 ) 本剤はスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり 本剤を服用した際 アレルギー反応が誘発 ( 特にショックの発現 ) するおそれがあるため その対処等を考慮した場合 家族がいる場所や日中の服用が望ましいことから 患者に指導することを設定した (5) 喘息発作時 気管支喘息の症状が激しいときは 本剤服用の可否について医師に相談するよう患者等に指導すること ( 解説 ) 喘息発作時 気管支喘息の症状が激しいときに本剤を服用した場合 喘息症状が悪化するおそれがあることから設定した (6) 急性感染症罹患時や体調が悪い場合は 本剤服用の可否について医師に相談するよう患者等に指導すること 体調が悪いときには本剤の服用により副作用の発現のおそれがある 特に急性感染症罹患時には喘息症状を発現するおそれがある ( 解説 ) 急性感染症罹患時や体調が悪いときは 本剤服用により副作用発現のおそれが高まると考えられることから 患者にこのような場合 医師に相談する よう設定した (7) 本剤の投与開始初期 ( およそ 1 ヵ月 ) に副作用の発現 ( 主に口腔内の症状 ) が多い 特に維持期開始初期に口腔内の腫脹が多く発現しているので 症状の発現に注意すること ( 解説 ) 本剤の臨床試験 ( 投与期間 : 約 1 年半 ) で発現した副作用 52 件中 投与開始後 2 週間 ( 増量期 ) 以内に 21 件 (40.4%:21/52) また投与開始後およそ 1 ヵ月以内に 36 件 (69.2%:36 件 /52 件 ) と 投与開始初期に副作用の発現が多く認められている また投与初期に認められた副作用が主に口腔内の症状であったことから 投与開始初期 ( およそ 1 ヵ月 ) における注意喚起として設定した さらに本剤で認められている口腔内の腫脹 ( 口腔内腫脹 舌下腫脹 ) の副作用 9 例は いずれも維持期開始初期 ( 本剤投与開始 34 週目 ) に発現していることから特に注意喚起した なお口腔内の腫脹は 臨床試験のプラセボ投与群では認められていない (P24 表プラセボ対照二重盲検比較試験における本剤及びプラセボの副作用一覧参照 ) このため本剤の有効成分に起因する副作用 ( アレルギー反応 ) の可能性があるので十分注意すること

42 < 参考 > 投与開始 4 週間以内に認められた副作用一覧 投与 12 週目に認められた副作用 21 件 副作用 ( 基本語 ) 件数 口内炎 3 咽頭そう痒感 3 咽喉そう痒 1 口内そう痒 1 鼻汁 2 鼻部そう痒感 2 くしゃみ 2 耳そう痒症 2 頭痛 3 眼脂 1 下痢 1 MedDRA/J Ver.13.0 投与 34 週目に認められた副作用 15 件 副作用 ( 基本語 ) 件数 口腔腫脹 8 口腔粘膜腫脹 1 口腔内不快感 1 舌そう痒 1 口内そう痒 1 耳そう痒症 1 耳の異常感 1 眼のそう痒感 1 (8) 抜歯後等口腔内の術後又は口腔内に傷や炎症等がある場合は 口腔内の状態を十分観察し 本剤投与の可否を判断すること 口腔内の状態によっては本剤の吸収に影響を与えるおそれがある また 本剤が傷や炎症部位に刺激を与えるおそれがある ( 解説 ) 本剤は舌下液製剤であり 口腔内の術後や口腔内に傷や炎症がある場合 本剤の吸収に影響を与えるおそれがある また 本剤が傷や炎症部位に刺激を与えるおそれがあるため 口腔内の状態に注意し 本剤投与の可否を判断するよう設定した (9) 症状の改善を認めても 直ちに本剤による治療を中止すると症状が再発する可能性があるので 本療法の中止にあたっては症状の経緯を十分に観察し慎重に行うこと ( 解説 ) 減感作療法による症状の寛解のためには 一般に長期間の投与が必要であり 症状の改善が認められても 直ちに投与を中止すると再発の可能性がある 減感作療法の中止には 患者の症状の経緯 状態を十分観察し決定する必要があるため設定した (10) 他の減感作療法薬との併用の経験はないが 併用によりアナフィラキシー等のアレルギー反応を含む副作用の発現が増加するおそれがあることから 併用する場合には十分注意すること ( 解説 ) 本剤と他の減感作療法 ( アレルゲン免疫療法 ) 薬との併用による臨床経験はないが 併用によりアナフィラキシー等のアレルギー反応を含む副作用の発現が増加するおそれがあるため設定した

43 (11) 非選択的 β 遮断薬服用の患者への注意本剤が投与されたときに 本剤による反応 ( アレルギー反応 ) が強くあらわれることがある また 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき アドレナリンの効果が通常の用量では十分発現しないことがある ( 解説 ) 非選択的 β 遮断薬服用患者においては 本剤投与の際アレルギー反応が強くあらわれることがあるため設定した また 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき 非選択的 β 遮断薬服用の患者ではアドレナリンの効果が通常の用量では十分発現しないことがあるため設定した (12) 三環系抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害薬 (MAOI) 服用の患者への注意本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき アドレナリンの効果が増強されることがある ( 解説 ) 三環系抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害薬 (MAOI) 服用の患者では 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき アドレナリンの効果が増強される可能性があるため設定した (13) 全身性ステロイド薬投与の患者への注意全身性ステロイド薬の投与により 免疫系が抑制され本剤の効果が得られない可能性がある ( 解説 ) 全身性ステロイド薬の投与の患者では 免疫系が抑制された状態となることから 本剤の効果が得られない可能性があるため設定した (14) 重症の心疾患 肺疾患及び高血圧症の患者への注意本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき アドレナリンにより症状を悪化させるおそれがある ( 解説 ) 重症の心疾患 肺疾患及び高血圧症の患者では 本剤によるアレルギー反応の処置のためにアドレナリンを投与したとき アドレナリンにより症状を悪化させるおそれがあるため設定した (15) 投与開始後 初回の花粉飛散時期 ( 第 1 シーズン目 ) 終了時点で本剤投与による治療効果が得られなかった患者に対しては それ以降の本剤投与の継続を慎重に判断すること ( 臨床成績 の項参照 ) ( 解説 ) 初回の花粉飛散時期 ( 第 1 シーズン目 ) 終了時点で本剤投与による治療効果が得られなかった患者の中には その後継続投与しても十分な効果が得られない場合があることから (P17 [ Ⅴ.3.(2) 臨床効果 の項 ] 参照 ) それ以降の本剤投与の継続を慎重に判断することと設定した

44 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 該当しない (2) 併用注意とその理由該当しない 8. 副作用 (1) 副作用の概要 国内臨床試験において安全性評価対象 266 例中 36 例 (13.5%) 52 件 (19.5%) の副作用が認められた 主な症状は 口内炎 5 件 (1.9%) 舌下腫脹 5 件 (1.9%) 咽喉頭そう痒感 5 件 (1.9%) 口腔内腫脹 4 件 (1.5%) 耳そう痒感 3 件 (1.1%) 頭痛 3 件 (1.1%) 等であった ( 承認時 ) (2) 重大な副作用と初期症状ショック アナフィラキシー ( 頻度不明 ) ショック アナフィラキシーがあらわれる可能性があるので 観察を十分に行い 血圧低下 呼吸困難 全身潮紅 顔面浮腫 咽頭浮腫等の血管浮腫 蕁麻疹 喘息等の異常が認められたときには 投与を中止し 直ちに適切な処置を行うこと また ショック アナフィラキシーを予知しうる症状として以下のようなものがある 口腔内異常感 皮膚のそう痒感 蕁麻疹 紅斑 皮膚の発赤 胃痛 腹痛 吐き気 嘔吐 下痢 視覚異常 視野狭窄 鼻閉塞感 くしゃみ 嗄声 咽喉頭そう痒感 異常感 胸部絞扼感 息苦しさ 呼吸困難 咳嗽 喘鳴 チアノーゼ 頭痛 耳鳴 不快感 悪寒 四肢や顔のしびれ 顔面潮紅 発汗 めまい感 振戦 蒼白 動悸 頻脈 不整脈 血圧低下 不安 恐怖感 意識混濁等 ( 解説 ) 本剤の臨床試験においてショック アナフィラキシー等の重篤な副作用の報告は認められていないが 中等度の中毒性皮疹 軽度の蕁麻疹 発疹等のアレルギー反応と推察される副作用が報告されている また 本剤がスギ花粉由来のアレルゲンを含む液であり 本剤と同一成分の皮下注射用の既存スギ花粉エキス製剤においてショック等の報告があることから ショック アナフィラキシーを本剤の潜在的リスクとして注意喚起を行うため設定した なお ショック アナフィラキシーを予知しうる症状については 厚生労働省重篤副作用疾患別対応マニュアル アナフィラキシー 平成 20 年 3 月 31 日 平成 22 年 6 月一部改訂を参考とした (

45 (3) その他の副作用 次のような症状があらわれた場合には症状に応じて投与を中止するなど 適切な処置を行うこと 12% 未満 1% 未満 頻度不明 口腔内 口内炎 舌下腫脹 口 口腔内そう痒感 口腔 口内のしびれ ( 舌を含む ) 腔内腫脹 内違和感 舌下浮腫 舌下そう痒感 舌そう痒感 舌ピリピリ感 鼻 鼻汁 くしゃみ 鼻部 鼻閉 そう痒感 眼 眼脂 眼のそう痒感 眼の充血 眼瞼浮腫 流涙 耳 耳そう痒感 耳違和感 耳鳴 呼吸器 咽喉頭そう痒感 咳喘息 咽喉頭違和感 咽喉頭痛 嗄声 消化器 下痢 胃痛 腹痛 嘔吐 悪心 胸やけ 腹部不快感 中枢神経系 頭痛 めまい感 立ちくらみ 皮膚 皮疹 蕁麻疹 顔面腫 顔面潮紅 そう痒感 脹 中毒疹 その他 口唇の浮腫 腫脹 手足のむくみ 不快感 倦怠感 頻脈 発汗 発熱 脱力感 リンパ腺の腫脹 動悸 頻度不明 : 製造販売後及び 本剤で発現は認められていないが 同一成分の治療用標準化アレルゲンエキス 皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 200JAU/mL の添付文書の その他の副作用 ( 注射部 位は除く ) に記載の副作用 本剤の臨床試験で認められた全 52 件の副作用について 発現部位 発現頻度別に分類し記載した 発現頻度は 266 例中 口内炎 舌下腫脹 咽喉頭そう痒感が各 5 件 (1.9%) 口腔内腫脹が 4 件 (1.5%) 耳そう痒感 頭痛が各 3 件 (1.1%) であったため 頻度を 12% 未満 (35 件 ) と 1% 未満 (12 件 ) に分類して記載した なお 頻度不明の項には 既存スギ花粉エキス製剤の使用上の注意 その他の副作用 ( 注射部位は除く ) に記載の副作用の内 本剤では認められていない副作用を注意喚起として記した (4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 国内臨床試験における承認時までの主な副作用を以下に示した 安全性解析対象症例数 副作用発現例数 (%) 件数 266 例 36 例 (13.5)52 件 器官別大分類発現例数 (%) 基本語発現件数 (%) 下層語 発現件数 (%) 添付文書記載副作用名 発現件数 (%) 耳および迷路障害 4 (1.5) 耳不快感 1 (0.4) 耳の異常感 1 (0.4) 耳違和感 1 (0.4) 耳そう痒症 3 (1.1) 耳そう痒症 3 (1.1) 耳そう痒感 3 (1.1)

46 眼障害 2 (0.8) 眼脂 1 (0.4) 眼脂 1 (0.4) 眼脂 1 (0.4) 眼そう痒症 1 (0.4) 眼そう痒感 1 (0.4) 眼そう痒感 1 (0.4) 胃腸障害 20 (7.5) 下痢 1 (0.4) 下痢 1 (0.4) 下痢 1 (0.4) 口腔浮腫 10 (3.8) 注 * 口腔腫脹 注 * 口腔粘膜腫脹 8 (3.0) 1 (0.4) 注 * 口腔内腫脹 注 * 舌下腫脹 4 (1.5) 5 (1.9) 口腔浮腫 1 (0.4) 舌下浮腫 1 (0.4) 口腔内不快感 1 (0.4) 口腔内不快感 1 (0.4) 口腔内違和感 1 (0.4) 口内炎 5 (1.9) 口内炎 5 (1.9) 口内炎 5 (1.9) 口腔そう痒症 3 (1.1) 口腔そう痒 3 (1.1) 口腔そう痒感 2 (0.8) 舌下そう痒感 1 (0.4) 口の錯感覚 1 (0.4) 舌ピリピリ感 1 (0.4) 舌ピリピリ感 1 (0.4) 舌そう痒 1 (0.4) 舌そう痒 1 (0.4) 舌そう痒感 1 (0.4) 神経系障害 4 (1.5) 浮動性めまい 1 (0.4) めまい感 1 (0.4) めまい感 1 (0.4) 頭痛 3 (1.1) 頭痛 3 (1.1) 頭痛 3 (1.1) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 11 (4.1) 喘息 1 (0.4) 咳喘息 1 (0.4) 咳喘息 1 (0.4) 発声障害 1 (0.4) 嗄声 1 (0.4) 嗄声 1 (0.4) 鼻漏 2 (0.8) 鼻汁 2 (0.8) 鼻汁 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) くしゃみ 2 (0.8) 咽喉刺激感 5 (1.9) 咽喉そう痒 1 (0.4) 咽頭そう痒感 4 (1.5) 咽喉頭そう痒感 5 (1.9) 鼻部不快感 2 (0.8) 鼻部そう痒感 2 (0.8) 鼻部そう痒感 2 (0.8) 口腔咽頭不快感 1 (0.4) 咽頭不快感 1 (0.4) 咽喉頭違和感 1 (0.4) 皮膚および皮下組織障害 6 (2.3) MedDRA/J V.13.0 発疹 2 (0.8) 皮疹 2 (0.8) 皮疹 2 (0.8) 顔面腫脹 1 (0.4) 顔面腫脹 1 (0.4) 顔面腫脹 1 (0.4) 蕁麻疹 2 (0.8) 蕁麻疹 2 (0.8) 蕁麻疹 2 (0.8) 中毒性皮疹 1 (0.4) 中毒疹 1 (0.4) 中毒疹 1 (0.4) 注 *: 添付文書記載副作用名は 報告副作用名を参考に 本剤が舌下液であることを考慮し 舌下 口腔底の腫脹を舌下腫脹としてまとめた 副作用 ( 下層語 ) 添付文書副作用名報告副作用名 口腔腫脹 8 件 口腔内腫脹 舌下腫脹 4 件 5 件 口腔内腫脹 口腔内腫脹感 舌下部腫脹 舌下腫脹 口腔底腫脹感 右口腔底腫脹 口腔粘膜腫脹 1 件口腔底粘膜発赤 腫脹 1 件 2 件 2 件 1 件 1 件 1 件 1 件

47 (5) 基礎疾患 合併症 重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 1) 年齢層別の副作用一覧 本剤投与症例数 副作用例数件数 % * 12 歳 5 例 2 例 2 件 40.0% 15 歳 16 例 3 例 4 件 18.8% 20 歳 31 例 2 例 3 件 6.5% 30 歳 64 例 12 例 20 件 18.8% 40 歳 93 例 14 例 18 件 15.1% 50 歳 41 例 2 例 4 件 4.9% 60 歳 65 歳未満 16 例 1 例 1 件 6.3% 計 266 例 36 例 52 件 13.5% *: 副作用例数 / 本剤投与症例数 % 注 : 中等度の副作用は 40 歳代で 2 例 3 件

48 2) 副作用別の重症度 措置 治療 発現時期 転帰に関する情報一覧 副作用の発現状況 重症度措置治療副作用発現時期 ( 投与開始からの期間 ) 副作用発現から転帰までの期間 添付文書副作用名 件数 軽度 中等度 継続 休薬 投与中止 無有 3 日 1 週 (7 日 ) 2 週 (14 日 ) 3 週 (21 日 ) 4 週 (28 日 ) 8 週 (56 日 ) 12 週 (84 日 ) 16 週 (112 日 ) 24 週 (168 日 ) 36 週 (252 日 ) 61 週 (427 日 ) 3 日 1 週 (7 日 ) 2 週 (14 日 ) 3 週 (21 日 ) 4 週 (28 日 ) 8 週 (56 日 ) 12 週 (84 日 ) 16 週 (112 日 ) 24 週 (168 日 ) 36 週 (252 日 ) 転帰 耳違和感 耳そう痒感 眼脂 眼のそう痒感 下痢 口腔内腫脹 舌下腫脹 舌下浮腫 口腔内違和感 口内炎 口腔内そう痒感 舌下そう痒感 舌ピリピリ感 回舌そう痒感 復めまい感 頭痛 咳喘息 嗄声 鼻汁 くしゃみ 咽喉頭そう痒感 鼻部そう痒感 咽喉頭違和感 皮疹 顔面腫脹 蕁麻疹 中毒疹 計

49 (6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 該当資料なし 9. 高齢者への投与 65 歳以上の高齢者に対する使用経験はない 一般に高齢者では免疫機能及びその他生理機能が低下しているため 本剤による十分な治療効果が得られない可能性や 副作用がより重篤となるおそれがあることから 投与の可否を慎重に判断すること ( 解説 ) 本剤の臨床試験では 65 歳以上の高齢者での使用経験がない 一般に高齢者では免疫機能及びその他の生理機能が低下しているため 本剤による十分な治療効果が得られない可能性や 副作用がより重篤となるおそれがあることから 投与の可否を慎重に判断することを設定した 10. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない なお アレルギー反応に伴って遊離されるヒスタミンが子宮筋収縮作用を有することが知られているので 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること (2) 授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること 授乳中の投与に関する安全性は確立していない ( 解説 ) (1) 本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないこと また本剤投与によりアレルギー反応が誘発されヒスタミンを遊離する可能性があるため設定した < 参考 > 本剤の臨床試験において 2 例の被験者は妊娠のため本剤の投与を中止 ( 投与 244 日目及び 372 日目 ) したが その後問題なく出産した (2) 本剤の授乳中の投与に関する安全性は確立していないため設定した 11. 小児等への投与 12 歳未満の小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) ( 解説 ) 本剤は 12 歳未満の小児等のスギ花粉症患者に対する臨床試験は実施していないため設定した < 参考 > 本剤の 15 歳未満の患者で認められた副作用 症例年齢性別副作用 ( 下層語 ) 重症度 発現時期 ( 投与後 ) 投与 転帰 1 13 歳女性口内そう痒軽度 8 日継続回復 2 13 歳女性頭痛軽度 2 日継続回復

50 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 該当しない 13. 過量投与 (1) 徴候 症状本剤の過量投与によりショック アナフィラキシーを起こす可能性がある (2) 処置ショック アナフィラキシーを予知しうる症状に注意し 適切な処置を行うこと 3. 副作用 (1) 重大な副作用の項参照 ( 解説 ) 本剤の過量投与によりショック アナフィラキシーを起こす可能性があるため設定し アナフィラキシーを早期に認識しうる症状 処置について 3. 副作用 (1) 重大な副作用 の項を参照するよう記載した 14. 適用上の注意 本剤は舌下投与のみに用いること ( 解説 ) 既存スギ花粉エキス製剤を製造販売しているため 本剤を誤って皮下注射しないよう設定した 15. その他の注意 なし 16. その他 なし

51 IX. 非臨床試験に関する項目 1. 薬理試験 効力を裏付ける試験 副次的薬理試験 安全性薬理試験等は実施していない (1) 薬効薬理試験 ( VI. 薬効薬理に関する項目 参照 ) (2) 副次的薬理試験該当資料なし (3) 安全性薬理試験該当資料なし (4) その他の薬理試験該当資料なし 2. 毒性試験 (1) 単回投与毒性試験 雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL を 2.5mL/kg 5mL/kg 及び溶媒 5mL/kg を単回皮下投与した結果 一般状態の観察で投与 1 時間後尿中潜血 自発運動の低下 痂皮及び脱毛が認められたが いずれも一過性あるいは回復性が認められており 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 投与に起因する変化ではないと考えられた 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の概略致死量は 5mL/kg( 臨床用量の約 1,500 倍 ) を超える量と考えらた (2) 反復投与毒性試験ラット 26 週間反復経口投与毒性試験雌雄 SD ラットに標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 希釈した 2,000JAU/mL 及び 200JAU/mL( 臨床用量の約 倍 ) 生理食塩液及び溶媒 をそれぞれ 1mL/kg 1 日 1 回 26 週間反復経口投与した また 標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 群 生理食塩液群及び溶媒群においては回復群を設定し 26 週間反復経口投与終了 4 週間後の回復性を検討した その結果 本剤投与群において死亡例は認められず 全身毒性を示唆する変化も認められなかった また 実施した諸検査項目において病理組織学的検査以外では注目すべき変化は認められなかった 病理組織学的検査の投与部位局所 ( 胃 ) において 溶媒対照群で前胃の境界縁扁平上皮の過形成及び腺胃 ( 境界縁辺部の腺胃 ) の球状白の増加 ( いずれも軽度 ) が また標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL 群においても溶媒対照群と同質 同程度の変化が認められたが いずれも溶媒の刺激性に起因したものと考えられた これらの変化はいずれも 4 週間の休薬により消失しており 毒性学的に軽度な変化であった 本試験条件下における本剤の無毒性量は 全身毒性の観点から 10,000JAU/kg/day( 臨床用量の約 300 倍 ) と判断した :50% グリセリン 塩化ナトリウム溶液グリセリン 50%(w/w) 塩化ナトリウム 5%(w/w)

52 (3) 生殖発生毒性試験該当資料なし (4) その他の特殊毒性遺伝性試験 1) 細菌を用いる復帰突然変異試験標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の遺伝子突然変異誘発性の有無を Salmonella typhimurium 及び Escherichia coli を用い検討した結果 遺伝子突然変異誘発性は認められなかった 2) ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験標準化スギ花粉エキス原液 10,000JAU/mL の染色体異常誘発性をチャイニーズハムスター肺由来の線維芽細胞株を用い検討した結果 染色体異常誘発性は認められなかった

53 X. 管理的事項に関する項目 1. 規制区分 ) 製剤 : 処方箋医薬品注注 ) 注意 医師等の処方箋により使用すること有効成分 : 該当しない 2. 有効期間又は使用期限 使用期限 : 直接の容器 外箱に表示シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL 2,000JAU/mL ボトル :1 年 6 箇月シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック :2 年 3. 貯法 保存条件 貯法 :28 保存 気密容器 4. 薬剤取扱い上の注意点 (1) 薬局での取扱い上の留意点について (2) 薬剤交付時の取扱いについて ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 1) 本剤は冷所 (28 ) に保管すること 2) 本剤は小児の手の届かない所に保管すること 3) シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル ( 増量期用 ) シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル ( 増量期用 ) 容器に付属のディスペンサーを装着し ポンプを押下 ( プッシュ ) し必要量を舌下に滴下すること なお ディスペンサー初回装着時には 5 回空押し ( プッシュ ) してから使用すること また次回以降は 1 回空押し ( プッシュ ) してから使用すること 1 押下 (1 プッシュ ) は 0.2mL である [ Ⅳ. 14 (1) 増量期用ボトル の項 ] 参照 4) シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック ( 維持期用 ) 服用時にアルミラミネート容器を開封し 舌下に全量 (1mL) 滴下すること [ Ⅳ. 14 (2) 維持期用パック の項 ] 参照 5) 患者向医薬品ガイド : あり くすりのしおり : あり

54 (3) 調剤時の留意点について本剤を調剤する場合 薬剤師は調剤前に以下を確認すること 本剤の処方元医師が 関連学会主催の舌下免疫療法 ( 減感作療法 ) に関する講習会又はアレルゲン免疫療法 ( 減感作療法 )e ラーニング e テストを受講し 続いて鳥居薬品が実施する シダトレン適正使用 e ラーニング シダトレン適正使用 e テスト 及び 医療機関登録 を行い 受講修了医師 としてデータベースに登録された医師であるか否かの確認 ( 医師名またはシダトレン受 1 講修了医師番号 医療機関名) をシダトレン / ミティキュア登録医師確認窓口 ( コールセンターもしくは確認用サイト ) にて必ず行うこと また その確認ができない場合には調剤を拒むこと なお 上記に基づく理由により調剤を拒むことについては 薬剤師法 ( 昭和 35 年法律第 146 号 ) 第 21 条 ( 調剤の求めに応じる義務 ) の 正当な理由 に当たるものと解される 2 [ Ⅰ.2.(1)2) 薬剤師による確認 の項 ] 参照 1: シダトレン受講修了医師番号シダトレン処方が可能である 受講修了医師 に付される固有の番号 シダトレン登録医師確認窓口で薬剤師が処方要件を満たす 受講修了医師 の識別コードとして登録 使用される 2: 平成 26 年 1 月 17 日薬食審査発 0117 第 5 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 舌下投与用標準化スギ花粉エキスの原液製剤の使用に当たっての留意事項について 5. 承認条件等 舌下投与による減感作療法に関する十分な知識 経験を持つ医師によってのみ処方 使用されるとともに 本剤のリスク等について十分に管理 説明できる医師 医療機関のもとでのみ用いられ 薬局においては調剤前に当該医師 医療機関を確認した上で調剤がなされるよう 製造販売にあたって必要な措置を講じること [ Ⅰ.2. 製品の治療学的 製剤学的特性 の項 ] 参照 6. 包装 1 週目増量期用 200JAU/mL ボトル PET 容器 10mL:1 本 ( ディスペンサー付属 ) 2 週目増量期用 2,000JAU/mL ボトル PET 容器 10mL:1 本 ( ディスペンサー付属 ) 3 週目以降維持期用 2,000JAU/mL 分包品アルミラミネート容器 1mL:14 包 (1 シート :1 包 7 連 2 シート入り )

55 7. 容器の材質 (1) 10mL 容器部 :PET ディスペンサー部 : 下記参照 部品名称部品材質 1 トップキャップ : PP 2 スパウト : PP 3 ピストン (1): PP 4 ピストン (2): PP 5 ネジキャップ : PP 6 シリンダー : HDPE 7 ボール : ステンレス 8 ベン : LDPE 9 スプリング : ステンレス 10 パイプ : LDPE 11 パッキン : 発泡 PE PP フィルム付 12 シリンダーブッシュ : PP PP: ポリプロピレン HDPE: 高密度ポリエチレン (High Density Polyethylene) LDPE: 低密度ポリエチレン (Low Density Polyethylene) PEPP: ポリエチレン ポリプロピレン (2) 1mL 容器 : アルミラミネート 8. 同一成分 同効薬 同一成分薬 : 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉 200JAU/mL 同効薬 : 同上 9. 国際誕生年月日 国内開発 10. 製造販売承認年月日及び承認番号 販売名 承認年月日 承認番号 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル 22600AMX シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトル AMX シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 22600AMX

56 11. 薬価基準収載年月日 販売名 薬価収載年月日 発売年月 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトル シダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 効能又は効果追加 用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 該当しない 13. 再審査結果 再評価結果公表年月日及びその内容 該当しない 14. 再審査期間 6 年 (2014 年 1 月 17 日 2020 年 1 月 16 日 ) 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報 該当しない 16. 各種コード 販売名 シダトレンスギ花粉舌下液 200JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL ボトルシダトレンスギ花粉舌下液 2,000JAU/mL パック 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード レセプト電算処理コード HOT(9) 番号 S S S 保険給付上の注意 該当しない

57 XI. 文献 1. 引用文献 1) Noon L. et al. : Prophylactic inoculation against hay fever Lancet 177, , ) Bousquet J. et al. : Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases, WHO position paper Allergy 53(44 Suppl) 1-42, 1998 < 参考 > 翻訳 アレルゲン免疫療法: アレルギー疾患に対する治療ワクチン に対する世界保健機関 (WHO) の見解アレルギー 47(7) , 1998 WHO 見解書アレルゲン免疫療法 : アレルギー疾患の治療ワクチンアレルギー 47(8) , ) Glenis K. et al. : Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite Clinical Allergy 16, , ) Canonica GW. et al. : Sub-Lingual Immunotherapy World Allergy Organization Position Paper WAO Journal November , ) 阪口雅弘他 : スギ花粉症およびダニアレルギーに対する新しい免疫療法の開発, 舌下免疫療法における臨床試験および作用機序の解析に関する研究. 厚生労働科学研究費補助金 ( 免疫アレルギー疾患等予防 治療研究事業 ) 総合研究報告書 2009 年 3 月 ; ) 大久保公裕他 : スギ花粉症の舌下減感作療法の臨床研究報告書 2009 年 10 月 東京都福祉保険局 7) Okubo K. et al. : A randomized double-blind comparative study of sublingual immunotherapy for cedar pollinosis Allergol Int. 57(3) , ) 湯田厚司他 : 小児スギ花粉症に対する抗原特異的舌下免疫療法アレルギー 58(2) , ) 岡本美孝他 : スギ花粉症に対する舌下免疫療法の有効性, 効果予測法の確立研究, スギ花粉エキスによる舌下免疫療法の有効性とバイオマーカーの検討. 厚生労働科学研究費補助金 ( 免疫アレルギー疾患等予防 治療研究事業 ) 分担研究報告書 2010 年 3 月 ; ) Horiguchi S. et al. : A randomized controlled trial of sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis Int Arch Allergy Immunol. 146(1) 76-84, ) 岡本美孝他 : スギ花粉症に対する舌下免疫療法の有効性, 効果予測法の確立研究, スギ花粉エキスによる舌下免疫療法の有効性とバイオマーカーの検討. 厚生労働科学研究費補助金 ( 免疫アレルギー疾患等予防 治療研究事業 ) 分担研究報告書 2011 年 3 月 ; ) Fujimura T et al. : Increase of regulatory T cells and the ratio of specific IgE to total IgE are candidates for response monitoring or prognostic biomarkers in 2-year sublingual immunotherapy (SLIT) for Japanese cedar pollinosis Clin Immunol. 139(1) 65-74,

58 13) 安枝浩他 : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay によるスギ花粉 ヒョウヒダニアレルゲンの定量とアレルゲンエキス標準化への応用アレルギー 40(9) , ) 安枝浩他 : 我が国におけるアレルゲン標準化の基本方針とスギ花粉アレルゲンエキスの標準化アレルギー 45(4) , ) electronic Medicines Compendium (emc):grazax SmPC < (accessed 2013 Oct. 8th) 16) 藤枝重治他 : リアルタイムモニター飛散の情報のあり方の研究と舌下ペプチド アジュバント療法の臨床研究 舌下免疫療法における網羅的蛋白解析と経年的効果の検討厚生労働科学研究費補助金 ( 免疫アレルギー疾患予防 治療研究事業 ) 総括研究報告書 2009 年 3 月 ) 清水金忠他 : 花粉症患者及び非花粉症患者における花粉飛散期及び非飛散期での血中マーカーの変動 ; 日本花粉学会第 47 回 (2006 年 ) 一般演題 16 18) SÚKL:Oralair SmPC < (accessed 2013 Oct. 8th) 19) 鳥居薬品株式会社社内資料 : 臨床成績 20) Bahceciler NN et al : Subcutaneous versus sublingual immunotherapy for allergic rhinitis and/or asthma Immunotherapy 3(6) , ) 平成 19 年 4 月 19 日薬食監麻発第 号食安新発第 号 スギ花粉を含む製品の薬事法上の措置等について 22) 海老澤元宏 : 厚生労働科学研究班による食物アレルギーの診療の手引き その他の参考文献

59 XII. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 該当しない 2. 海外における臨床支援情報 該当しない

60 XIII. 備考 その他の関連資料 既存スギ花粉エキス製剤 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉 2,000JAU/mL 200JAU/mL を用いた舌下投与の主な臨床研究一覧対象 : スギ花粉症患者 研究者試験期間デザイン Horiguchi 10) 他 ( 厚生労働科学研究 ) 7) Okubo 他 ( 厚生労働科学研究 ) 5) 阪口他 ( 厚生労働科学研究 ) 8) 湯田他 ( 厚生労働科学研究 ) ( 小児対象 ) 2005 年 10 月 2006 年 4 月 2004 年 10 月 2005 年 4 月 2006 年 9 月 2008 年 5 月 2006 年 12 月 2007 年 4 月 プラセボ対照単盲検 プラセボ対照二重盲検 プラセボ対照二重盲検 非盲検 ( 実薬のみ ) 被験者数 ( 解析対照例 ) 67 (63) 61 (57) 120 (103) 投与期間投与方法成績投与量 *1 *2 上段 : 有効性 上段 : 増量期 下段 : 維持期 下段 : 安全性 3 週 5 回 / 週 20JAU/mL SMS*3: 有意低下 0.2mL 2,000JAU/mL 1mL 最長 27 週 1 回 / 週 2,000JAU/mL 1mL 実薬群で 2 例に顔か胸の軽度の蕁麻疹 11 例に口腔内の掻痒感又は痛み ( 治療なしで回復 ) 4 週 1 回 / 日 2JAU/mL 1 滴 SMS*3: 有意低下 QOL 2,000JAU/mL スコア : 有意改善 20 滴 最長 23 週 5 週は 2 回 / 週 6 週以降 1 回 / 週 2,000JAU/mL 20 滴 実薬群で 6 例に口腔内の痒み ( 軽度 ) 記載なし 記載なし 記載なし SMS *3: 有意低 下 記載なし 1 回 / 週 2,000JAU/mL 治療を要する副 1mL 作用なし 10 4 週 1 回 / 日 2JAU/mL 1 滴鼻症状の印象 : 極めて良い 2 2,000JAU/mL 例 かなり良い 20 滴 5 例 全例で 昨年より良い 最長 13 週 5 週は 2 回 / 週 6 週以降 1 回 / 週 2,000JAU/mL 20 滴 一時的なアトピー性皮膚炎の軽度増悪 1 例

61 研究者試験期間デザイン 6) 大久保他 ( 東京都福祉保健局 ) 16) 藤枝他 ( 厚生労働科学研究 ) 16) 藤枝他 ( 厚生労働科学研究 ) 2006 年 4 月 2009 年 4 月 2005 年 2008 年 2005 年 2008 年 非盲検 ( 実薬のみ ) 被験者数 ( 解析対照例 ) 193 (142) 投与期間投与方法 *1 *2 投与量 上段 : 増量期 下段 : 維持期 4 週 1 回 / 日 2JAU/mL 1 滴 2,000JAU/mL 20 滴 最長 100 週 5 週は 2,000JAU/mL 2 回 / 週 20 滴 6 週以降 1 回 / 週 2007 年 5 月以降 1 回 /2 週 成績上段 : 有効性下段 : 安全性 症状の消失又は軽減 : 約 70% 鼻 目及び皮膚の痒み 鼻水 くしゃみ 舌の違和感 発疹 : 軽微 非盲検 年目 : 各 記載なし 記載なし 記載なし 投与の継続に伴い 症状スコア 薬物スコアとも軽減 最長 3 年 6 ヵ月 記載なし 記載なし 記載なし 非盲検比較週 1 回 :16 隔日 :11 記載なし 記載なし 記載なし 隔日投与群では 週 1 回投与群と比較して SMS*3 で優れていたが 有意差なし 記載なし 記載なし 記載なし 記載なし 9) 岡本他 ( 厚生労働科学研究 ) 11) 岡本他 ( 厚生労働科学研究 ) 2008 年 11 月 2009 年 4 月 2009 年 11 月 2010 年 4 月 プラセボ対照二重盲検 プラセボ対照二重盲検 50 記載なし 1 回 / 日 記載なし 症状スコアがプラセボと比較して有意に低下 Grade2 を超える 最長 5 ヵ月 1 回 / 日 2,000JAU/mL 有害事象なし 1 ml 85 記載なし 記載なし 記載なし 花粉飛散ピーク 時に症状スコア がプラセボと比 較して有意に低 下 最長 6 ヵ月 1 回 / 日 2,000JAU/mL 1 ml Grade2 を超える有害事象なし *1: 維持期投与期間は試験期間等より推定される期間であり 詳細な記載は報告書にない *2: 治療用標準化アレルゲンエキス皮下注 トリイ スギ花粉を 2 分間舌下に保持し その後吐き出す *3:symptom medication score( 症状薬物スコア )